BPD的防治

支气管肺发育不良症的防治,一、概 况,支气管肺发育不良症 Bronchopulmonary dysplasia，BPD慢性肺疾病 chronic lung disease， CLD 发生率明显上升已成为NICU的一个重要问题,New BPD-the price for survival?,概 况,BPD已成为发达国家NICU最棘手的问题！耗费了大量的医疗资源,概 念,经典BPD：Old BPD多见于较大的早产儿（胎龄34w、体重2.2kg)原发疾病：RDS 100%O2、高气道压机械通气、no PEEP生后28天依赖吸氧或呼吸机胸片异常：早期 两肺毛玻璃样 晚期 肺不张、通气过度、囊泡形成（Northway WH,et al. N Engl J Med 1967;276(7):357-68）,18 h,48 h,6 MON,“Old BPD“,概 念,新型BPD：New BPD，CLD多见于极不成熟早产儿(BW1000g、胎龄26周）早期仅轻度或无呼吸疾病，不需呼吸机或高浓度氧生后12周内逐渐出现对氧或辅助通气依赖，并持续时间矫正胎龄36周仍需要补充氧气 （Shennan et al Pediatrics 1988; 82(4): 527-32）（Bancalari，Neo Reviews 1：e2-e5，2001；Jobe，Pediatr Res 46：641-643，1999）,1 Mon,10 Mon,“New BPD“,经典BPD与新型BPD的区别,经典BPD：病因 肺不成熟机械通气导致氧中毒、气压伤和炎性损伤肺损伤后异常修复病理改变：纤维化为主（局灶性肺间质增生、 纤维化和肺气肿并存）,经典BPD与新型BPD的区别,新型BPD：病因 肺发育不成熟、宫内炎症病理 肺纤维化程度较轻 以肺泡化过程受阻为主（肺泡数目减少、 体积增大及肺泡结构简单化、肺微血管发育 不良）,BPD定义,第一阶段：Northway（N Engl J Med.1967; 276:357-68） RDS，有机械通气史 生后28d仍需用氧 (IPPV or O2) 胸片异常 囊泡形成、肺气肿 或肺不张第二阶段：Bancalari （J Pediatr 1979；95：819） 机械通气史至少1st 3d 生后28d仍有呼吸困难，需用氧才能维持 PaO250mmHg胸片异常80年代90年代初广泛应用定义,BPD定义,第三阶段：Shennan等 ( Pediatrs 1988；82：527)矫正胎龄36 weeks 仍需用氧 是肺部长期预后的更好指标用CLD这一术语替代所有“新”、“旧”形式的BPD （也包括Wilson-Mikity综合症）,BPD定义,第四阶段：2000年6月BPD研讨会美国国家儿童保健和人类发展研究院 (NICHD)、国家心脏、肺和血液研究院及少见疾病委员会共同举办一致通过用BPD这一名称替代CLD，以在流行病学、病因和预后方面与发生在婴儿期的其它慢性肺疾病区别制定了BPD新定义，并根据病情的严重性进行分度最新定义：BPD是指任何氧依赖（21%）超过28天的新生儿，肺部X表现不应作为疾病严重性的评估依据Jobe & Bancalari，Report of Workshop on BPD, NICHDAm J Respir Crit Care Med, 2001, 163:1723,胎龄 32 wk评估时间 36 wk PMA or出院 出生后56d或出院 用氧（21%）28 d,轻度BPD：不需要用氧 中度BPD：吸氧30%O2和/或辅助正压通气 (IPPV或NCPAP),二、病因及发病因素,1、早产儿肺发育不成熟 BPD绝大多数发生在早产儿，体重越小发生率越高,不同出生体重及诊断标准BPD的发病率,二、病因及发病因素,2、遗传因素易感性，男孩，白种人与人白细胞抗原-A2(HLA-2)有关,二、病因及发病因素,3、吸氧 吸氧时间越长，BPD发生率越高4、机械通气 容量伤，气压伤，肺泡过度扩张,SaO2 水平与BPD和ROP的发生率（A seven center survey）,SaO2 95%n = 74276% p 0.00153% p 0.001 29% p 0.00112%p 0.001,Sun et al Pediatr ResA 2002,*oxygen requiremnt at 36 weeks of postconceptional age,血氧饱和度与BPD的RCT, 30 w，在纠正胎龄32周时依赖吸O2,Rates of adverse outcomes,Askie, Henderson-Smart et al, NEJM 2003,91 94 %95 98 %p-valueOutcomen = 178n = 180Dev. abnormality24 %23 %NSDuration of oxygen therapy days 17.540.0 0.001,Saturation,Suppl