特发性肺纤维化诊治现状

特发性肺纤维化的诊治现状暨对2011版诊治指南的解读,近年来特发性肺纤维化（IPF）的发病率有逐年上升趋势，但有关IPF的诊断和治疗的认识还存在许多争议，为此2011年3月美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科学会（ALAT）联合制定了IPF诊断和治疗的询证医学指南。20ll版指南涵盖了当今对IPF的最新知识，囊括IPF定义、流行病学、危险因素、诊断、自然病程、分期与预后、治疗和疾病过程监控、将来的研究方向等多方面的内容，是当前最具指导意义的文件。,一、定义特发性肺纤维化（IPF） 是一种原因未明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型，好发于老年人，病变局限于肺部，组织病理学或/和影像学表现具有普通间质性肺炎（ UIP ）的特征。,二、临床表现IPF的典型临床表现为：原因不明的劳力性呼吸困难，并且伴有咳嗽、双肺底爆裂音和杵状指等。其发病率随年龄增长而增加，典型症状一般在6070岁出现，50岁的IPF患者罕见。男性明显多于女性，多数患者有吸烟史。,三、流行病学目前尚无关于IPF发病率的大规模流行病学研究，但总体上IPF发病率呈现明显增长的趋势。美国新墨西哥州伯纳利欧县的一项研究结果显示，IPF的年发病率男性约为10.410万，女性约为7.410万。英国的一项研究认为IPF总的发病率为4.6lO万，但1991年到2003年间IPF的发病率以每年约ll的速度增长。,文献报道普通人群中IPF的发病率(229)lO万,造成这种差异的原因可能与缺乏统一的IPF诊断标准、研究设计方案及研究对象的不同等因素有关。目前还不明确IPF的发病率是否受地理、国家、文化或种族等多种因素的影响。,四、高危因素IPF虽然定义为病因不明的疾病，但2011指南指出IPF可能的高危因素有：(1)吸烟：吸烟与IPF发病紧密相关，特别是每年吸烟量20包。(2)环境暴露：研究结果显示某些环境暴露因素与IPF患病风险增高相关，如金属粉尘(黄铜、铅、钢铁)和木质粉尘(松木)等。从事农耕、鸟类饲养、理发、石材切割/抛光等职业也与IPF的发病相关。,(3)病原微生物：一些研究结果显示，慢性病毒感染可能是IPF的病因之一，尤其是EB病毒和丙型肝炎病毒。但是目前虽然有许多相关研究，但病原微生物在IPF发病中的作用尚不肯定。(4)胃食管反流：一些研究结果显示，胃食管反流（GER）可增加误吸的发生，是导致IPF发病的危险因素之一。但多数IPF患者为“隐性反流”，缺乏胃食管反流的临床症状，因此容易被忽略。(5)遗传因素：目前研究表明IPF的发病有一定的家族性，虽然家族性IPF占所有IPF患者的比率不足5%。,五、UIP型的定义20ll指南对UIP型HRCT特征和组织病理学定义提出详细分级诊断标准，强调根据HRCT的UIP型特点可作为独立的IPF诊断手段。UIP型的HRCT特征： IPF常见的HRCT表现为胸膜下和肺基底部的网格状阴影和蜂窝影，常伴有牵张性支气管扩张，尤其是蜂窝影对IPF的诊断又很重要的意义。蜂窝影指成簇的囊泡样气腔，蜂窝壁边界清楚。囊泡直径在310mm之间，偶尔大至25mm。磨玻璃影常见，但病变范围少于网格影。,HRCT表现为胸膜下和肺基底部的网格状阴影和蜂窝影，常伴有牵张性支气管扩张。蜂窝影指成簇的囊泡样气腔，蜂窝壁边界清楚。,蜂窝样改变是HRCT确定UIP型诊断的关键。 HRCT诊断UIP阳性预测值为90100。