抗结核药物肝损伤的预防与治疗

抗结核药物肝损伤概述,古蔺县人民医院感染科闫文学,药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）：指在使用抗结核药物过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。全球DILI发生率13.9/10万，我国抗结核药所致DILI发生率8%-30%。抗结核药物所致DILI居所有药物首位。,抗结核药物所致DILI的发生机制,代谢特异质发生机制N-乙酰转移酶-2（NAT2）基因多态性细胞色素P450(CYP)2E1的C1/C1基因型谷胱甘肽-S-转移酶基因（GST）多态性GSTM1基因型,药物代谢产物对肝脏的细胞毒性作用直接毒性作用具有剂量依耐性个体发生率高,氧化应激机制虽尚有争议，但动物实验及临床观察表明，抗结核药物所致DILI中，有氧化应激机制存在。,抗结核药物联合治疗增加DILI的机制竞争性抑制胆红素排泄机制肝酶诱导机制 异烟肼+利福平诱导CYP2E1、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4等药物代谢酶基因活性提示通过测定基因型而制定合理抗结核药物剂量成为可能,常用抗结核药物所致DILI机制,异烟肼非过敏性肝损伤活性代谢产物（乙酰肼，二乙酰衍生物）临床表现：胆红素增高，ALT升高,异烟肼所致DILI的表型耐受：未出现肝损伤的生化依据适应：出现肝损伤的生化依据，停药后恢复正常易感：初期即出现肝损伤，不及时停药进展为显著地肝损伤,利福平单用利福平出现急性肝损伤为个体超敏反应干扰胆红素、胆酸的清除联用异烟肼、利福平DILI发病率显著高于单用异烟肼利福平促进异烟肼代谢产物的产生,吡嗪酰胺干扰脱氢酶，抑制自由基的产生，诱导脂质过氧化肝蓄积作用过敏作用严重不良反应事件显著高于异烟肼、利福平,乙胺丁醇少有肝损伤过敏反应极少联用不增加其他药物肝损害几率有视力损害等其他不良反应,利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟肼、PAS发生率较高。氟喹诺酮类、氯法齐明、克拉霉素发生率低。氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸、利奈唑胺极少有DILI。,抗结核药物所致肝功能衰竭,多为超急性反应病死率高原因多为特异质反应，非剂量相关细胞毒性多发生于用药5d内生育年龄女性发病率高,抗结核药物所致DILI的相关危险因素,老年人酗酒合并肝炎 结核合并丙型肝炎是独立危险因素（高5倍）营养不良HIV感染遗传易感性因素 基因多态性、乙酰化状态,抗结核药物所致DILI的临床分型,急性、慢性 多为急性急性DILI的类型肝细胞损伤型 最多见，肝衰竭概率最高血清ALT2倍ULN，且ALP正常或ALT/ALP升高倍数比5。如合并胆红素增高，预后不佳。,胆汁淤积型 预后相对较好，很少发生肝硬化血清ALP2倍ULN,血清ALT正常，或血清ALT/ALP升高倍数比值2。,混合型血清ALT及ALP同时增高，且ALT2倍ULN,ALT/ALP升高倍数比值为2-5。,抗结核药物所致DLIL的临床表现,临床表现多样，如无症状性肝酶增高、肝炎样表现、肝功能衰竭等多发生在用药后1周-3月内用药后1-2周和2月左右为高峰期有以下5种临床表现,1、肝适应性反应部分抗氧化、抗炎、抗凋亡的调控基因或细胞通路被激活，肝细胞增殖并出现保护性适应反应。一过性转氨酶升高，肝脏生化指标轻度异常，ALT为2-3倍ULN，无临床症状。,2、急性肝炎或肝细胞损伤急性肝炎的临床表现，如有消化道症状，全身症状，黄疸，肝脏增大。ALT增高2倍以上，可有胆红素增高。,3、急性胆汁淤积表现轻者有腹胀、食欲降低等症状，重者有与肝内淤胆及肝外胆道阻塞的表现相似。血清ALT轻度增高，结合胆红素（直胆）明显增高。,4、超敏反应性肝损伤肝损伤的临床表现发热、乏力、肌肉疼痛、皮疹、淋巴结肿大、肝脾肿大、关节炎、心肌炎等过敏症状溶血性贫血、剥脱性皮炎、肾衰嗜酸性粒细胞增高、抗药物抗体阳性,5、急性和亚急性肝功能衰竭与药物的数量、剂量无关用药前已有肝损伤或过敏者，再次用药时易出现主要表现：黄疸、腹水、出血、肝性脑病、肾功能不全,抗结核药物所致DILI的诊断,诊断依据其临床诊断思路主要为排除性诊断1、病史 用药史，过敏史，相关危险因素2、掌握肝脏血清学指标改变的时序特征3、熟悉肝损伤的临床表现4、了解有无基础肝脏疾病5、辅助检查指标,辅助检查指标肝脏生化指标影像学检查病毒学检查自身抗体其他实验室检查,诊断标准确诊病例（1）发生时间：与DILI发病规律相一致，初次用抗结核药物后，多数肝损伤发生在5d至2个月，有特异质反应者可发生在5d以内。（2）临床过程：停药后异常肝脏生化指标迅速恢复，肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8d内下降50%为高度提示，在30d内下降50%为重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP或总胆红素峰值水平在180d内下降50%为重要提示。,（3）必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。（4）再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平2倍ULN。符合上述诊断标准中第（1）（2）和（3）项，或前3项中有2项符合，加上第（4）项，均可确诊为抗结核药物所致DILI。,疑似病例（1）用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；（2）用药与发生肝损伤的时序关系未达到相关性评价的提示水平，但也缺少导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。