O2 at 36 weeks pma,46 %64 % 0.001,Home oxygen,17 % 30 % 0:04,二、病因及发病因素,5、感染 产前感染，肺发育不良 反复肺部感染，撤氧困难6、心血管问题 PDA、VSD，肺充血水肿，撤氧困难7、其他,ELBW PDA 发生率 （ ）及严重RDS发生率 （ ）（ 1996 and 2002）,PDA发生率,Incidence (%),Birth weight (g),500-599,600-699,700-799,800-899,900-1000,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Bancalari et al, BiolNeonate 2005,PDA对肺功能的影响及后果,1、肺血流和血容量增加2、肺水肿 肺出血PS失活3、肺顺应性下降4、气道阻力增加5、肺部炎症6、肺功能恶化7、呼吸机参数调高BPD,Gonzlez A et al, J Pediatr 1996,PDA+ Infection,High Fluid intake,PDA,Infection,Severe RDS,Birth weight,0.1,1.0,10,30,100,BPD危险因素 OR & 95% CI,PDA持续时间与严重BPD发生率 (O2 36 weeks PMA),* p 0.05 vs no PDA + 7 days,BPD危险因素,Bancalari 2002,发病机理,1、原发疾病：RDS、肺炎 2、原发损伤：吸氧、机械通气 3、继发损伤：炎性反应 炎性细胞、 炎性介质、细胞因子 4、病理结果：肺纤维化,BPD病因,肺炎症反应,生后感染,BPD,机械通气,肺炎症和损伤,氧毒性,肺泡形成障碍,营养,糖皮质激素,宫内感染和羊膜炎,TNF-,a,Interstitium,Capillary,Typ II-,Pneumocyte,Airway,Fibroblast,Mo,IL-8,Hyperoxia,Chorioamnionitis,Microorganisms, LPS,Baro-/ Volutrauma,Speer Biol Neon 2001Shimotake et al Pediatr Res 2004,Relative mRNA expression of genes to inflammation (TNF-a, IL-6, MCP-1) in rat pups exposed to 100% oxygen or control pups,Wagenaar et al, Free Radic Biol Med, 2004,0.0,Fold change 3RA,Neonatal age (days),* p.05*p.001*p.01 *p1个月，广泛的索状透亮区 伴有条状密度增高影,Weinstein 分级法,1 级：混浊、模糊2 级：线网状模糊影，中内带为主3 级：线网状模糊影增多，扩展到外带4 级：有非常小的囊状影5 级：囊状透亮区增多 密度增高区与囊状透亮区相等6 级：囊状透亮区比密度增高区大 肺呈囊泡样改变,Edwards评分标准,心脏、肺动脉肺膨胀度局部气肿或气囊纤维化总体印象评价每项根据病变程度有0、1、2三级,Edwards评分标准,0 1 2 心影 无异常 心影增大 全心增大或右室 肥厚或肺动脉段凸 前后肋相加 14或更少 141/2至16， 至少161/2、 或膈面平或下凸 气肿 没有 分散小的气肿 一个或以上大疱 纤维化 没有 细纤维条索影 粗纤维条索影 间质改变 致密的间隔条带 轻度病变 中度病变 重度病变,新型BPD特点,I 期：为NRDS的表现较柔和II期：为肺部的渗出实变延长III期：均匀多囊样改变可不经过第II期IV期：纤维条索和大的囊状影不明显 细的条索状影，可遮盖肺纹理,BPD,A,B,C,D,CT表现,1、气肿，气囊形成最常见和特征性改变2、线状致密影，胸膜下三角形致密影3、支气管血管束的扭曲增粗，支气管壁增厚,毛玻璃样阴影。两下肺见轻 度密度增高影，境界不清,图9 肺纤维化。两肺纹理增粗，呈间质纤维性改变，其间夹杂局限性肺气肿（箭头）,图7 囊泡状阴影。