临床微生物与合理应用抗生素

细菌耐药监测与合理应用抗生素,襄阳市中心医院临床检验部微生物室邹玖明,超级细菌魅影,一名59岁男性印度籍瑞典人于2007年12月在印度新德里一家医院做了手术，2008年1月回到瑞典。在新德里住院期间，他使用了阿莫西林、丁卡那霉素、加替沙星、甲硝唑等抗生素。2008年1月9日，从他的尿液中分离到一株KPN。后来发现，这株细菌对多种抗生素耐药，携带一种新的金属-内酰胺酶，被命名为NDM-1。这就是近来受到广泛关注的NDM-1。,Timothy walsh -2009Antimicrobial agents and chemotherapy,超级细菌魅影,一类细菌的统称，对大部分甚至所有的抗生素均有强劲的耐药性： MRSA（最著名的超级细菌，世界三大难治感染性疾病之一） ESBL PDR-PAE PDR-ABA VRE NDM-1,抗生素的滥用塑造了超级细菌1941年青霉素的发现和提纯是人类历史上最伟大的发现之一 抗生素使用较为集中的医院是培养超级细菌的温床。,1975年182所医院MRSA占金黄色葡萄球菌感染总数的2.4%，1991年上升至24.8%。 -Centers for Disease Control and Prevention,抗生素的中国式滥用,一个鲜明的对比： 医院抗菌药物年使用率 -2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测 世界上没有哪个国家如此大规模地使用抗生素,74%中国,22%25%美英等发达国家,VS,中国的住院患者中抗生素的使用率高达70%，其中外科患者几乎人人都用抗生素，比例高达97%。,“The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops. Then there is the danger that the ignorant man may easily under-dose himself and by exposing his microbes to nonlethal quantities of the drug make them resisitant. ” -In 1929 Fleming said,“抗菌治疗的附加损害”,“附加损害”一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应:选择出耐药菌株，出现不期望的发展:如耐药菌的定殖或感染。,对抗生素耐药菌的选择作用,使用头孢菌素和喹诺酮导致的“附加损害”药物种类，选择的病原体第三代头孢菌素耐万古霉素的肠球菌(VRE)产超广谱-内酰胺酶的克雷白菌耐-内酰胺类的不动杆菌艰难梭状芽孢杆菌喹诺酮类耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）耐喹诺酮的革兰阴性杆菌，包括铜绿假单孢菌,耐药是选择出来的,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800,共选择的一般机制,对X敏感 (MIC 8 mcg/ml),对X耐药(MIC 64 mcg/ml),X 20 mcg/ML,对Y耐药 (MIC 64 mcg/ml),敏感菌落中存在着自发的突变菌株（同时对X和Y抗生素耐药）,给予X抗菌素后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来,耐药的克隆繁殖并成为临床表现，同时对X和Y耐药，即使没有使用Y抗菌素,细菌耐药的三个主要趋势,1940-1960 