调血脂药物的进展

调血脂药物的进展,报告人:姜杜时间:2014年11月24号,背景,随着现代生活方式对传统生活习惯的改变，我国人民群众的血脂异常情况越来越多见，血脂异常人群的数量逐年上升，已经超过了总人口的一半 ，高血脂可以引起动脉粥样硬化，导致心血管疾病高脂血症可导致动脉粥样硬化,继而引发高血压、冠心病、心脑血管疾病等,全世界每年 3000 万人死于高血脂引起的相关疾病，对人类健康危害显著。因而开发有效的降血脂药物已成为全球关注的热点。,血脂(Blood-Lipid),血浆或血清中所含的脂质,主要有胆固醇 胆固醇酯 甘油三酯 磷脂 脂蛋白,乳糜烂微粒(CM)级低密度脂蛋白(VLDL)低密度脂蛋白(LDL)高密度脂蛋白(HDL)预防高血脂症,引起高血脂症,引起高血脂症,机体脂蛋白正常代谢图,他汀类调血脂药,调血脂药,1,胆酸螯合剂,2,贝特类药物,3,烟酸及其衍生物,4,胆固醇吸收抑制剂,5,中药来源的调血脂药物,6,临床应用的主要调血脂药物,调血脂药物作用机理,日本Sankyo和BMS公司开发,1989年日本上市,辛伐他汀钠,美国Warner-lanbert和pfizer公司共同研发,1997年德、英、美等国上市,阿托伐他汀钙,匹伐他汀钙,瑞士Sandoz公司开发,1994年英国上市,氟伐他汀钠,日本Shionogi公司研制,2003年美国上市,瑞舒伐他汀钙,德国Merck公司研发,1988年英国上市,辛伐他汀,德国Merck公司研制,1987年美国上市,洛伐他汀,他汀类药物,日本化学公司和Shionogi公司和欧洲Navartis公司研发,2003年日本上市,羟甲戊二酰辅酶,法国NicOx生物技术公司研发,是一种阿托伐他汀的NO释放衍生物，能够增加血管舒张（NO供体），降低 57%的 LDL-C，目前处于临床研究阶段。,NCX6560,美国 Furiex制药公司研发，能够增加肝脏代谢，降低血浆暴露量，目前在他汀类不耐受患者中处于 II 期临床研究。,PDD-10588,在研他汀类药物,PPA,PPA,PPA,过氧化物酶体增生激活受体,吉菲贝特、氯贝特、非诺贝特苯扎贝特、环丙贝特、非诺贝酸胆碱盐,通过调节脂肪酸异化作用，胰岛素敏感性和组织能量平衡等发挥作用,通过调控脂代谢基因而在脂肪酸贮存与糖代谢方面等发挥重要作用,贝特类,新型贝特类,选择性 PPA 激动剂,不仅对PPA 活性较高，对PPA 也有一定活性，为PPA / 双重激剂，可以促进CPT1A 基因 mNA 的表达水平，并成剂量依赖型,PPA / / 混合型激动剂,单纯激动 PPA 仅能调节血脂，而同时激动 PPA/ 理论上则可以起到协同降低血糖的作用,化合物 TIPP-401 的化学结构,临床用药,作用靶点,研究近况,烟酸及其衍生物,烟酸、阿西莫司(乐脂平)和烟酸肌醇脂,G 蛋白偶联受体可以对脂细胞和免疫细胞中的烟酸进行间接调控 CVD 发病中烟酸与拉罗皮兰（前列腺素 D21 型受体拮抗剂）合用被用于心脏保护与 HDL 的治疗，从而减少脉管事件的发生 烟酸衍生物只有 ARI-3037MO（美国 Arisaph 制药公司）正在招募健康受试者进行 I 期临床研究。,腺普酸环化酶,考宋替兰，1999年由日本Mitsubishi-Tokyo公司开发，在日本首次上市,盐酸考宋维仑，仑吉尔泰克斯制药公司开发，2000年美国上市,1,2,3,依替米贝，2002年 在德国上市，由默克公司和先灵葆雅公司开发,胆酸螯合剂药物,胆汁酸,胆酸螯合剂,依折麦布,它靶向外源性胆固醇通道，抑制肠道内饮食和胆汁中胆固醇的吸收，不影响 TG 和脂溶性维生素的吸收,由默克公司开发，2002 年首先在美国和德国上市,胆固醇吸收抑制剂,研究进展,常见药物,作用机制,多年的研究发现有降脂作用的中草药有90余种，如：山楂、大黄、灵芝、参三七、银杏叶等等。复方制剂或中成药也很多,如山丹芍药汤(山楂、丹参和赤芍) 、百草降脂灵(山楂和丹参) 、降脂宁、血脂康、地赐康、地奥心血康,中药来源的调血脂药物,减少外源性脂质在肠道的吸收,抑制内源性脂质的合成以及调节脂质的代谢,北京北大维信生物科技有限公司的血脂康胶囊目前正在美国进行 II 期临床研究。,中药降血脂活性成分,黄酮类,蛋白质类,皂苷类,活性多糖,不饱和脂肪酸,酚类成分,生物碱类,蒽醌类,萜类,其他类,主要指一些活性蛋白质、活性肽及一些氨基酸等富有特殊生物活性的物质。因为这类蛋白质中含有与胆汁酸相结合的组分，减少肝肠循环的胆汁酸量，妨碍了胆汁酸的利用，增加排泄量，从而抑制胆固醇的吸收和胆固醇在体内的沉积,黄酮类物质降血脂的作用机理主要通过抗氧化作用实现。,苷类的降血脂机制是与胆固醇结合，阻断肝肠循环，减少机体对胆固醇吸收，达到降血脂效果。,活性多糖降血脂的机理与蛋白质类似，增加肠的蠕动和促进胆固醇向胆酸转化，从而增加排泄量。,不饱和脂肪酸在体内与胆固醇结合生成熔点低、易于运转、代谢和排泄的酯，改变胆固醇体内分布，减少血管壁中脂酯沉积，并能改变脂蛋白组成和结构，增加细胞膜及脂蛋白的流动性，改善和保护血管壁功能,多酚降血脂的作用机理与黄酮类似，也是通过抗氧化作用和清除自由基来实现的。同时脉壁上沉积，促进不饱和脂肪酸对胆固醇的转运和清除，从而起到预防高脂血症，抑制动脉硬化形成。,通过提高高密度脂蛋白胆固醇含量、抑制脂质过氧化、增强抗氧化酶活性等途径起到降低血脂的作用。,1,降低 LDL：作用于脂质合成的药物,2,3,4,升高 HDL 的药物,其他治疗方法,新型调血脂药物,降低三酰甘油的药物,酰基辅酶 A-胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂,反寡义核苷酸治疗 LDL-C,甲状腺类似物,前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK-9）抑制剂,-604,伊罗替罗、Sobetirome、T-0681,Mipomersen,REGN-727 、NVP-LGT209、AMG-145,微粒体三酰甘油转运蛋白（ MTP）抑制剂,lomitapide,降低 LDL：作用于脂质合成的药物,-3 脂肪酸,二十二碳六烯酸（DHA）及二十碳五烯酸（EPA）,甘油二酯酰基转移酶（DGAT）抑制剂,LCQ-908,降低三酰甘油的药物,胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂,1,其他升高 HDL 的药物,2,升高 HDL