,国际共识意见Roussel Uclaf Causality评分表（RUCAM）,1993年（1）药物治疗与发生肝损伤的事件：初次治疗5-90d，后续治疗1-15d（+2分）；初次治疗5d或90d，后续治疗15d（+1分）；停药时间15d（+1分）。,（2）撤药反应：停药后8d内ALT从峰值下降50%（+3分），停药后30d内ALT从峰值下降50%（+2分），停药30d后ALT从峰值下降50%（0分），停药30d后ALT峰值下降50%（-2分）。,（3）危险因素：饮酒或妊娠（+1分），无饮酒或妊娠（0分），年龄55岁（+1分），年龄55岁（0分）。（4）伴随用药：伴随用药的肝毒性不明确，但发病时间符合（-1分）；已知伴随用药的肝毒性，且与发病时间符合（-2分）；有伴随用药致肝损伤的证据，如再用药反应等（-3分）。,（5）除外其他非药物因素。（6）主要因素：甲、乙或丙型肝炎，胆道阻塞，酒精性肝病，近期有血压急剧下降史；其他因素：原发病的并发症，巨细胞、EB或疱疹病毒感染。除外上述所有因素（+2分），除外上述6个主要因素（+1分），可除外4-5个主要因素（0分），除外4个以下主要因素（-2分），高度可能为非药物因素（-3分）。,（7）药物肝毒性已知情况：在说明书中已注明（+2分）；曾有报道，但在说明书中未注明（+1分）；无相关报告（0分）。（8）再用药反应：再用药后ALT升高2倍ULN（+2分）为阳性；再用药后ALT升高2倍ULN，同时合并使用其他药物（+1分）为可疑阳性；再用药后ALT升高2倍ULN（-1分）为阴性。,分值说明：8分为极有可能，6-8分为很有可能，3-5分为可能有关，1-2分为可能无关，0分为无关。,鉴别诊断病毒性肝炎巨细胞病毒感染自身免疫性肝炎酒精性肝病血吸虫性肝病,抗结核药物所致DILI的处理,处理原则治疗前综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等。仅ALT3倍ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物。,ALT3倍ULN，或总胆红素2倍ULN，应停用肝损伤发生频率高的结核药物，保肝治疗，密切观察。ALT5倍ULN，或ALT3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素3倍ULN,应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗，严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施，有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。,抗结核药物所致DILI的预防,抗结核治疗前应详细询问既往用药史，有无酗酒史和肝病史等，同时应进行较全面的检查，包括肝脏生化指标、肝炎病毒血清血清免疫标志物等，必要时进行肝脏、胆囊影像学检查等。有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物。,应尽可能避免同时并用其他损害肝脏的药物。对合并慢性乙型肝炎的患者，如具有抗病毒治疗指征，则应尽快采用核苷类药物抗病毒治疗，同时或稍后进行抗结核治疗；对合并丙型肝炎的患者，可根据其肝功能状况，建议先进行抗结核治疗，再进行抗丙型肝炎病毒治疗。,建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗，对于无高危因素的患者是否常规给予预防性保肝治疗，目前的证据较少，且存在争议。,抗结核药物所致DILI的治疗,1、一般治疗：休息、营养支持、维持水、电解质及热量平衡。2、保肝治疗：GSH 对抗氧化剂破坏巯基及脏器、保护细胞中含巯基的蛋白和酶。甘草酸制剂 抗炎症作用，保护肝细胞膜及改善肝功能，广泛用于各类肝炎的预防和治疗。,水飞蓟素制剂 抗脂质过氧化、清除自由基、维持细胞膜稳定性、促进肝细胞再生。双环醇 抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器作用，改善肝脏生物化学指标。硫普罗宁 新型代谢改善解毒剂，较强的防治乙醇、四氯化碳、氨基半乳糖所致急性肝损伤，抑制过氧化物产生，保护肝线粒体结构并改善其功能。,葡醛内酯 保护肝脏及解毒作用，与含有羟基或羧基的毒物结合，形成低毒或无毒结合物由尿排出。,3、降低胆红素腺苷蛋氨酸 调节肝细胞膜流动性，促进解毒过程中硫化产物合成。熊去氧胆酸 稳定细胞膜、免疫抑制和保护线粒体、利胆、增加胆汁返流。茴三硫 促进胆汁、胆酸和胆色素分泌的作用，增强肝脏解毒功能。,4、降酶治疗联苯双酯双环醇,5、改善肝细胞能量代谢腺苷三磷酸、辅酶A、维生素B6、促肝细胞生长和肝功能替代疗法促肝细胞生长素人工肝支持人工肾支持肝移植,7、糖皮质激素的应用适用范围：药物性皮疹、剥脱性皮炎、流感样症候群、过敏性休克8、中草药 各种方剂,肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物应用,中华医学会结核病学分会有关建议对于仅表现为单纯ALT升高的肝损伤患者，待ALT降至3倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况等考虑是否加用吡嗪酰胺。,对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者，待ALT降至3倍ULN及总胆红素2倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺。,对于肝损伤合并过敏反应（同时有发热、皮疹）的患者，待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物。试用原则：先试用未曾用过的药物，此后按照药物致敏可能由小到大逐步试药。,抗结核药物所致DILI的预后,大多预后较好少数发展成肝衰竭严