《药理学》抗高血压药

第二十三章 抗高血压药 Antihypertention drugs,【目的要求】1.了解抗高血压药的作用环节及其分类。2.掌握可乐定、利血平、普萘洛尔、肼屈嗪等药的作用、不良反应。,第二十三章 抗高血压药 Antihypertention drugs,【目的要求】1.了解抗高血压药的作用环节及其分类。2.掌握可乐定、利血平、普萘洛尔、肼屈嗪等药的作用、不良反应。,高血压,高血压病是最常见的心血管疾病，是严重危害人类健康的主要疾病之一，又是冠心病、脑卒中、心肾功能衰竭的主要病因。 我国高血压患病率明显上升，以高发的3574岁年龄段的患病率，及2000年我国人口和人口构成推算，高血压病患者已达1.3亿。高血压已日益成为现代都市人的一大健康杀手，不能不引起我们重视。 高血压实际上与人的生活习惯、生活方式有很 大关系。 因此，远离高血压，就请建立合理的饮 食、规律的作息,血 压,动脉压一般简称血压，指血管内的血液对血管壁的侧压，它能促使血液克服阻力向前流动。 血压过低 则不能维持血液有效循环,以供应各器官组织的需要,特别是位置比心脏高的头部器官. 血压过高 则增加心脏和血管的负荷，心脏必须加强收缩才能完成射血任务引起很多并发症，心衰、冠心病、脑血管意外、肾衰，还可导致血管破裂，严重时要影响生命。,- 影响血压的因素： 血压 = 输出量 x 总外周阻力 心输出量：心率、心肌收缩力、回心血量等； 外周阻力：血管的长度、血管半径以及血液的粘滞度等。 - 神经-体液系统对血压的调节。,- 高血压：指动脉血压高于正常范围，在未服用降压药的情况下： 收缩压18.7kPa(140mmHg)和（或） 舒张压12.0kPa(90mmHg)。 危害：高血压可并发心肌肥厚和 心力衰竭，最终导致脑、心、肾 的损害，为脑卒中和冠心病等的 危险因素。 发病率: 最高, 我国可能有1.1亿 人患高血压。,高血压的分类与诊断标准 (WHO,1999）,类别 收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) 靶器官损害 (mmHg) (mmHg) 程度,1 级高血压 140159 9099 尚无器官损伤,2 级高血压 160179 100109 已有器官损伤,（中度） 但功能尚可代偿,3 级高血压 180 110 损伤的器官功能,（重度） 已失代偿,中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）,（轻度）,第一节 抗高血压药物的分类,抗高血压治疗的目标,一、神经调节：交感神经系统,可乐定,利美尼定,美卡拉明,利血平,胍乙啶,普萘洛尔,1哌唑嗪,1 拉贝洛尔,肼屈嗪,硝普钠,硝苯地平,米诺地尔,直接扩张血管：肼屈嗪、硝普钠钙通道阻滞药：硝苯地平钾通道开放药：米诺地尔,二、体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统,血管紧张 素原,血管紧张 素I,血管紧张 素II,肾素,肾脏,-R阻断药,ACEI,ACE,X,X,AT1受体: 血管收缩等,AT1-阻,X,醛固酮:,水钠潴留,利尿药:螺内酯 噻嗪类,X,X,22.抗高血压药,根据作用部位及作用机制,分为以下四大类：,1.利尿药 氢氯噻嗪、吲达帕胺等2.交感神经抑制药 中枢降压药: 可乐定 神经节阻断药:美卡拉明 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药:利血平、胍乙啶 肾上腺素受体阻断药: 受体阻断药：普萘洛尔 1受体阻断药：哌唑嗪等 1和受体阻断药，拉贝洛尔,22.抗高血压药,根据作用部位及作用机制,分为以下四大类：,3. 肾素血管紧张素系统抑制药 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）：卡托普利等 血管紧张素受体阻断药（AT1-阻）：氯沙坦、缬沙坦等4. 血管扩张药 直接扩张血管药：肼屈嗪、硝普钠 钙通道阻滞药：硝苯地平等 钾通道开放药：米诺地尔等,抗高血压药,利尿药,脑,肾,可乐定,美卡拉明,利血平胍乙啶,哌唑嗪,氯(缬)沙坦,普萘洛尔,肼屈嗪、硝苯地平、氨氯地平、米诺地尔,卡托普利,（受体）,（AT1受体）,（转化酶）,（受体）,心,第二节 常用抗高血压药物 一线降压五类药，最为基础是利尿， 钙拮抗剂诸“地平”，阻断 “洛尔”叫 转化酶抑制众“普利”，受体阻断沙坦号,【降压特点】口服吸收良好，降压作用温和、持久。