光学异构体药物

手性药物概述,手性(Chirality): 象人的左右手一样，虽然相像，但不能重叠,手性的概念在物理、化学、气象、地质、生物、医学、药学等等各个科学技术领域中，都有着广泛的应用。,手性自然界存在普遍现象,大多数的DNA分子，包括A-DNA、B-DNA和C-DNA都是右手性的双螺旋结构20世纪70年代，AH-J. Wang和Alexander Rich等人在研究人工合成的CGCGCG单晶时，发现了在局部上具有左手性双螺旋结构的Z-DNA,DNA分子的手性,一些化合物，构成它们的元素完全相同，但原子排列方式不同，彼此互为镜像，也就是手性分子。互称为“对映体”，统称光学异构体,化合物分子的手性,乳酸,化合物分子的手性,对映异构现象的发现： 1848年，L.Pasteur发现酒石酸钠铵晶体外形不对称，以及溶液存在旋光性手性是物质具有旋光性的必要条件,旋光度,光学活性物质,物质的旋光性：使偏振光旋转的性质旋光度： （）旋光物质使偏振光振动平面旋转的角度 与溶液浓度、盛液管长度、温度、光波波长以及溶剂的性质有关,t：比旋光度 t：测定温度 ：入射波长， ：旋光度 c：溶液浓度（gml-1）l：盛液管长度（dm）,比旋光度：含有1g溶质的1ml溶液放在长1dm的盛液管中测出的旋光度,如：肌肉乳酸：,mp: 53,糖发酵乳酸：,mp: 53,外消旋体：将等量的右旋体和左旋体混合,其旋光能力互相抵消,因而无旋光性,外消旋体：mp:16.8,内消旋体,内消旋体：分子中含有多个手性碳， 而无光学活性的化合物,2,3-二羟基丁二酸(酒石酸),对映体,非对映体,() 2R,3R,() 2S,3R,() 2R,3S,() 2S,3S,D、L标记法,D、L是一种相对构型，不表示旋光性，旋光性用（），（）表示，在氨基酸和糖类构型中的标记中，一般采用D/L法。D、L标记法有局限性：有些化合物不易同甘油醛相联系，有时用不同的转化方法，同一化合物可以是D型，也可以是L型,手性药物构型标记方法,以甘油醛为标准：,右旋甘油醛的构型为D型,左旋甘油醛的构型为L型,R、S标记法,手性药物构型标记方法,1.原子序号由大到小排列(ABDE),若手性C连有Z/E基团,则Z型E型2. E朝向远离观察者方向，若A-B-D走向为顺时针，定为R型，若A-B-D为逆时针，定为S型3.大拇指指向最小的基团，观察其余三个基团由大到小的排列顺序是和右手握时一样，还是和左手握时一样，和右手握一样者为R，和左手握一样者为S,(R)-乳酸,(S)-乳酸,R、S和 D、L以及旋光方向三者没有任何对应关系,旋光物质构型同旋光方向关系,作为生命活动重要基础生物大分子，如核酸、蛋白质、多糖等分别由具有手性的D-DNA、L-氨基酸、D-单糖构成，载体、酶、受体等也都具有手性大部分化学药物也具有手性，其药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现,人体内高度复杂手性环境,含手性的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著差异,生物膜蛋白质和酶，血浆和组织中的蛋白，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过和结合的情况，导致药效上的差别在药物代谢过程中，代谢酶对药物的立体选择性可导致代谢差异代谢酶多为光学活性大分子，和d,l手性药物分子结合，形成新的非对映异构体，产生理化性质上的新差别，导致代谢速率的差异和药效毒性的差异,人体内高度复杂手性环境,左旋薄荷脑具有独特香味，而右旋薄荷脑则几乎没有香味“味精” 用的是左旋谷氨酸钠，而右旋体就没有什么鲜味具有(S)对映体青霉胺有抗关节炎活性，而(R)型却有毒性(S.S)型乙胺丁醇是一种抗结核药物，而(R.R)型能引起导致失明的视神经炎 