penicillin 时代：解决了链球菌和葡萄球菌感染，但逐渐出现了葡萄球菌耐药1970-头孢菌素时代：革兰阴性菌，包括PAE、ABA1990-万古霉素时代：革兰阳性菌耐药问题再次出现，MRSA、肠球菌感染增加，静脉导管的使用也使CONS感染增加,面临三大耐药问题,G-中的内酰胺酶问题：ESBL、AmpC酶所致耐药问题MRSA继续增加，出现VRE非发酵菌耐药问题,抗菌药物滥用的最主要领域,内科 无指征预防使用：病毒性感染；无细菌感染征象的预防用药；放化疗病人的常规用药；免疫功能受损患者的常规预防。外科： 手术前常规预防用药；手术后使用率几达100%，且长期预防性给药；围手术期使用广谱抗菌药物。,微生物监测与合理用药关系,检出致病菌，做到用药有的放矢。积累本地区耐药资料，观察耐药趋势，定期向临床发布-真正提供经验用药依据。,耐药发生率和氟喹诺酮类使用量的关系,Years,MRSA的发生率与第三代头孢菌素使用量的关系,CLSI,美国临床实验室标准化委员会制定成员由来自专业领域、政府以及工业界的代表组成，其中包括微生物学实验室、政府机构、医疗保健机构和教育者、制药厂和微生物诊断制造商等，每年通过发展新的或修订已有的方法、解释标准和质量控制参数，不断地改进标准并优化对出现的各种耐药机制的检测。,选用药物及敏感性判断依据,CLSI标准的制定,考虑了临床疗效、耐药的流行情况、减少耐药性导致的出现、价格、FDA规定、目前关于首选与次选药的公认推荐意见、以及其他需要考虑到问题。 相类似的药物由于它们的解释结果和临床效力都很相似，因此不必重复试验，特别是在临床常规大量使用的头孢类抗生素，按照其一代、二代、三代、四代的分组，每一组药物有几乎一样的抗菌谱、解释标准，对于这些药物，交叉耐药和敏感是必然的，因此只需选择一种药物用于药敏试验。,结果报告,敏感 是指分离菌株能被使用推荐剂量在感染部位通常可达到的抗菌药物浓度所抑制,结果报告,中介 包括这些菌株，其抗菌药物 MIC 接近于血液和组织中通常可达到的水平，而抗微生物药治疗的反应率可能低于敏感株。“中介”分类意味着药物在生理浓集的部位具有临床效力(如尿液中的喹诺酮类和-内酰胺类)或者可用高于正常剂量的药物进行治疗(如-内酰胺类),结果报告,耐药 是指分离菌株不被常规剂量用药通常可达到的药物浓度所抑制，和/或证明抑菌环直径落在可存在某些特定的微生物耐药机制范围(如-内酰胺酶)，并且治疗研究显示药物对分离菌株的临床疗效不可靠,下列抗生素/微生物组合在体外可出现活性，但在临床上无效，不应报告敏感,天然或固有耐药的菌属或菌种,有些菌属和菌种对某些抗菌药物天然耐药或固有耐药。因此，若药敏试验的结果为敏感应予以怀疑，有必要重复药敏试验和重新鉴定菌种，同时，细菌天然耐药也可作为菌种鉴定的辅助手段之一。,易产生选择性耐药的抗生素和致病菌组合,某些抗生素容易诱导某些菌种产生耐药性，因此，应避免选择这些抗生素进行特定感染的治疗，或尽可能避免长期使用这类抗生素。下表列举了主要易诱导产生耐药性的抗生素和致病菌组合。,耐药性动态观察,随着用代头孢菌素治疗时间的延长，肠杆菌属、枸橼酸杆菌属和沙雷菌属可发展为耐药。 最初分离的敏感菌株在开始治疗34天内可变为耐药，因此对重复分离菌株应重新进行药敏试验。在长期用抗生素治疗过程中铜绿假单胞菌可能发生耐药，因此，初次分离的敏感菌株在治疗34天后可能发生耐药。测试重复分离菌株可能是必要的。,已经培养阳性的患者为何还要定期做重复的培养,耐药性动态观察,由铜绿假单胞菌引起的严重感染，青霉素类药物若敏感则需提高治疗剂量。