调血脂药d

第七节调血脂药物,Lipid Regulators,2,血脂(Blood-Lipid),血浆或血清中所含的脂质主要有胆固醇、甘油三酯和磷脂,与载脂蛋白所形成脂蛋白,乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL） 预防高脂血症,引起高脂血症,血脂Blood-Lipid,高血脂,脂代谢失常,高脂血症血浆胆固醇 230mg/100ml甘油三酯 140 mg/100ml加速动脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础,调血脂药物分类,降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 新伐他丁、洛伐他丁阴离子交换树脂 （促进胆酸排出）消胆胺、降胆宁植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置） -谷固醇降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 烟酸类 烟酸 苯氧基烷酸类 吉非罗齐羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响胆固醇和甘油三酯代谢药物,主要学习内容,苯氧烷酸类吉非贝齐烟酸及其衍生物烟酸 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他丁,一、苯氧烷酸类吉非贝齐,吉非罗齐 Gemfibrozil,1、结构与化学名,2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid,结构特点,羧基药物降脂活性作用的必要条件戊酸的衍生物,2、发现,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用,发现-筛选结果,对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选作用最为显著的是Clofibrate不良反应较多长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率目前临床上已比较少用,氯贝丁酯,发现-Gemfibrozil,应用于临床的约30个 Gemfibrozil代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。,3、合成,丙二酸二乙酯合成法,4、作用,降低甘油三酯、VLDL、LDL，升高HDL,二、烟酸及其衍生物,烟酸Nicotinic acid,1、发现,烟酸类维生素维生素B5 或 维生素PP 曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血浆中的甘油三酯 抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的维生素作用无关,2、作用特点,Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱 Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值 刺激性大,3、烟酸的前药,烟醇,Nicotinic acid的还原产物生物前体前药在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而起作用不适反应 较少,4、其他同类药物,阿西莫司烟酸衍生物不适反应 较少,三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 为体内合成胆固醇的关键一步,洛伐他丁Lovastatin,1、发现,1976年从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin得到Compactin的活性代谢物普伐他丁Lovastatin的甲基化衍生物Simvastadin对药物的疗效和作用机制进行了研究,洛伐他丁,普伐他丁,辛伐他丁,3、代谢,Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物有抑酶活性Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物,Lovastatin的体内代谢,4、药理作用,可竞争性抑制HMG-CoA还原酶 选择性高能显著降低LDL水平并能提高血浆中HDL水平,5、作用机制,抑制HMG-CoA还原酶，使内源性胆固醇合成受阻。,6、其他同类药物,美伐他汀、辛伐他汀 前药普伐他汀 非前体药物阿托伐他汀、氟伐他汀 全合成品,7、发展方向,天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应化学结构复杂异构体多, 合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂,暂停销售西立伐他汀钠,“拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药 对其在美国致人死亡事件，公司解释 美国患者在服用“拜斯亭”的同时，还使用了另一种降低甘油三脂的药物“吉非贝齐”两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解而这一危险的用药方式在“拜斯亭”的使用说明中是被明确禁止