高尿酸血症和痛风的诊治进展

痛风值得深入研究的疾病,北京积水潭医院 伍沪生,一、概述 二、高尿酸血症 三、痛风 四、痛风的治疗,一、 概述,痛风是嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少，使血尿酸升高，尿酸盐晶体沉积导致的急性关节炎发作和痛风石疾病，可并发肾脏病变，严重者可出现关节致残、肾功能不全。痛风常伴发代谢综合征：中心性肥胖、高甘油三酯血症、2型糖尿病、高血压以及心血管病。,嘌呤代谢紊乱使 尿酸排泄减少尿酸产生过多 高尿酸血症 尿酸盐晶体沉积 痛风,异质性的（heterogenous)疾病,痛风性急性关节炎高尿酸血症 痛风石形成及慢性关节炎 肾脏病变：慢性尿酸盐肾病 急性尿酸性肾病 泌尿系统尿酸性结石,二、高尿酸血症(hyperuricemia) 嘌呤的吸收（外源性） 核酸 单核苷酸 核苷 碱基（尿酸） 磷酸 戊糖 占体内尿酸来源的20% 为痛风诱发和加重的原因 而不是原发病因,水解, 尿酸的生成（内源性） 占体内尿酸来源的80%，是痛风发生的主要原因 1） 嘌呤核苷酸的从头合成 2） 嘌呤核苷酸的旁路合成 尿酸 3） 核酸转换产生嘌呤核苷酸,5-磷酸核糖+ATP,PRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XOR 黄嘌呤氧化还原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖转移酶, 尿酸的分解 1/3尿酸在消化道由大肠细菌分解排出 尿酸的排泄 2/3尿酸由肾脏排泄,分泌50%,重吸收98100%,612%,4044%重吸收,少量重吸收,少量重吸收,堆积后可致肾结石,尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。,正常血尿酸水平 外界吸收+体内生成=肠道分解+肾脏排泄 正常值：男性 3.5-7.0mg/dl（210420mol/L） 女性 2.5-6.0mg/dl（150360mol/L） 女性绝经期后血尿酸接近男性,高尿酸血症 外界吸收过多+体内嘌呤代谢紊乱肾脏排泄减少 流行病标准：男性 7mg/dl 女性 6mg/dl理化标准：男女两性7mg/dl（420mol/l） 血液中98%的尿酸以钠盐的形式存在， 在生理条件下尿酸盐溶解度约为6.4mg/dl， 与血浆蛋白结合约为4-5% ，因此血液中尿 酸盐的溶解度约为7.0mg/dl。 血尿酸水平受多种因素影响，存在波动，应反复测定,高尿酸血症患病率变化趋势,（患病率%）,方圻等：中华内科杂志1999, 22：434 ，杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）,No hyperuricemia，No Gout,高尿酸血症是痛风最重要的生化基础尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果痛风发生率与血尿酸水平显著正相关Hyperuricemia，No Gout 5%18.8%高尿酸血症发展为痛风 1%痛风患者血尿酸始终不高 1/3急性发作时血尿酸不高 高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风,尿酸生成过多的相关酶基因变异,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺乏磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPS）亢进腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）缺乏黄嘌呤氧化酶（XO）亢进,X 伴性遗传,肾脏尿酸排泄的相关酶基因变异,人尿酸盐阴离子交换子（hURAT1）人有机阴离子转运子1（hOAT1）人有机阴离子转运子3（hOAT3）人尿酸盐转运子（hUAT）其他转运子,hURAT1,由SLC22A12基因编码，定位于染色体11q13，含10个内含子和9个外显子，全长2642个碱基，555个氨基酸。主要位于近曲小管上皮细胞，通过细胞内单价阴离子与管腔中尿酸交换，促进重吸收，成为降尿酸治疗新靶点。有研究证实：SLC22A12基因突变与汉人、索罗门岛人痛风相关。,代谢综合征相关的基因变异,瘦素（Leptin）是ob基因产物瘦素受体是ob受体基因产物,影响结晶和炎症的基因,载脂蛋白Apo-E基因多态性炎症细胞因子及其受体基因多态性,三、痛风,持续、显著的高尿酸血症，在多种因素影响下，过饱和状态的单水尿酸钠（MSU）微小结晶析出，沉积于关节内、关节周围、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现临床症状和体征.,痛风性关节炎发病机制,尿酸盐微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如IL-1等）和水解酶导致细胞坏死释放出更多的炎性因子引起关节软骨溶解和软组织损伤急性发作。