如果HRCT无蜂窝样改变，那么只能定义为可能UIP型，需要外科肺活检确定诊断。,六、诊断路径及诊断标准对疑诊IPF的成人患者，诊断路径:先确定是否为已明确病因的ILD(如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物肺毒性损害)排除IPF；将HRCT的UIP型列为独立的诊断标准之一。对疑诊IPF、HRCT表现为可能UIP型患者需要外科肺活检进行病理诊断。结合患者的HRCT和病理学表现，进行多学科讨论，最后诊断或排除IPF。,指南指出对于IPF的诊断需结合一定的临床资料（包括完整的病史、职业和环境接触史、家族史、体格检查、肺功能测试和实验室检查等），若HRCT表现为典型的UIP型时，足以诊断IPF。另外强调了通过有丰富间质性肺病（ILD）诊断经验的呼吸内科医生、影像科医生和病理科医生之间的多学科讨论在IPF诊断中的重要性。,诊断标准：(1)除外其他已知原因的ILD(如家庭和职业环境暴露、结缔组织疾病、药物肺毒性损害)；(2)未行外科肺活检的患者，HRCT呈现UIP型表现者；(3)接受外科肺活检的患者，HRCT表现和肺活检组织病理类型符合特定的组合者。,七、疾病分期和预后以往用于IPF疾病分期的术语包括轻、中、重度，或者早期、进展期、终末期等。以上分期主要根据静息状态下肺功能结果和或影像学异常的程度进行划分，但临床上并无分期的客观性指标，需要对患者进行临床监控，依据纵向监测结果进行大致的病情评估。,IPF是一种致死性疾病，其自然病程变异很大，并且无法预测。IPF的自然病程表现为主观症状和客观肺功能治标的进行性下降，最终因呼吸衰竭或并存疾病恶化而死亡。多个回顾性纵向研究结果提示，IPF患者从确诊到死亡的中位生存时间为23年。但也有研究表明基础肺功能尚可的IPF患者中位生存期可能大于23年。,IPF患者可能有多种自然病程。绝大多数患者的病情缓慢进展，某些患者病情可长期稳定，另有部分患者可出现快速进展和恶化,最终因呼吸衰竭或并发症死亡。还有部分患者可表现为多次急性加重过程。目前尚不明确自然病程差异是由于存在不同的IPF表型，还是由于受地理、种族、文化、民族或其他因素等影响。此外，其他并发症（如肺气肿、肺动脉高压等）也可能影响疾病病程。,具体到某一患者病情如何发展目前尚无确切的指标来预测，但一般认为下列因素对患者的预后有影响:呼吸困难的严重程度弥散量（DLCO）40%的预计值6min步行试验中血氧饱和度l5%、HRCT显示纤维化进展,则提示预后不佳,死亡率增加。另外每年约有5%l0%的患者可出现不同的并发症,如肺炎、肺栓塞、气胸或心力衰竭等使呼吸功能急剧恶化,特别是有部分患者会在没有明确诱因下出现急性呼吸功能恶化,这种情况称为IPF急性加重（AEIPF）,往往是死亡的重要原因。,在过去的20年间肺纤维化导致的死亡率随年龄增加而增加。美国的一项研究表明，1992年至2003年因肺间质纤维化导致的死亡率明显增高。美国2003年IPF的死亡率男性为61.210万，女性为54.5lO万。在日本，估计IPF的死亡率男性为3310万，女性为2410万。IPF的死亡率比某些癌症还高。IPF的最常见死亡原因是肺部本身病变的进展(60)，其他导致IPF患者死亡的原因包括冠心病、肺栓塞和肺癌。,八、IPF的急性加重IPF急性加重（AEIPF）,往往是死亡的重要原因。目前尚不清楚IPF急性加重仅仅是一种隐匿的呼吸系统并发症的表现（如肺栓塞、感染），还是IPF疾病本身的病理生理学变化导致的病情进展。