作用较弱，平均降压10% 多数病人在用药后23周内见效 可用于各型高血压（基础降压药） 轻症单用，中、重症合用 能使老年高血压口患者并发卒中、左心衰竭的发病率与死亡率 小剂量（12.5mg/天）使用，不良反应轻,一、利尿药,氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 降压机制 基本机制是排钠利尿1 初期：排Na+ 利尿细胞外液和血容量。2 长期用药(3-4周后): 体内Na+持续血管壁细胞内Na+ Na+-Ca2+ 交换机制细胞内Ca2+ (血管平滑肌对NA等缩血 管物质反应性)血管扩张后负荷 BP 。 诱导动脉壁产生扩张血管物质（如激肽、前列腺素）,一、利尿药,临床应用 轻度高血压：氢氯噻嗪12.525mg。 中、重度高血压：合用其他降压药。不良反应长期大剂量使用可致：血K+、Na+、Mg2+ ；血总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白；血尿酸 ；血肾素 ；糖耐量( 糖尿病人禁用) 高效利尿药（速尿）用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者.,吲达帕胺 Indapamide,- 为新型非噻嗪类利尿药. - 利尿：直接扩张血管(阻滞钙离子内流). 降低血管对缩血管物质的反应性而降压; 促进血管内皮产生EDRF, 抗心肌肥厚等; - 口服吸收完全, 生物利用度较高; - 不引起脂质代谢紊乱,但可引起血糖和尿酸升高, 也可引起血钾减低; - 用于轻. 中度高血压, 尤其伴高血脂者.,降压联用不可缺轻度“双克”可首选用初减少心输量长期降钙与外液尿毒症用呋塞米高脂血症寿比山,二、肾素血管紧张素系统抑制药,ACEI：卡托普利等 AT1-阻：氯沙坦、缬沙坦等,2.1 血管紧张素转化酶抑制剂,Angiotensin Converting Enzyme Ingibitors , ACEI 卡托普利（Captopril, 巯甲丙脯酸) -巯基类 依那普利（Enalapril） -羧基类 雷米普利（Ramipril） 赖诺普利（Lysinopril） 培哚普利（Perindopril） 福辛普利（fosinopril） -磷酰基类,RAS系统和药物降压机制示意图,血管紧张素原,RAS系统,激肽系统,血管紧张素I,血管紧张素II,血管紧张素II受体,AT1受体,AT2受体,肾素,ACE 转化酶,ACEI(卡托普利）,x,A1 受体阻断剂（氯沙坦）,1.收缩血管+释放醛固酮:BP2.促进细胞增殖肥大:心血管重构,激肽原,缓激肽(BK),降解失活,释放NO, 舒张血管:BP PG2,强有力的扩血管作用及抑制血小板功能,x,x,糜酶旁路,ACEI降压机制：,抑制ACE，减少Ag的生成，减弱Ag所引发的一系列作用； 抑制局部RAAS，局部Ag生成减少，NA释放减少，扩张血管，改善心脏功能和降压； 减少缓激肽的降解，促进NO和PGI2的生成，产生扩血管作用。,ACEI降压特点：,（1）降压时不伴有心率 （2）可防止和逆转高血压患者血管壁增厚与心肌细胞增生肥大 （3）不易引起脂质代谢障碍 （4）可糖尿病、肾病、肾实质性损害患者肾小球的损伤 （5）能提高高血压病人生活质量，降低死亡率,【应用】 各型高血压，尤其肾性高血压。重要的一线药物！。 充血性心力衰竭【不良反应】1刺激性干咳（15%），肺血管激肽、PGs所致 ；2低血压（2%）：应从小量开始 3高血钾、血管神经性水肿 4肾功能受损，肾血管狭窄者更甚，肾功能不全者慎用5、久用血Zn2+：皮疹、味觉、嗅觉缺损、脱发，应补Zn2+,Clinical evaluations - ACEI可较好地改善高血压病患者的生活质量； - ACEI与高血压并发脑卒中：对抗A-对缺血性脑血管的痉挛作用，动物实验提示培跺普利可减少肾性高血压动物脑卒中病死率； - ACEI与高血压合并心力衰竭：ACEI可提高心力衰竭患者的生存率； - ACEI与高血压合并肾功能不全：ACEI作用于肾小球出球微动脉，减少蛋白漏出，故可治疗和预防蛋白尿；,ACEI与糖尿病：可减少糖尿病的蛋白尿，改善胰岛素抗性，有助于糖尿病高血压的治疗； ACEI与冠心病：ACEI对冠心病心绞痛未见明显的益处，但ACEI能改善左心室的“重构”，提高生存率； ACEI与心肌肥厚：ACEI降压的同时可使心室肥厚逆转。