抗生素在新生儿领域的合理应用

抗生素在新生儿领域的合理应用,陈自励,新生儿不是成人和儿童的缩影药动学、药效学、毒理学不同于成 人和儿童不是所有抗生素都能用于新生儿剂量和用法有其特殊性本文重点叙述其合理应用,应用原则禁用品种国际上应用概况临床选用合理联用预防应用指征,1、抗生素的应用原则 防治均应有明确的指征 只用1种 联用：病原未明，难以控制， 混合感染 在病原体培养和药敏的基础上选用 高效、低毒、价廉、方便,据药动学确定剂量、途径和间隔严重感染静脉给药，定量稀释，定时 输入新抗生素：成人儿童新生儿结合当地病原体及耐药情况，选用1 种作用 于G+球菌加1种作用于G-杆 菌 或1种广谱据培养结果和病情变化调整勿与其他抗生素或药物混合,2、新生儿期禁用抗生素 磺胺类（SMZ Co例外） 四环素类 多粘菌素类 硝基呋喃类 耳毒性较大的氨基糖甙类 第1、2代喹诺酮类 其它：新生霉素、杆菌肽、乙胺丁醇等 缺乏新生儿药动学资料的新抗生素不宜使用,3、国际上抗生素在新生儿医学领域的应用概况 第一线抗生素 青霉素类 耳毒性较轻的氨基糖甙类 第二线抗生素 其它抗生素,青霉素类 *青霉素G钠： G+球菌、破伤风杆菌、螺旋体 *耐酶青霉素：新青I、II、III，氯唑西林、双氯西林、氟氯西林 *羧苄西林、替卡西林、特美丁： 绿脓假单胞菌,*氨苄西林类：氨苄西林、阿莫西林、阿美丁 广谱，肠球菌、李司忒菌 *脲基青霉素类：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林 广谱青霉素，对G+球菌不及青霉素,氨基糖甙类 *庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星： 对G-杆菌具有良好的杀菌作用 注意剂量、用法、疗程 常规监测血药浓度 研究开发抗菌活性更强、毒性更低的品种,头孢菌素类 *第一代： 首选头孢唑啉：主要作用于G+球菌 次选头孢拉定、头孢噻吩 口服：头孢氨苄 *第二代： 首选头孢呋辛：广谱，对G+和G-球菌作用相当 次选头孢羟唑 口服：头孢克洛、头孢羟氨苄,头孢菌素类 *第三代： 首选头孢噻肟，次选头孢唑肟、头孢哌酮 头孢三嗪易穿透血脑屏障 头孢他定对绿脓假单胞菌作用强 *第四代： 对G+球菌作用增强，高度耐酶 头孢匹罗、头孢唑喃、头孢匹美、头孢利定 与青霉素类可有交叉耐药、交叉过敏,大环内酯类 *第一代：红霉素、抗菌谱近似青霉素，用于对青霉素过敏或耐药 *第二代： 正副作用均减弱，新生儿罕用 *第三代： 阿齐霉素、乙酰麦迪霉素 支原体、衣原体、脲原体、弓形体、立克次体感染首选,氟喹诺酮类 广谱、高效、正作用增强，副作用减轻 应用指征：严重感染，对其它抗生素耐药 环丙沙星、斯帕沙星 应作为保留用药,其它抗生素 氯霉素、万古霉素、克林霉素、甲哨唑、利福平、异烟肼、复方新诺明、二性霉素乙、5-FC、氟康唑、酮康唑、亚胺培南、美诺培南、氨曲南,抗生素临床选用 G+球菌感染： *金葡菌、表葡菌、链球菌、肠球菌： 首选青霉素，耐药菌株：首选氯唑西林、苯唑西林 次选第1代头孢、大环内酯类 *抗氯唑西林葡萄球菌：万古霉素、环丙沙星,抗生素临床选用 G-球菌感染： *淋球菌： 首选青霉素 产酶菌株：首选头孢曲松 *脑膜炎球菌： 首选青霉素、头孢曲松、头孢呋辛 *卡他布拉汉菌： 首选阿齐霉素、红霉素 上述菌：次选氨苄西林、阿莫西林、阿美丁,抗生素临床选用 G+杆菌感染： *李司忒菌： 首选氨苄西林 *蜡样芽孢杆菌、红斑丹毒丝菌： 首选青霉素 *上述菌：次选大环内酯类 *棒状杆菌：首选罗红霉素、万古霉素 *耐药菌株：环丙沙星 *结核杆菌：异烟肼+利福平+吡嗪酰胺,抗生素临床选用 G-杆菌感染： *流感杆菌： 首选氨苄西林 次选头孢曲松、头孢呋辛、阿美丁 *克雷白杆菌： 首选第二、三代头孢 次选脲基青霉素类 *大肠埃希菌、变形杆菌、粘质沙雷菌： 首选哌拉西林 次选第三代头孢,抗生素临床选用 G-杆菌感染： *产气肠杆菌、阴沟肠杆菌： 首选第三代头孢，次选亚胺培南 *不动杆菌： 首选哌拉西林，次选头孢他定 *沙门氏菌、痢疾杆菌：首选氨苄西林，次选哌拉西林、头孢噻肟、氯霉素 *绿脓假单胞菌：首选头孢他定，次选哌拉西林、阿洛西林、替卡西林 *脑膜炎败血型黄杆菌：首选哌拉西林，次选阿洛西林 *各种耐药G-菌株：环丙沙星,抗生素临床选用 厌氧菌感染： *破伤风杆菌：首选青霉素，次选头孢唑啉 *脆弱拟杆菌：首选甲硝唑，次选克林霉素、哌拉西林、利福平 *产黑素杆菌、产气荚膜杆菌、厌氧球菌：首选青霉素，次选甲硝唑、克林霉素、大环内酯类 *难辨梭菌：首选万古霉素，次选甲硝唑,抗生素的合理联用 *指征： *目的：扩大抗菌范围、提高疗效、减少耐药性 一般联用2种，罕需联用3种 须合理地联用,分类：按作用性质分4类 1、繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、亚胺培南、磷霉素、万古霉素、利福平、氟喹诺酮类 2、静止期杀菌剂：氨基糖甙类 3、快速抑菌剂：大环内酯类、氯霉素、克林霉素 4、慢速抑菌剂：复方新诺明, 1类不同品种联用：相加或协同 1类+2类：协同 1类+3类：拮抗 1类+4类：协同 2类+3类：协同或相加 2类+4类：协同或相加 3类+4类：协同或相加,预防应用抗生素的指征：*羊膜炎、全身感染、感染征象的母亲分娩的新生儿*胎膜早破24小时*产程中吸入羊水、胎粪、粘液、血液*产房抢救多次插管*旧法接生，分娩和断脐消毒不严,预防应用抗生素的指征：*无其它原因解释的“五不”表现*某些特殊的非感染性疾病*较大的手术*新生儿室感染爆发流行*与传染性细菌感染人员接触,VLBWI的药动学特点1、药物的吸收 影响因素： 给药途经 药物的离子化程度,分 子 量 脂 溶 性 浓 度 梯 度 主 动 转 运,(1)口服给药 肠绒毛较少，吸收面积减少 胃排空延迟，延长了吸收时相 胃食道反流，推迟胃排空 脂肪吸收不良，影响药物吸收,心肺功能不全，右心压力，肠V淤血胃pH较高，弱酸性药物吸收上述各点使AUC减少需较大剂量达治疗血药浓度,血药浓度 时间 血药浓度-时间曲线,（2）肌注给药 肌肉少，肌层薄，易注入皮下 低体温，末梢灌注不足，吸收不足 药物对肌注局部损伤 药物在肌注局部沉淀 无菌性脓肿,VLBWI罕用肌注尤应避免长期肌注,（3）静脉给药 最能保证有效血药浓度 是首选的给药途径 加药于靠近注入部位的管道 用小注射器接带针头的细管,注完后用少许液体冲注1次多抽吸少许药液充满注射器 前端的死腔以保证给药剂量的准确,2、药物的分布 与下列因素有关 器官的血流量 体液和组织的成份 体液和组织的pH值,药物理化性质与血浆蛋白、组织蛋白结合的程度足月儿含水量约75%VLBWI含水量约90%水溶性药物分布容积较大按Kg体重给同样剂量，血药浓度较低,足月儿含脂肪约15%VLBWI含脂肪约0.1%0.5%脂溶性药物分布容积较小脑组织脂肪含量少影响中枢N系药物的作用,VLBWI血浆蛋白浓度低亲和力和结合率较低按Kg体重给同样剂量血药总浓度较低但游离药物浓度较高,3、药物的代谢 相反应（氧化、还原、水解） 相反应（合成） 细胞色素P450酶系统 CYP3A7、 CYP1A2、 CYP2C9 CYP2C19、 CYP2D6、 CYP3A4 VLBWI上述酶不成熟,CYP1A2 对乙酰氨基酚 安替匹林 咖啡因 茶碱 R-华法令,CYP2C9 环已烯巴比妥 布洛芬 苯妥英 甲磺丁脲 S-华法令,CYP2C19 地西泮 甲基苯妥英 苯丙咪唑,CYP2D6 可待因 右旋美沙芬 美托洛尔 普罗帕酮,CYP2E1 乙醇 异烟肼,CYP3A4 西沙必利 红霉素 利多卡因 米达唑仑 奎尼丁,维拉帕米氟康唑酮康唑西米替丁与西沙必利合用中毒西沙必利与红霉素、唑类合用中毒,VLBWI酶活性缺乏或低下药物半衰期较长半衰期与胎龄、日龄呈反比VLBWI给药间隔应较长,4、药物的排泄 经肾、胆道、肺 肾小球滤过、肾小管转运 足月儿滤过率为成人35% VLBWI为成人25% 药物清除较慢,低分子药物由肾小球滤过肾小管重吸收功能的影响缺氧灌注不良肾毒性药物VLBWI的药物排泄难以预测,5、血药浓度监测 血药总浓度 血游离药物浓度 VLBWI血浆蛋白量、亲和力