但是最近通过对IPF急性加重患者的基因表达谱分析，没有找到感染的证据。,IPF急性加重的诊断标准包括：1个月内出现不能解释的呼吸困难加重；存在低氧血症的客观证据；影像学表现为新近出现的肺部浸润影（除外其他诊断如感染、肺栓塞、气胸或心力衰竭等）。急性加重可在IPF病程的任何时候均可发生，除呼吸困难外，还可见咳嗽加重，发热，或伴有痰量增加。,九、治疗（一）现状：20ll指南对IPF的循证治疗做出强弱推荐或不推荐建议，遗憾的是，除肺移植外，目前尚无治疗IPF 的有效药物，有少数临床药物研究提示某些药物可能对IPF患者可能有益。,推荐强度反映了委员会对该干预措施的疗效与不良反应之间的权衡结果：对大部分治疗方案的推荐意见都是强反对，即缺乏足够证据支持应该常规使用这些药物；对一些治疗的推荐意见是弱反对，表明这些治疗的收益与风险尚不明确，还需要更高质量的研究结果来证实。,目前已有几种药物临床试验研究结果显示对IPF患者有一定作用,虽然这些药物的效果尚需更高质量的研究结果证实。其中N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物(华法令)、吡非尼酮以及N-乙酰半胱氨酸联合泼尼松和硫唑嘌呤等,研究证实可减缓IPF患者的肺功能下降速率,延长无进展生存时间,并有较好的耐受性。 特别是N-乙酰半胱氨酸和吡非尼酮有较好的安全性,在目前尚无更好治疗药物的情况下,可尝试使用。这些药物可能适用于一些特定的患者。,（二）关于糖皮质激素以往认为,IPF的发生是一种慢性炎症的结果,因而提出对IPF应采用抗炎治疗。新近的观点认为,IPF的发生是由于尚未明确的刺激导致序贯性肺损伤,反复过度的损伤修复最终导致肺纤维化。由于目前无确切的证据表明糖皮质激素治疗的效果优于不治疗,而且糖皮质激素存在明显的副作用,因此,应用糖皮质激素治疗肺纤维化已基本被否定,特别是对年龄超过70岁或有糖尿病等基础疾病者，因为药物的不良反应可能超过其潜在的作用。,新指南指出IPF患者不应该接受糖皮质激素单药治疗、也不应该接受糖皮质激素和免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、环磷酰胺）的联合治疗。但也指出多数IPF急性加重的患者需要使用糖皮质激素治疗。,应当注意到,目前国内对IPF的诊断水平尚有缺憾,而且临床上诊断IPF多采用非外科肺活检的方法,可能会存在相当比例的非UIP被误诊。对那些HRCT不典型的患者可试用泼尼松等治疗3个月,并对患者的临床症状、影像学改变和肺功能检测等客观指标进行评价,以决定是否继续治疗,若无改善则逐渐停用药物。,（三）治疗推荐方案新指南将大多数治疗措施改为不同强度的推荐意见,推荐强度分为四级：1、强不推荐：大多数患者不需要应用；2、弱不推荐：多数患者不需要应用,部分患者可 能是合理的选择；3、弱推荐：多数患者需要应用,部分患者不用是 合理的选择；4、强推荐：大多数患者需要应用。,【强不推荐方案】：单用糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、糖皮质激素与免疫抑制剂联合应用、干扰素等【弱不推荐方案】： N-乙酰半胱氨酸和硫唑嘌呤及糖皮质激素联合应用、单用N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物、吡非尼酮、机械通气以及治疗合并的肺动脉高压。,【弱推荐方案】：肺康复治疗,IPF急性加重患者应用糖皮质激素,无症状的胃食管反流患者的治疗【强推荐方案】：静息状态下低氧血症者长期氧疗、适宜的患者施行肺移植。