抗帕金森氏病药物左旋多巴，D型能引起严重的副作用粒细胞减少(白红细胞的丧失导致患者易于感染)左旋的麻黄碱的升压效能比右旋麻黄碱大四倍,对映体之间存在显著差异,20世纪50年代，德国一家制药公司开发出一种镇静催眠药反应停（沙利度胺），对于消除孕妇妊娠反应效果很好，但很快发现许多孕妇服用后，生出了无头或缺腿的先天畸形儿虽然各国当即停止了销售，但却造成6000多名“海豹儿”出生的灾难性后果,手性认识不足造成严重事件,反应停的手性,右旋异构体R-（+）具有镇静作用左旋异构体S-（-）才是具有致畸作用,(S)-isomer,(R)-isomer,有抗菌作用是D-(-)-苏式氯霉素,氯霉素分子中有两个手性碳原子,有四个对映异构体,氯霉素手性,生物体与外源性药物结合都有严格的手性识别和匹配消旋体药物真正起作用可能只有其中的一半留下有效的对映体，砍去“坏手”，壮大“好手”，相应也可减少用药量，降低毒副作用，提高治疗指数消旋体药物在体内的血药浓度是有效和无效对映体的总体这样的药代动力学参数有被误导的危险，多大剂量合适，多长时间给药合适都不能真正反映出来单一对映体容易得出正确的血药浓度与药理作用的关系,手性药物的研发是临床合理用药的必然要求,疗效高、毒副作用小、用药量少是当前药物研究的发展趋势手性药物正满足了这个要求，成为未来新药研发的方向,在美国，医疗机构所开出的20种常用处方药中，12种是手性药物，占60%1999年美国FDA批准上市的37种新药申请中有18种为手性药物，占49%，而18种中有16种为光学纯药物，占88%在市售200种常用药物中，有114种是手性药物，占57%1999年，国际手性药物销售额比1998年的998亿美元增长了15.18%，达到1150亿美元，约占当年全球医药市场总收入（3600亿美元）的1/3预测今后手性药物产品将以每年9%的增长率递增2005年世界手性化学品药物总销售额将达1720亿美元,手性药物在整个药品市场占有相当重要份量,手性药物的市场概况,世界上正在开发的1200种药物中，手性药物占2/3 其中612种以单一对映体在开发，占世界正在开发药物总数的51%，204种以消旋体在开发，占17%我国“十五”规划将手性药物开发列为医药发展的六个重点之一有人预言本世纪不对称合成及手性拆分技术将会和微电脑、信息技术、生物技术同样受到高度重视 当前手性药物的研究已成为国际新药研究的新方向之一迅猛增长的市场需求，刺激了手性药物的研究与开发,据专家预测，到2005年，全球上市的化学合成新药中约有60%的为单一异构体药物,手性药物的发展趋势,(C&EN Oct. 9, 1995),14,美国单一对映体药物销售情况,美国FDA 1992发布了手性药物指导原则。要求所有在美国上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告，说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。欧共体国家及日本、加拿大等国随后也规定了类似的法规这意味着化合物中如果存在一个手性中心，申请消旋药物时至少得做3组药理、临床数据，无疑研究费用和工作量相应加大。如果开发的是光学纯的手性药，只需做一组试验即可随着拆分技术和不对称合成技术的发展，选择光学纯药物开发要更合算一些,国际关于手性药物规定,1974年,诺尔斯在孟山都公司利用由他于1968年首先发明的不对称催化氢化反应的改进方法，生产出了治疗帕金森氏症的药物左旋多巴（L-DOPA）1980年，野依良治等发现的一类有效手性催化剂，已经被广泛地应用于手性药物及其中间体的合成1980年,夏普雷斯为氧化反应发现了类似的催化剂，该成果和后来由他拓展得到的不对称双羟基化反应，在世界上得到极为广泛的应用，他曾获得了当年整个化学奖奖金的一半。,2001年10月诺贝尔化学奖,对映异构体药物的性质,对映体的物理性质和化学性质一般相同但比旋光度数值相等，方向相反在手性环境下如手性试剂，手性溶剂、手性催化剂存在下也会表现不同的性质如酶催化（）葡萄糖在动物代谢中有独特的作用，具有营养，但（）葡萄糖不能被动物代谢非对映体的物理性质及旋光性都不相同外消旋体是对映体的等摩尔混合物,它与组成它的对映体往往有不同的物理性质（如熔点、沸点、溶解度等）,表1. 一些具有不同手性的药物的药效差别,具有手性因素的药物，必须对不同的异构体分别给出药理、毒理数据，并倾向于以单一体出售,一种异构体有活性，另一种异构体则无效,如：氨氯地平的右旋体没有治疗高血压和心绞痛的活性 氯霉素、甲基多巴，均只有（-）异构体有效 3-型-利舍平，为无效异构体左旋普奈洛尔是-受体阻滞剂，而右旋体则不是具有抗菌作用的喹啉及-内酰胺类抗生素,光学异构药物药理作用,生物活性强度不同的光学异构体,例如： 萘普生 右旋体比左旋体强35倍 扑尔敏 右旋体比左旋体强100倍,光学异构药物药理作用,-芳基丙酸类药物抗炎活性为S-异构体，S-异构体抗炎活性是R-异构体的30倍，而副付用则主要为R-异构体（如：恶心、哎吐、头痛、心悸、嗜睡、皮疹等）,单一光学异构体纯R体盐酸坦索罗辛,哈乐,单一光学异构体纯S体盐酸坦索罗辛,哈乐及其光学异构体结构,光学异构药物药理作用,对1 受体的亲和力: 由3H-哌唑嗪的取代反应决定对2受体的亲和力: 由3H-咪唑克生的取代反应决定Ki 值: EI复合物的解离常数。