AS与骨代谢

骨代谢异常是强直性脊柱炎进展的关键环节,高冠民郑州大学一附院风湿免疫科,主要内容,什么是强直性脊柱炎？强直性脊柱炎发生骨代谢异常的机制骨代谢异常对强直性脊柱炎的影响骨代谢干预,AS的实质-附着点炎炎症-侵蚀-骨化 再侵蚀骨化.,强直性的髋关节关节囊内和关节内骨化遗留部分腔结构,常见症状,腰痛，臀区痛，肩痛，足跟痛(情人踵)，前胸痛,竹节样改变的腰椎,垂直关节的破坏骶髂关节、耻骨联合、胸锁关节、椎小关节、髋关节等,诊断强直性脊柱炎的纽约标准（1966年）,临床标准： 1. 腰椎在所有3个平面的活动均受限：前屈、侧屈、背伸 2. 腰骶结合部或腰椎疼痛 3. 在第4肋间隙水平测量的扩胸度 2.5cm肯定AS：至少1条临床标准 + 3级以上双侧骶髂关节炎；或3级以上单侧骶髂关节炎/双侧2级骶髂关节炎+临床标准第1条或同时具备临床标准第2，3条可能AS：3级以上双侧骶髂关节炎不具备临床标准,骨代谢异常是AS进展的关键环节,遗传-免疫-炎症-代谢轴线,2000年Arron和Choi首先提出“骨免疫学”的概念，免疫和炎症是AS及其骨代谢异常发生和发展的重要方面,Arron JR,Choi Y. Bone versus immune system.Nature,2000;408(6812):535-536,骨代谢异常既是造成AS不良预后的重要原因（机制）又是结果（骨松）,AS发生骨松的概况,发生率 18.7% 到 62%男性更多见，随着病人年龄和患病时间而增加,Bessant R and Keat AJ Rheumatol. 2002 Jul; 29(7):1511-9,AS发生骨松的概况,骨内分泌学,骨内分泌学,钙调节相关激素维生素D，降钙素，甲状旁腺素，甲状旁腺激素相关蛋白糖皮质激素性激素甲状腺激素,内分泌异常是AS重要特征,维生素D与AS,选取2014年10月2015年12月至郑州大学第一附属医院住院AS患者147例，同期就诊的健康体检者65例AS患者25（OH）D=17.688.83与健康对照组差异无统计学意义（t=-0.231,P=0.817）AS组男性高于女性，差异有统计学意义（P=0.038）与病程、血红蛋白、BASFI呈正相关,Vitamin D 水平参考值,25OHD水平与临床、实验室各项指标的相关性,细胞：,35%有机成分：,65%无机物 钙磷镁,少量糖蛋白，骨磷蛋白和-羟化蛋白,主要为 型胶原,骨基质,骨质,成骨细胞 破骨细胞 骨细胞 骨原细胞,骨组织结构异常与AS,破骨细胞与免疫细胞存在共同的细胞起源,International Journal of Medical Sciences 2012; 9(9):825-832. doi: 10.7150/ijms.5180,Schett G. Arthritis Res Ther. 2009;11(1):210.,炎症活动的程度与骨吸收程度存在线性关系,Marhoffer W, Stracker H, Masoud I,et al. Ann Rheum Dis, 1995, 54:5567.路平，阎小萍 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志. 2012（5）:1 陈丽华 中国骨质疏松杂志, 2001,7(4),AS疾病活动期，尿D-Pyr明显升高， 骨吸收明显增加；血沉高的患者组的腰椎正位骨密度低于血沉低的患者组，统计学处理结果有明显差异，AS疾病越严重，骨损伤也越严重。