,肺移植术：肺移植术是目前终末期肺疾病可选择的唯一有效方法，已成为当今器官移植领域和普胸外科界最有潜力的课题之一。对药物治疗无效的晚期患者可考虑单肺移植( SLT) ， 据报道2年存活率为60% 80%，5年存活率40% 60%。禁忌证包括：年龄60 岁、冠心病、严重的肺外疾病( 肝、肾、心功能衰竭) 、社会心理状况不稳及肿瘤患者等。,在我国肺移植患者与国外一样，以肺气肿和肺纤维化患者为主。至今国内至少已经有25家医院先后开展了肺移植，共完成200余例手术。但总的来说，我国肺移植尚处于起步阶段，它是一个新的领域，仍面临着巨大的挑战：供体器官严重匮乏、供肺的长期保存、器官排斥特别是慢性排斥的早期诊断及处理、移植器官的长期功能、患者的长期生存，以及儿童的肺和心肺联合移植等诸多方面都存在大量的问题尚待去探讨和解决。由于肺移植在我国尚处于起步阶段，另外由于文化、观念及经济的差别，我国的患者不到万不得已不选择肺移植。,（四）中医治疗现状至今尚无任何一种药物能有效阻止IPF病程的发展。目前根据肺间质纤维化的典型临床表现如干咳、气短，动辄尤甚等特点，中医将其归为肺痿的范畴中。对病机的认识，多认为总属本虚标实，以肺肾气虚为本，以瘀血、痰、热为标，治疗上以培补肺肾、益气养阴为主，兼以活血祛瘀、清热解毒、化痰定喘等治法,从文献报道可见，中药治疗肺间质纤维化的有效的药物主要集中在益气、养阴、补肾、活血、通络等方面，学者们对临床常用的药物和尚处于研发阶段的药物进行了大量的临床探索和推测，取得较大的进展。然而，却缺乏大规模临床试验的证据支持。,著名中医专家晁恩祥教授在临证指导中谈到：肺间质病变当属肺痿，人民卫生出版社出版的中医内科学中由周仲瑛教授执笔的肺痿一篇中，明确了肺痿与西医肺间质纤维化的相关性；在临床疾病的过程中，发现肺痿绝不等同于肺病中的咳喘，而是另外一组以咳吐涎沫、气短为主症的慢性虚损性难治性疾病，预后不佳，中西医治疗难度都很大。,晁教授认为中医药个体化治疗可以取得一定的疗效。所谓肺间质纤维化个体化治疗充分体现了中医的整体观念和辨证论治特点在该病诊疗中的特色和优势，量体裁衣，在改善患者的生存质量和临床症状方面疗效比较显著。,晁恩祥教授认为在本病的诊治中有其共性，如益气养阴，调补肺肾，纳气平喘，活血化瘀等为治疗大法；常用太子参、麦门冬、五味子、黄精、百合等益气养阴，紫菀、杏仁、山茱萸、巴戟天、枸杞子等调补肺肾，五味子、山茱萸、地龙等纳气平喘，丹参、赤芍等活血化瘀。且遵循急则治标、缓则治本的原则。具体对每一例患者，却以个体化治疗为主，不固定方剂方药，具体分析其发病的原因、临床表现，标本兼治，治法有所取舍加减。,十、对IPF的监控专家委员会在20ll指南中指出对IPF患者临床疾病过程需要监测，包括识别持续进展的患者、临床症状和氧合恶化的评价，发现疾病进展，及时处理并发症。由此可见,对IPF患者应注意随访观察,通常每36 个月应对患者病情的严重程度进行评估,特别是呼吸困难程度、肺功能、HRCT变化等。除疾病本身的严重程度外,还应注意有无并发症,如肺动脉高压、肺癌、肺栓塞等。监测的意义在于及时发现和及时处理病程中的新问题,并给予相应的治疗,如氧疗、急性加重期给予糖皮质激素治疗和有条件情况下的肺移植等。,十一、其他1、对于疑诊的IPF患者是否需要做经支气管镜肺活检术（TBLB）或外科肺活检？是否需要做BALF细胞学分析（支气管肺泡灌洗）？,2000 年ATS/ERS 共识曾指出TBLB和BAL检查是IPF