其倒数1/Ki反映与酶的亲和力，Ki值越小，其亲和力越高,(大鼠脑膜样本, n=23-63),Honda. K., et al.,: Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 336: 295-302, 1987,哈乐对1受体的超强亲和力,光学异构药物药理作用,(R) isomer（奈西雅）,(S) isomer,雷莫司琼及其光学异构体的结构,光学异构药物药理作用,0.1,盐酸雷莫司琼(奈西雅)和其光学同分异构体药理作用的比较,n=35,药物,ED50(ug/kg i.v.),盐酸雷莫司琼R体 (奈西雅),盐酸雷莫司琼 消旋体,盐酸雷莫司琼 S 体,0.001,1,3/5,0.036,0.056,8.0,n=3,1/222,1,0.01,(K. Miyata et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 259 (2): 815-819, 1991),对 5-HT3受体的拮抗作用 (大鼠, 5-HT3 引起的 BJ反射),ED50: 由给药后10分钟产生的抑制作用测得的相对于给药前由5-羟色胺(30mg/kg i.v.)引起的对照反应,有效比率(盐酸雷莫司琼=1),光学异构药物药理作用,0.1,(Yamanouchis data on file),n=5,药物,ED50(ug/kg i.v.),0.01,1,3/5,0.054,0.086,4.4,n=3,1/81,1,ED50 测定了口服药物6小时后抑制呕吐作用。,抑制呕吐的作用 (雪貂, 顺铂引起的呕吐),有效比率(盐酸雷莫司琼=1),盐酸雷莫司琼R体 (奈西雅),盐酸雷莫司琼 消旋体,盐酸雷莫司琼S 体化合物,光学异构药物药理作用,盐酸雷莫司琼(奈西雅)和其光学同分异构体药理作用的比较,光学异构药物药理作用,生物活性类似的光学异构体,如：布洛芬,生物活性类型不同的光学异构体,1R，2S（-） 1S，2S（+）-伪麻黄碱,血管收缩药（增高血压） 支气管扩张药平喘药（扩张支气管平滑肌）。 对心脏、中枢作用明显减少焦虑、失眠,例:麻黄碱,光学异构药物药理作用,全麻药氯胺酮 用消旋体的部分病人出现精神症状： 不安、失去自控能力、定向消失，临床应用受限后发现其左旋体是上述副作用的主要原因。改用右旋体，降低了副作用、麻醉作用还增强了3倍,S（+）具有麻醉作用 R（-） 产生心奋作用,光学异构药物药理作用,奎尼丁(8R，9S)是右旋体，奎宁(8S，9R)是左旋体，奎尼丁和奎宁一样有抗疟作用，但奎尼丁对心脏传导的影响较大 其它两个异构体是表奎宁(8S，9S)和表奎尼丁(8R，9R)，自然界存在量极少,光学异构药物药理作用,S（-）-型抗惊厥药,R（+）型强惊厥药,5-（1，3-二甲基丁基-5-乙基巴比妥酸）,生物活性相反的光学异构体,光学异构药物药理作用,药效学相互作用,对映体之间的拮抗作用S-美沙酮能显著减弱其手性异构体缩瞳作用和对呼吸影响 对映体之间的协同作用 茚达立酮类利尿药R-体有利尿活性和滞留尿酸的不良反应，而S-体有利尿酸尿作用，可拮抗R-体引起的不良反应,若一对映体能增加另一对映体的治疗效率，可以考虑将两者混合使用，但两者的配比应最佳化,药动学相互作用,吸收-存在于主动或受体中介参与的过程头孢氨苄经双肽转运系统吸收D-对映体，而L-对映体则抑制D-对映体的吸收 分布-两对映体在血清白蛋白(HSA)或-酸性糖蛋白(AGP)上的结合发生竞争 (+)-R-普萘洛尔竞争性地取代活性体(-)-S-普萘洛尔，导致后者血浆蛋白结合率下降,药动学相互作用,代谢-劣对映体副作用很小或无，且能抑制其优对映体清除，是有益的相互作用华法林在人体肝脏微粒体中R-体竞争性地抑制药理活性强的S-体的羟化代谢，相反，S-体是R-体的弱抑制剂西咪替丁抑制R-华法林的清除，并用后能增加华法林的抗凝特性右旋普罗帕酮(S-PPF)有较强的-受体阻断作用，左旋普罗帕酮(R-P