,卡托普利第一代尤宜糖尿伴心衰不良反应干咳多二代依那咳亦然三代贝那日一次特点肾功可改善,2.2 血管紧张素受体拮抗药,(1)血管紧张素受体（AT）分型：AT-1和AT-2。 (2)与G 蛋白相关的AT-1受体介导Ang的血管收缩、促肾上腺分泌和释放儿茶酚胺、醛固酮并影响水盐代谢等作用,主要分布在心血管、肾、肺、神经，对心血管功能的稳定有调节作用； (3) AT-2，主要在肾上腺髓质，受体功能不清楚。,【降压机制】 选择性阻断AT1受体:阻滞血管紧张素介导的血管 收缩、醛固酮释放和促心血管平滑肌增殖、等效应 外周阻力 降低血压大剂量促进尿酸排泄 ：抑制肾小管对尿酸重吸收,2.2 血管紧张素受体拮抗药,氯沙坦（losartan） 为非肽素衍生物，其代谢产物Exp3174可与AT受体结合，作用有高度选择性和特异性； 口服吸收迅速，生物利用度为33%，半衰期为2小时，而Exp3174半衰期为6-9小时； 主要在肝脏代谢，大部分随胆汁排泄，部分随尿排出;,可明显降低高血压患者的收缩压和舒张压，对重度高血压需要加用利尿药和其它降压药。 剂量和用法：开始和维持量50mg/d，效果不明显可增加到100 mg/d。肝功能有损者，剂量减半。 可与氢氯噻嗪12.5mg合用（国外商品名Hyzaar）,氯沙坦（losartan）,【临床应用】 各期高血压【降压特点】 1.口服起效快 2.作用维持久：24h平稳降压，36周后达最大效应【不良反应】 较ACEI少： 较少引起干咳及血管神经性水肿； 但仍可致低血压及高血钾。禁用于妊娠患者。,普萘洛尔 propranolol -受体阻断药 作用特点. 口服起效缓慢，降压作用温和； 动脉压，1520%/1015% . 不引起体位性低血压；. 长期应用不易产生耐受性。,三、肾上腺素受体阻断药,【降压机制】 - 抑制心收缩力和减慢心率，心输出量，BP - 抑制肾素分泌 -外周交感神经活性：阻断突触前膜的2受体抑制NA释放的正反馈NA释放 - 中枢降压作用 有多种降压机制，可能在某种疾病发病过程中某种机制起主导作用,（一）受体阻断药 -普萘洛尔 propranolol,【临床应用】,高肾素型高血压 用于轻、中度高血压 心排出量偏高型高血压 伴心动过速、心绞痛、心律失常、脑血管病的高血压较好,【禁忌症】,1心衰 2. 窦性心动过缓 3房室传导阻滞 4. 支气管哮喘 5外周血管痉挛性疾病 Csutions - 能延长Insulin降血糖持续时间 - 长期应用可血甘油三酯 - 小剂量开始用药，每天不超过300mg；不能骤然停药，应首先逐渐减量.,（二） 1受体阻断药-哌唑嗪（Prazosin）,Actions 阻断血管平滑肌1受体舒张小A、静脉BP 口服吸收快，30min起效，持续6-10h，对正常人血压无影响,特点： 降压作用中等偏强 - 不兴奋心脏 - 对肾血流量及肾小球滤过率无明显影响，不肾素和水钠潴留 - 长期应用改善脂质代谢，总胆固醇、甘油三酯、LDL胆固醇、血中高密度脂蛋白（HDL）冠A病变 - 应用于中度高血压并发肾功能不良者，重症应加用利尿药、受体阻断药,哌唑嗪 Adverse reactions 眩晕、疲乏、虚弱等 首剂现象：严重体位性低血压、晕厥、心悸等 首剂0.5mg，临睡前服 特拉唑嗪(terazosin) 阻断膀胱颈、前列腺包膜与腺体、尿道受体，缓解前列腺肥大引起的排尿困难,（三） andR.Blocker-拉贝洛尔（labetalol） - 阻断和受体，减慢心率，减少心输出量，降低血压； - 作用温和，适用于各型高血压，静脉给药治疗高血压危象；也可用于心力衰竭的治疗； - 无严重的不良反应,但较易引起体位性低血压.,应用广泛分两枝不拟交感增血脂肾素偏高心得安“阿替”每日服一次“拉贝”妊高急症堪“卡维”不干代谢脂,【作用机制】 - 阻滞L型电压依赖性钙通道胞内Ca2+舒张小动脉 - 明显抑制血管对NA及血管紧张素的反应性（高血压大鼠） - 