两肺背段见多发囊状阴 影（箭头），囊壁较厚,BPD诊断标准,已用氧（Fio2 0.21）至少28天，加受孕龄36周吸入室内空气不能耐受,严重度分级,轻度：需用氧（有效FiO2 0.30）中度：需用氧（有效FiO2 0.30）重度：需通气支持，用CPAP或机械通气 (NIH-Konsensus 2001),Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1723-29,病例分析,37例男23例，女14例胎龄：31.43.4周( 27.3-36.0)体重：1643327克（920-2455）生后3.54.1小时入院,吸氧和机械通气时间,先头罩吸氧或CPAP因病情加重改用机械通气平均机械通气时间26.89.7天（10-45天）FiO2 大于60 %的时间为4.11.5天平均吸氧时间37.112.4天,X 线表现,早期表现为两肺纹理显著增多、增粗、紊乱肺野模糊混浊病程第16.25.6天（7-26天）肺部出现囊状透亮区、密度增高区以后囊状透亮区增多，肺呈囊泡样蜂窝样改变， 肺气肿较明显,预 后,29 例病情恢复，胸片肺部病变改善停吸氧后出院，住院时间7135天，最长135天7例死亡，平均死亡时间：生后第29.413.8天死亡原因：气胸，慢性呼吸衰竭，肺部感染,尸检结果,1 例尸检，胎龄32周，出生体重1350克机械通气后10天，胸片出现囊样改变 第18天死亡两肺广泛纤维化，成纤维细胞增生支气管及肺泡壁增厚，腺体增生广泛的炎症细胞浸润,六、BPD的预防,BPD已逐渐成为NICU非常棘手的问题 也成为家长进退两难的问题放弃可惜，已付出巨大精力和财力，不甘心继续治疗，费用无底洞，能否救活？是否有后遗症？,六、BPD的预防,许多早产儿生后早期经过努力，很不容易存活下来但后期依赖呼吸机，反复感染，面临死亡BPD是决定早产儿后期能否存活及生存质量的关键问题BPD还没有一项非常有效的治疗方法只能采取综合防治早期积极预防、后期积极治疗,综合应用各种技术,为了尽可能减少BPD的发生率和严重程度改善早产儿预后应以预防为主，尽早开始采取预防措施综合应用各种呼吸治疗技术仔细、恰当地做好每一步,（一）产前预防,1、RDS的产前预防RDS的预防应始于出生前，有发生RDS高危因素的早产儿应该在具备专业复苏技术并能提供呼吸支持的中心出生有早产高危因素、胎膜早破时给母亲使用抗生素可能会延迟早产儿出生，也可以使用抗分娩药在短期内延迟分娩，从而争取时间将产妇安全转运到围产中心并使产前激素起效,产前预防,2、给所有孕周23-35周有可能发生早产危险的产妇产前使用一个疗程的激素，可显著降低新生儿RDS、IVH和NEC发生率及新生儿病死率（A） Cochrane Dataebase Sys Rev 2006; 3:CD004454,产前预防,3、产前使用激素的疗程问题：虽然产前多疗程激素可进一步降低RDS发生率，但是，暴露多疗程激素的新生儿体重轻头围小（Cochrane Dataebase Sys Rev 2007；3：CD003935，Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 114），长期随访脑瘫增加（Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009;94:F402, N Engl J Med 2007; 357:1190），还发生胰岛素抵抗（Lancet 2005;365:1856），因此,Cochrane系统综述认为需要有进一步研究证据，才能考虑是否多疗程使用激素（Cochrane Dataebase Sys Rev 2007; 3:CD003935），多胎妊娠使用多疗程激素可能有益（Am J Obstet Gynecol 2005; 192:360, 2006;194:1329）,产前预防,4、对胎膜早破的产妇应使用抗生素，以降低发生早产的危险性（A）,产前预防,5、可以短期使用抗分娩药，以争取时间完成一个疗程产前皮质类固醇的使用和/或将孕妇安全转运到围产中心（A）,（二）产房处理,1、复苏用氧问题：早产儿理想的SaO2还不知道，但是现在的证据显示足月儿和近足月儿使用100%纯氧复苏比空气复苏，增加病死率（Neonatology, 2008;94:176），纯氧对早产儿也是有害的，与空气复苏相比，纯氧复苏者生后2小时脑血流降低20%（Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1995;73:F81），但是早产儿复苏用空气是不够的，因此，空氧混合仪非常重要，根据需要调节氧浓度，复苏中应使用血氧监测仪刚出生时 SaO2从60%升至80%需要5 min，达到85%要10 min,产房处理,2、用氧复苏时，应使用空-氧混合仪，以控制氧浓度，尽可能使用最低氧浓度，同时保持心率在正常范围。在开始复苏时使用30%氧浓度，然后根据情况调节（B） 新生儿出生时正常的SpO2为40-60%，5min时升至50-80%，10min时升至85%以上（B）,产房处理,3、复苏通气问题：复苏过程中如不控制潮气量，过大或过小对未成熟肺都有损害，常规使用正压通气对早产儿并不适合，虽然产房CPAP已广泛应用，但是否能减少后续PS或机械通气的使用尚不清楚,产房处理,4、预防RDS胎龄28w或出生体重1000g早产儿应在生后15min内预防性使用PS对需要气管插管的所有早产儿RDS，也应使用PS预防（A）,产房处理,5、INSURE技术：PS+CPAP使用INSURE术（气管插管-使用PS-拔管使用CPAP）可减少机械通气的使用，降低BPD发生率（Pediatrics 1999;103:e24, Cochrane Dataebase Syst Rev 2007; 4:CD003063 ）越早使用PS，越有可能避免机械通气，但可能过多使用了PS（Pediatrics 2009;123:137）尽可能不气管插管！