,尿酸单钠结晶,细胞外尿酸单钠晶体的先天免疫识别,尿酸结晶被吞噬,急性炎症的促发,IL-1裂解、成熟和分泌,半胱氨酸蛋白酶1的裂解和激活,激活NLRP3炎性体,吞噬体不稳定反应氧生成蛋白酶释放胞浆K+水平降低,细胞膜,NLRP3=隐热蛋白,急性期,间歇期,慢性期,1977年ACR急性痛风关节炎分类标准,1. 关节液中有特异性尿酸盐结晶，或2. 用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶，或3. 具备以下12条（临床、实验室、X线表现）中6条（1）急性关节炎发作1次（2）炎症反应在1天内达高峰（3）单关节炎发作（4）可见关节发红（5）第一跖趾关节疼痛或肿胀（6）单侧第一跖趾关节受累（7）单侧跗骨关节受累（8）可疑痛风石（9）高尿酸血症（10）不对称关节内肿胀（X线证实）（11）无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（X线证实）（12）关节炎发作时关节液微生物培养阴性,进一步全面分析和统计学处理：符合十二条 中的六条或以上，诊断急性痛风性关节炎 敏感性 87.6 特异性 94.9作为痛风诊断的金标准是在关节滑液或痛风石中鉴定出尿酸盐结晶，然而临床开展困难。有研究显示： 96.67%（58/60）急性痛风患者的晨尿中可在偏振光显微镜下检测到针状晶体。,诊断相关问题 原发性或继发性 生化分型 尿酸产生过多 尿酸排泄减少（或为混合型）24小时尿酸排泄 600mg 600mg 尿酸清除率Cua 12.6 ml/min 6.6 ml/min Cua/Ccr 10 5 随意尿UA/Cr 1.0 0.5 对于有家族史、年轻患者、血尿酸水平明显升高、伴肾结石尤为重要,同位素研究显示：未经治疗的痛风患者几乎都存在尿酸池（尿酸生成）体积增加，尿酸转化率增加。然而这一方法临床难以应用，有必要探讨新方法。大多数高尿酸血症及痛风患者同时存在两种生化机制。, 病程分期 无症状高尿酸血症期（？） 急性发作期 间歇发作期 慢性痛风石病变期,关节的超声检查,超声检查痛风患者膝关节，可更多地发现关节软骨水平晶体沉积所致的破坏，优于临床评价，并可区别gout和CPPD病。慢性痛风超声检查可更多地发现痛风关节骨侵蚀，优于常规放射学，同时可发现非钙化的尿酸盐晶体。,肾脏病变及肾功能状态,肾动脉硬化,痛风石沉积,肾间质纤维化,尿酸盐结晶, 伴发相关疾病 中心性肥胖 2752% 高甘油三酯血症 2547% 糖尿病 1026% 高血压病 1026%,心脑血管病,动脉粥样硬化,然而，它们之间的内在相关机制，并未得到证实。,代谢综合征 （WHO 1999年）糖耐量减低或空腹血糖异常或糖尿病胰岛素抵抗同时具有下列2项及以上： 高血压 140/90mmHg 高甘油三酯 1.7mmol/L，150mg/dl 低HDLC 男：0.9，女0.85 和/或BMI30kg/ 微量白蛋白尿 尿白蛋白排泄率20ug/min 或 白蛋白/肌酐30mg/g,代谢综合征患者中70%同时合并HUA， 因此提出代谢综合症概念的Reaven教授提出将HUA纳入代谢综合征 。我国一项1600人的横断面调查显示，在我国代谢性危险因素人群中HUA的患病率男性和女性分别为20.58%和30.55%。HUA合并3种以上代谢性危险因素（肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症）的比例男性和女性分别高达76.92%和67.64%。提示高尿酸血症与代谢性心血管危险因素存在着密切的复杂联系,Drugs. 1999, 58 suppl1: s19-s20首都医科大学学报. 2005，26（4）：520-524,尿酸是心血管事件的独立危险因素,MRFIT研究（多危险因素干预研究）入选中老年男性12866例随访16年PIUMA研究（原发性高血压患者并发症和死亡率观察登记研究）入选2363例无并发症的中年高血压患者随访14年（平均5年）荷兰Erasmus大学医学中心的Rottedam队列研究入选年龄大于55岁老年人4395例随访8.4年，美国worksite研究（收缩压治疗计划）入选7978例轻中度高血压患者随访6.6年以上多因素分析均显示:血尿酸水平是急性心肌梗死、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素。