抑制内皮素诱导的肾血管的收缩 - 逆转左心室肥厚,四、钙通道阻滞药CCB,硝苯地平 - Nifedipine,- 可口服、舌下含服，起效快，持效6-8h - 降压同时不降低重要器官血流量 - 可逆转高血压患者心肌肥厚，对缺血心肌有保护作用 - 不引起脂质代谢与葡萄糖耐量改变 - 舒张血管，反射性引起心力、心率、肾素（加用受体阻断药）,【临床应用】,轻、中、重度高血压 血压波动大：降压急剧，持续时间短，对重要脏器影响大 建议使用其缓释剂或控释剂 【不良反应】 - 血管舒张头痛、头晕、脸部潮红 - 心悸，踝部水肿,氨氯地平 -Amlodipine,选择作用于血管 口服1-2W起效，6-8W效显，降压平稳 合用利尿药、受体阻断药、ACEI类疗效更好 不降低肾血流，无钠水潴留，无耐受性，不升高血脂 T1/2 35-50h，qd可持续降压24h 维拉帕米、地尔硫卓、尼群地平、尼莫地平、尼索 地平,结构两类要记牢机制阻滞钙通道硝苯地平为代表保护器官宜长效缓释控释近提倡尼群氨氯效也好,第三节 其他抗高血压药物,可乐定 Clonidine 药理作用 - 对BP影响：iv，BP先（激动外周血管1R），后（抑制中枢）。PO，BP - 中等偏强（治中度高血压），外周阻力, 一般不肾血流 与肾小球滤过率， - 心率 心输出量 - 抑制胃肠分泌与运动 - 有镇静和轻度的镇痛作用,交感神经抑制药,1.1 中枢性降压药,Hypotensive mechanism,- 作用于延脑心血管中枢, 激动延髓孤束核突触后膜2 受体 - 激动延髓腹外侧吻部的1咪唑啉受体外周交感张力BP(主要降压作用点) - 促内源性阿片肽释放镇痛，纳络酮可对抗 - 激动外周交感N突触前膜的2受体及其相邻的咪唑啉 受体负反馈NA释放,【临床应用】 1 中度高血压:常用于其他药无效时,口服。 2 高血压危象：静脉滴注。 3 控制吗啡戒断症状。促进内阿片肽释放。【不良反应】1.口干和便秘。2.中枢抑制症状：镇静、嗜睡、眩晕等3.停药综合征(反跳现象):交感神经功能亢进,甲基多巴（methyldopa） 作用和降压机制同可乐定 中枢性BP，中度偏强 降低外周血管阻力，尤其降低肾血管阻力明显，不减少肾血流量和肾小球滤过率， 治疗中度高血压，尤其是肾功能不全的高血压 长期应用可逆转左室心肌肥厚,莫索尼定 moxonidine (二代中枢性降压药)【降压特点】 与可乐定相似。 对咪唑啉受体选择性高，对2 受体选择性较低。【临床应用】 用于轻、中度高血压。【不良反应】 少,1.2 神经节阻断药美卡拉明 mecamylamine 【作用特点】1. 降压作用强大、迅速；2. 对交感和副交感均有抑制作用，不良反应多、且较重:体位性低血压；副交感神经节阻断症状。3. 只偶用于高血压危象。,利血平 reserpine （递质耗竭剂）【降压机制】 减少儿茶酚胺类递质的贮存和释放 与交感神经末梢(外周及中枢肾上腺素能)囊泡膜上 胺泵结合-儿茶酚胺类递质(NA,5-HT)合成.储存. 再摄取-递质耗竭-交感神经传导血管扩 张,BP 中枢抑制作用：镇静、安定作用。,1.3 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药,特点：起效缓慢、温和、持久,【临床应用】重度高血压躁狂型精神病【不良反应】 副交感神经兴奋症状； 2 中枢抑制：镇静，嗜睡，精神抑郁症。,利血平：抑制NA囊泡摄取 降压作用缓慢、温和、持久 胍乙啶：抑制NA递质释放 作用迅速、强大、持久,2. 血管扩张药 （松弛血管平滑肌药） 直接扩张血管药：肼屈嗪、硝普钠 CCB：硝苯地平等 钾通道开放药：米诺地尔等,血管扩张药,2.1 直接舒张血管药,【降压机制】 直接松弛小动脉平滑肌外周阻力BP 【降压特点】 - 反射性兴奋交感N，部分抵消其BP，心肌耗O2 - 肾素 - 常与受体阻断药及利尿药合用,肼屈嗪（Hydralazine,肼苯哒嗪）,降压特点： - 扩张小动脉, 中效降压药，适用于中度高血压 - 可诱发心绞痛发作 - 大剂量可导致全身性狼疮样综合征400mg/日， 发生率1020%。,血管扩张药,硝普钠 sidium nitroprusside,【降压机制】 硝普钠NO鸟苷酸环化酶cGMP生成 抑制蛋白激酶C（