对这种感染，用单一抗菌药物常致临床治疗失败，应考虑增加体外对铜绿假单胞菌有抗菌活性的第2种药物（如氟喹诺酮类、氨基糖苷类）长期应用喹诺酮类治疗过程中，葡萄球菌属可发展其耐药性。因此，最初敏感的分离株在开始治疗3-4天后可以变为耐药，应对重复分离株测试药敏试验。,已经培养阳性的患者为何还要定期做重复的培养,特殊耐药表型,MRSESBL克林霉素诱导耐药高水平氨基糖甙类耐药性肠球菌耐万古霉素肠球菌,MRS,对于苯唑西林敏感的SAU和CNS，头孢菌素、 -内酰胺 -内酰胺酶抑制剂复合物和碳青霉烯类药物的药敏结果，按常规药敏结果解释标准进行报告。对于MRSA及MRS，其他-内酰胺类抗生素，如青霉素类、 -内酰胺 -内酰胺酶抑制剂复合物、头孢菌素、和碳青酶烯类，可能会出现体外有抗菌活性，但临床治疗无效。对于这些药物应该报告耐药或不发报告。,提示,青霉素敏感的葡萄球菌对被FDA批准用于葡萄球菌感染治疗的其他青霉素类、-内酰胺酶抑制剂复合物、头孢类和碳青霉烯类也敏感。青霉素耐药，苯唑西林敏感的菌株对-内酰胺酶不稳定的青霉素耐药，但对其他-内酰胺酶稳定的青霉素、 -内酰胺酶抑制剂复合药、相关的头孢类和碳青霉烯类敏感。耐苯唑西林的葡萄球菌对目前所有的-内酰胺类抗生素耐药，因此，对很多其它的-内酰胺抗生素敏感或耐药结果可以通过只检测青霉素和苯唑西林而得到。常规检测其他的青霉素，-内酰胺酶抑制剂复合药，头孢类和碳青霉烯类是不必要的。,高水平氨基糖甙类耐药性肠球菌耐万古霉素肠球菌,高含量庆大霉素（每纸片120ug）或链霉素（每纸片300ug）的纸片可以用于筛选，耐药表明当青霉素（或糖肽类）联合氨基糖甙类抗生素治疗时，不会对该肠球菌菌株产生协同效果 肠球菌对庆大霉素高水平耐药时，也对阿米卡星、卡那霉素、奈替米星和妥布霉素耐药如果高耐青霉素类、高耐氨基糖甙类、高耐万古霉素肠球菌造成重症感染，如心内膜炎、脑膜炎、严重肺炎、败血症等，治疗非常困难,肠球菌,应用高水平的氨基糖甙类（庆大霉素和链霉素）筛选试验，能够预测氨苄西林、青霉素或万古霉素与一种氨基糖甙类抗生素之间的协同效应。其它的氨基糖苷类不需进行测试，因为它们对肠球菌的活性并不优于庆大霉素和链霉素。严重的肠球菌感染，如心内膜炎，需要氨苄西林、青霉素或万古霉素（敏感株）加一种氨基糖苷类药物进行联合治疗，除非证明其对庆大霉素和链霉素高水平耐药，上述药物联合对肠球菌可起到协同杀菌效果。,肺炎链球菌,肺炎链球菌对苯唑西林的抑菌环20mm的菌株对青霉素敏感(MIC0.06g/ml)，并经临床证实可以 认为对氨苄西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、 氨苄西林/舒巴坦、头孢克洛、头孢地尼、头孢吡肟、 头孢他美、头孢克肟、头孢噻肟、头孢丙烯、头孢 布烯、头孢曲松、头孢呋辛、头孢泊肟、头孢唑肟、厄他培南、亚胺培南、氯碳头孢和美洛培南敏感，所以不需要再测定这些药。,合理用药的建议,重视病原学1、经验用药不可避免2、经验用药的基础是循证医学3、经验用药之前留取标本（血、尿、痰）4、有了病原学结果改目标性用药,经验性抗菌药物选药依据,院内或院外感染最可能的病原菌本地区及所在医院细菌的耐药动态所选抗菌药物是否对可能的致病菌有效PK/PD基本知识（半衰期、到达病灶浓度.）是否存在免疫低下有无肝肾功能减退,纠正不正确的用药习惯,1、可用口服不用静脉2、可以单用不用联合3、避免同一类药物多种联合4、避免同一类药物之间换药5、避免无指征地使用高档抗生素6、按照PK/PD的原理正确给药,如何做到合理用药,1、正确选药：重视病原学（病原学送检率） 标本采集2、正确给药：重视PK/PD 剂量、时