药物对心肌血管新生的影响

药物对心肌血管新生的影响,实验背景,冠心病是临床常见疾病，除药物保守治疗外，经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术等血管重建措施治疗冠心病已取得满意效果,但这些方法主要靠侵入方法恢复冠状动脉血流 ,且存在费用昂贵、手术复杂、有危险性以及术后再狭窄等问题。 心力衰竭发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿。导致心力衰竭发生机制之一是心室重塑。因此，治疗心力衰竭的现代疗法就是阻断神经内分泌系统，阻断心肌重塑。近年临床实验显示，受体阻滞剂治疗心衰，在症状，运动能力，心功能及生存率等均有显著改善。在我国，获得国家药品监督局批准治疗心衰的受体阻滞剂只有卡维地洛。为此，本研究与卡维地洛比较，评估比索洛尔治疗充血性心衰患者的有效性和安全性。,实验背景,比索洛尔适应症高血压、冠心病和卡维地洛具有舒张血管作用用于治疗轻度及中度高血压或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者。 使用比索洛尔与卡维地洛对心肌梗死家兔进行干预，观察其是否有促进家兔缺血心肌血管新生的作用，为寻找促进冠心病患者缺血心肌血管新生的药物提供基础资料。,目的： 观察比索洛尔和卡维地洛是否具有促家 兔缺血心肌血管新生的作用。方法： 运用家兔心肌缺血模型，分别给予比索 洛尔和卡维地洛灌胃并记录心率。用免疫组织化学方法检测家兔缺血心肌中毛细血管密度(CD)和内皮细胞(EC)的表达。,摘要,实验材料,1.实验动物：健康家兔6只2.主要试剂和仪器 ：因子相关抗原抗体，即用型免疫组织化学试剂盒，二氨基联苯胺(DAB)，比索洛尔，卡维地洛，DHG30动物人工呼吸机。,实验方法,1.心肌梗死模型 3%戊巴比妥钠 (1 ml/kg)腹腔注射麻醉家兔，呼吸机辅助呼吸(呼吸频率60次/min，潮气量46 ml)，开胸，由胸骨中线开始，沿左侧第四肋间作长约2.0 cm的横切口，钝性分离胸壁肌层、肋间肌，作简易荷包缝合备用，分离至胸膜腔，打开心包后于左心耳和肺动脉根部之间结扎冠状动脉左前降支，随后拉紧荷包，缝合胸壁肌层及皮肤，关闭胸腔。以心电图肢体导联ST段弓背向上抬高持续30 min以上作为梗死模型复制成功的标志。手术均在严格无菌条件下进行，术后伤口处滴青霉素钠，腹腔注射青霉素钠8万单位抗感染3 d。,实验方法,2. 分组与用药 A组(比索洛尔组)：家兔心肌梗死1周后，随机分为3组(每组2只)，第一组给予比索洛尔1.67 mg/(kgd)灌胃，给药2周处死取材。B组(卡维地洛组)：家兔心肌梗死1周后，第二组给予卡维地洛6.7 mg/(kgd)灌胃，给药2周处死取材。C组(对照组)：家兔心肌梗死1周后，第三组给予生理盐水灌胃，其后2周处死取材。各组家兔均活杀后取左室梗死及相邻部位心肌放入10%甲醛溶液中保存备检。,实验方法,3. 家兔心率(HR)的测定 将家兔用水合氯醛麻醉后，用心电图仪于用药后2周对实验家兔行心电图检查，记录心率。4.缺血心肌组织中内皮细胞(EC)及毛细血管密度(CD) 取10%甲醛固定后心肌梗死周边缺血区组织，常规石蜡包埋并心肌切片(5 mm)。按SP试剂盒说明，以因子相关抗原抗体作EC免疫组织化学染色，EC胞浆呈棕黄色。在400倍视野下计数EC,取5个连续缺血区域视野下的均值，同时计数毛细血管(直径20m)，以毛细血管数/mm2表示CD。,实验方法,5.统计学分析 所有数据以xs表示，多组间比较采用方差分析，q检验。所有数据均在SPSS软件上处理，P0.05为有统计学差异，P0.01为有显著性差异。,实验结果,预结果1 比索洛尔对缺血心肌CD、EC和HR的影响，A组与C组比较，前者缺血心肌CD和EC数明显增加，而心率明显降低 2 卡维地洛对缺血心肌CD、EC和HR的影响，B组与C组比较，缺血心肌CD、EC数和心率均无显著性差异。,讨论：,？,【功效主治】 用于原发性高血压、心绞痛的治疗。 【药理作用】 比索洛尔为选择性1肾上腺能受体阻断剂，在治疗剂量范围内，没有明显的膜稳定作用或内在拟交感作用。