,遗传因素家族易感性 （不可控） 环境因素生活方式相关 （可控） 最佳治疗方案 非药物治疗+药物治疗 非药物治疗是基础，贯彻于痛风治疗的全程 可能不用降尿酸药物，即使用药也可减少剂量,四、痛风的治疗,非药物治疗,病人教育 生活方式：保持理想体重 低嘌呤饮食 减少酒精摄入 多饮水，保持尿量 避免危险因素 治疗伴发的相关疾病,药物治疗目标,1. 迅速有效地控制痛风急性发作2. 预防急性关节炎复发3. 纠正高尿酸血症，阻止新的MSU晶体沉积 促使已沉积的晶体溶解，逆转和治愈痛风,急性发作期,非甾体抗炎药（NSAIDs) 秋水仙碱(colchicine) 糖皮质激素（glucocorticoids)及早、足量使用，症状缓解后减停急性发作时，不开始给予降尿酸药已服用降尿酸药者出现急性发作不需停药,按照痛风自然病程，分期进行药物治疗没有任何一种药物同时具有抗炎症和降尿酸的作用,间歇发作期及慢性期,预防性使用小剂量秋水仙碱或NSAIDs 在开始降尿酸治疗的同时进行 最小有效剂量，1个月 6个月,降尿酸药物,抑制尿酸生成的药物黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇,非嘌呤类：Febuxostat,促进尿酸排泄的药物,促尿酸肾脏排泄药：丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆,促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂,促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶,降尿酸药物,尿酸重吸收 尿酸分泌,促尿酸排 泄药,次黄嘌呤,嘌呤核苷酸,嘌呤核苷酸,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,尿酸氧化酶,近曲小管,包曼氏囊,远曲小管,集合管,亨利氏襻,尿酸排出体外,别嘌醇 非布索坦,别嘌醇 非布索坦,尿囊素,急性痛风反复发作、多关节受累 痛风石形成 慢性痛风石性关节炎（影像学证实） 尿酸性肾石病，肾功能受损 血尿酸水平明显升高,降尿酸药物应用指征,急性发作平熄至少2周以上小剂量，逐渐加量，根据目标水平在数周调整至最小有效剂量长期甚至终身使用监测不良反应目标水平：维持长期稳定，血尿酸 6.0mg/dl 使痛风石吸收，血尿酸 5.0mg/dl,别嘌醇（allopurinol),作用机制：竞争性抑制黄嘌呤氧化酶（XO)减少尿酸生成 次黄嘌呤 xo 黄嘌呤 xo 尿酸 ( ) ( ),不良反应：消化道症状、皮疹、肝酶升高、 白细胞减少超敏反应：发热、剥脱性皮炎、肝坏死、 肾功能衰竭甚至死亡耐药性：常规剂量未能使多数患者血尿酸水 平达到6mg/dL以下的目标水平，剂 量探索方面尚属空白,根据肾功能调整剂量,非布索坦（febuxostat，FEB） 特异性抑制氧化型及还原性XO 不影响嘌呤、嘧啶代谢的其他酶类 在肝脏代谢，从肠道和肾排泄 适用于轻、中度肾功不全及对别嘌醇过敏者 疗效优于别嘌醇，不良反应少 FEB是非嘌呤类的降尿酸新药，已开始在我国进行期 临床试验，值得在剂量方面（40mg、80mg、120mg） 进行适合我国人群的进一步研究,非嘌呤类XO抑制剂,一项Meta分析包括1082名痛风患者，FEB在开始使用28天内可使血尿酸水平降至6.0mg/dl以下。总体疗效符合治疗慢性复发性痛风的降尿酸药物所期望的特征。对于SUA6.0mg/dl的目标，FEB 80mg优于40mg和Allo，而FEB 40mg和Allo 200/300mg两组相似。对于轻中度肾损伤的患者，FEB两组都优于Allo组。此外，在肾损伤患者中FEB无需调整剂量。安全性三组之间相似。,作用机制：抑制肾小管对尿酸重吸收， 增加排泄 肾功能不全时疗效降低 罕见的肝毒性 高尿酸尿症！,苯溴马隆(benzbromarone), 大量饮水，保持尿量2000ml 碱性药物，使尿pH维持于6.5左右,具有双重作用的药物 fenofibrate 非诺贝特 losartan 氯沙坦 acetohexamide 醋磺己脲 不单独用于降尿酸,尿酸酶（uricase) 尿酸 uricase 可溶性尿囊素 排泄 起效迅速，作用显著 适应症：肿瘤溶解综合征、难治性痛风 raburicase 重组A黄曲霉菌尿酸酶 半衰期短，免疫原性 PEG-uricase 重组聚乙二醇尿酸酶,TNF-拮抗剂 etanercept infliximab IL-1受体拮抗剂 anakinra rilonacept 皮下注射全人源IL-1单克隆抗体canakinumab（ACZ885）治疗痛风急性发作和阻止复发优于肌内注射曲安奈德痛风患者开始Allo治疗后，ACZ885预防复发效果优于秋水仙碱。,生物制剂,人尿酸盐阴离子交换子（hURAT1）抑制剂，作为新药在国际上已开展期临床试验，估计不久也将进入我国，值得关注,RDEA594单药治疗具有较强的降低血尿酸水