,尿D-Pyr（nmol）,红细胞沉降速率（mm/1st h）,C反应蛋白（mg/l),尿D-Pyr（nmol）,炎症活动标志物：红细胞沉降速率，C反应蛋白； 骨吸收标志物：尿D-Pyr,反应骨代谢异常的主要标志物,形成指标PINP 完整/N-MID骨钙素PICP碱性磷酸酶骨碱性磷酸酶,吸收指标血清-crosslaps尿I型胶原C/N端肽血清抗酒石酸酸性磷酸酶尿吡啶啉尿脱氧吡啶啉,AS病人骨代谢指标的变化,骨转化指标影响AS的结局,药物治疗,NSAIDs：迅速控制症状肾上腺皮质激素改善病情药生物制剂,2015 ACR SpA 共识,活动期 AS,NSAIDs,非首选药物,连续使用,持续活动,TNFi,非首选药物,慢作用药（柳氮磺胺吡啶，帕米膦酸二钠）,当周围关节病变或TNFi禁忌时考虑,TNFi禁忌,非TNFi 生物制剂,物理疗法,主动好于被动,陆上好于水上,全身糖皮质激素,当有周围炎症爆发，怀孕，炎性肠病时考虑,持续活动,使用英夫利昔单抗或阿达木单抗,使用TNFi单抗,局部激素,局部激素,局部激素,复发虹膜炎,炎性肠病,单独的骶髂关节炎,外周关节炎,起止点炎,备选TNFi,2个关节时考虑；尽少使用,避开跟腱、膝、四头肌,自主的背部训练，正规组织或个人的自我管理教育，配合评估/咨询,规律监测经过验证的AS疾病活动度指标、CRP或ESR,ASAS/EULAR关于AS的治疗无明显改变,Zochling J, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65: 442-452.,教育指导运动物理治疗康复治疗患者协会自助组织,NSAIDs,中轴疾病,外周疾病,镇痛药,手术,柳氮磺吡啶,局部皮质激素,TNF抑制剂,29,被忽略的研究保泰松能抑制AS的骨赘生长,40例AS的回顾性研究A组(持续用保泰松):无脊柱骨化,如已在进展中,则发展停止或大大延迟B组(间断用保泰松)C组(不用保泰松):骨化快速进展,早期或较早期AS,持续用保泰松能完全或大部分控制椎体骨化,Boersma JW. Scand J Rheumatol,1976,5(1):60-4.,30年后NSAIDs在AS中的疗效,2年后NSAIDs持续治疗组的影像学进展(mSASSS)小于按需治疗组 (n=150),NSAIDs持续治疗组,NSAIDs按需治疗组,影像学进展 (平均值),* 得分为盲法评分结果,Ann Rheum Dis (2012). doi:10.1136/annrheumdis-2012-201370,CRP升高者NSAIDs连续治疗获益更好,又过了大概十年非甾体抗炎药治疗强柱无可替代,33,Renaissance of the selectiveCOX-2 inhibitors(coxibes)?,又过了大概十年,非甾体抗炎药治疗AS的体会,2014年10月至2015年9月 郑大一附院门诊或住院病人采用随机、双盲、平行对照的方法艾瑞昔布或塞来昔布治疗3个月,非甾体抗炎药治疗AS的体会,非甾体抗炎药治疗AS的体会,TNFi可影响成骨细胞活性,研究现象及推论,保泰松,吲哚美辛,塞来昔布,小剂量阿司匹林,无骨化抑制作用(COX1抑制剂),其他NSAID(含美洛昔康),有骨化抑制作用(均抑制COX2),骨化可能与COX2有关,敲除COX2基因鼠的骨化作用丧失,COX2/TNF与新骨形成的关系,间质前体细胞,软骨细胞,成骨细胞,新骨形成,Noggin为BMP的拮抗剂DKK1为Wnt受体脂蛋白相关蛋白（LRP）的拮抗剂SFRP(secreted frizzled related proteins)为Wnt的拮抗剂,双磷酸盐的应用,唑来膦酸盐，利塞膦酸盐，阿仑膦酸盐，伊班膦酸盐,Rheumatology 2003;42:10181020,二 膦 酸 盐,一代：羟乙膦酸钠 Etidronate二代：氯甲双膦酸盐 Clodronate 帕米膦酸钠 Pamidronate三代：阿伦膦酸钠 Alendronate 伊班膦酸钠 Ibandronate 利噻膦酸钠 Residronate 唑来磷酸盐 Zoledronate,哪种双膦酸盐？,胃肠道安全性 合并用药，活动能力非典型骨折风险骨坏死心脏并发症静脉用药的优势： 伊班膦酸钠 唑来膦酸钠,要不要补钙,钙和维生素D的是AS治疗的重要方面大部分病人存在钙和维生素D缺乏骨赘