但是它的心脏选择性不是绝对的，在高剂量时（20mg）也抑制2肾上腺素能受体，主要位于支气管和血管平滑肌；要保持选择性，使用最低的有效剂量尤为必要。对1受体的选择性是阿替洛尔的4倍。比索洛尔的1受体阻断作用是其降低血压的主要作用。,比索洛尔的药理作用和不良反应,讨论：,？,【不良反应】 1 服药初期可能出现有轻度乏力、胸闷、头晕、心动过缓、嗜睡、心悸、头痛和下肢浮肿等，继续服药后均自动减轻或消失。2 在极少数情况下会出现胃肠紊乱（腹泻、便秘、恶心、腹疼）及皮肤反应（如红斑、瘙痒）。3 偶见血压明显下降，脉搏缓慢或房室传导失常。4 有时产生麻刺感或四肢冰凉，在极少情况下，会导致肌肉无力，肌肉痛性痉挛及泪少。5 对间歇性跛行或雷诺现象的病人，服药初期，病情可能加重，原有心肌功能不全者亦可能病情加剧。6 偶尔会出现气道阻力增加。7 对伴有糖尿病的年老患者，其糖耐量可能降低，并掩盖低血糖表现（如心跳加快）。,比索洛尔的药理作用和不良反应,讨论：,？,【功效主治】 有症状的充血性心力衰竭、高血压及心动过速性心律失常。【药理作用】 一种有多种作用的肾上腺素受体阻断剂，具有非选择性的1和2肾上腺素能受体阻滞、1受体阻滞和抗氧化特性。通过选择性阻滞1肾上腺素能受体而扩张血管。通过其血管扩张作用减少外周阻力，并有抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用，使血浆肾素活肾素活性降低，并很少发生液体潴留。卡维地洛无内在拟交感活性，与普萘洛尔相似，它具有膜稳定特性。该药是一种强效抗氧化物和氧自由基清除剂。试验证实卡维地洛及其代谢产物均具有抗氧化特性。,卡维地洛的药理作用和不良反应,讨论：,？,【不良反应】 1.偶尔发生轻度头晕、头痛、乏力，特别是在治疗早期。抑郁、睡眠障碍、感觉异常罕见。2.心血管系统：治疗早期偶尔有心动过缓、直立性低血压，很少有晕厥。可使原有的间歇性跛行或者雷诺现象的患者症状加重。水肿和心绞痛均不常见。心力衰竭患者可有头晕，偶尔出现部位不同程度的水肿，完全性房室传导阻滞或进展性心力衰竭罕见。3.呼吸系统：有哮喘或呼吸困难倾向的患者偶尔发病。鼻塞罕见。4.消化系统：胃肠不适偶见，便秘和呕吐不常见。5.皮肤和附件：可出现皮肤反应，个别患者可出现荨麻疹、瘙痒、扁平苔藓样皮肤反应。可能会发生银屑样皮肤损害或使原有的病情加重。,卡维地洛的药理作用和不良反应,讨论：,？,【不良反应】6.生化和血液系统：偶见血清转氨酶升高，血小板减少，白细胞减少。7.代谢：可使原有糖尿病的患者病情加重，并抑制反向葡萄糖调节机制。心力衰竭患者偶见体重增加及高胆固醇血症。8.其他：四肢疼痛偶见。口干、排尿障碍、性功能减退、视觉障碍及眼部刺激感罕见。可有眼干症状。有心力衰竭和弥散性血管病变和（或）肾功能不全的患者可能会进一步加重肾功能损害，个别病例可出现肾衰竭,卡维地洛的药理作用和不良反应,心脏冠状动脉侧支循环的形成和开放能减轻心肌缺血，防止细胞坏死，预防和延缓缺血性心肌病，改善病人的临床症状和预后。血管新生可促进缺血周边组织侧支循环建立。近来有研究发现三七总皂苷、川芎嗪注射液、丹参注射液、葛根素注射液和美托洛尔有促心肌梗死后家兔缺血心肌血管新生的作用。由于美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛明显改善慢性心衰患者的心功能，降低患者的死亡率，已成为治疗冠心病的常备药物，但其是否具有促缺血心肌血管新生的作用未见报道。,推测临床上急性心肌缺血的患者在服用比索洛尔较长时间以后出现的减少冠心病患者再梗死率、恶性心律失常及猝死的发生等心肌保护效应可能与缺血心肌的血管新生有关，但具体需要多长时间能够形成有功能的新生血管，尚需进一步研究。 比索洛尔促家兔缺血心肌血管新生的机制尚不清楚。研究发现在某些病理状态下血管新生机制可被激活，但血管新生的机制复杂。文献报道，用心得安、alinidine减慢心率，或用缓慢心房起搏等方法构建心动过缓实验动物模型，结果显示可明显促进心肌血管新生。,【参考文献】 1王振涛,韩丽华,朱明军,等. 黄酮、皂苷类中药对促心肌梗死后大鼠缺血心肌血管新生作用及相关生长因子表达的影响J.中