尽可能避免机械通气！,产房处理,6、CPAP出生体重1000克，如出现呼吸困难、呻吟给予CPAP，压力5cmH2O,（三）早期无创呼吸支持,1、鼻塞CPAP对所有存在RDS高危因素的患儿，未使用机械通气者，一旦发生呼吸困难、呻吟，都应使用CPAP在许多RDS患儿nCPAP已替代机械通气（Pediatrics 2010）越早使用CPAP，就越减少使用机械通气（ Cochrane Dataebase Syst Rev 2002;2:CD002975） 如出生时即用CPAP，可减少使用PS和机械通气（N Engl J Med 2008;358:700）减少轻度RDS转运到三级医院（Pediatrics 2007;120:509）,早期无创呼吸支持,早产儿呼吸暂停、湿肺、早期感染性肺炎也应使用CPAP，压力至少 4-5 cm H2O,早期无创呼吸支持,2、鼻塞间歇正压通气（NIPPV）NIPPV是一种新的无创呼吸支持方法，能减少再次插管率、减少氧依赖、减少BPD发生率效果比CPAP更好（ Cochrane Dataebase Syst Rev 2001;3:CD003212） （J Pediatr 2007;150:521-526）,早期无创呼吸支持,3、鼻塞高频通气对已发生RDS者，CPAP和NIPPV效果不理想者可以使用鼻塞HFO,（四）早期PS治疗,对未曾治疗的患儿，如有早期RDS证据（I、II级），应早期使用PS（A），剂量100mg/kg是必须的每个NICU应根据胎龄、产前激素使用情况、RDS进展等制定具体方案,早期PS治疗,如果有证据提示RDS在进展，持续吸氧，需机械通气应使用第 2 剂，有时需要第 3 剂PS（A）对中重度RDS患儿，开始治疗时PS 200mg/kg比100mg/kg效果更好（B）,肺表面活性物质的应用,Soll: The Cochrane Library, Volume (3).2003,（五）早期感染的防治,早发性GBS感染是新生儿严重感染的最常见原因及时发现母亲GBS感染并预防性使用抗生素 可减少新生儿早期败血症（RR0.12；NNT 20）早期GBS感染败血症发生率相对不高，1/1000但早产儿感染者病死率高达30%存活者发生神经系统后遗症很多，特别是脑膜炎,早期感染的防治,在众多高危因素之中，早产会增加GBS感染且早发性GBS肺炎的临床表现与RDS很相似因此对所有RDS患儿都应该检测血培养同时寻找其它感染证据，如血小板减少或CRP增高所有RDS患儿都应使用针对GBS的抗生素直至血培养排除败血症，48小时血培养阴性可停药,（六）严格控制氧疗,目前还不知道RDS急性期应该达到的最佳血氧饱和度但氧疗早产儿，SaO2应控制在85%-93%，不能超过95%，以减少ROP和BPD（N Engl J Med 2003;349:959, Neonatology 2007;91:319）,严格控制氧疗,应用PS后，尽快降低FiO2，避免发生血氧高峰（C）新生儿应避免发生SaO2波动（D）,（七）机械通气策略,1、气管插管和机械通气时机基本原则：尽可能不使用气管插管和机械通气但无创通气+PS后，病情进展，应使用机械通气,机械通气策略,目标：维持理想的血气分析结果，减少肺损伤 稳定血流动力学，减少不良反应，如PVL 减少RDS患儿死亡率原则：以适合的PEEP或高频通气的持续膨胀压 （CDP），在整个呼吸周期达到最佳的肺容量 从而稳定肺部情况类型：间隙指令正压通气、高频震荡通气,机械通气策略,2、机械通气策略：通气策略和技术比通气模式更重要每个医院都该应用自己最熟练最成功的通气方式用IPPV后，仍有严重呼吸衰竭，可改用高频震荡通气高频通气可减少肺气漏（RR 0.73）（ Cochrane Dataebase Syst Rev 2000;2:CD00438） 但是否会增加早产儿IVH尚有争议（RR 1.77）,机械通气策略,3、Gentle ventilation 轻柔通气尽可能低的呼吸机参数,机械通气策略,4、应尽可能缩短机械通气使用时间，以减少发生肺损伤（B）,机械通气策略,5、低碳酸血症会增加BPD和脑室周围白质软化的危险性，应尽可能避免（B）,（八）如何尽早撤离呼吸机,1、基本原则现在非常明确，气管插管和机械通气与BPD和神经发育异常密切相关，应尽可能避免或缩短机械通气可采取如下措施：咖啡因、CPAP、NIPPV、PS、INSURE、可允许性高碳酸血症,如何尽早撤离呼吸机,2、使用咖啡因：咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的近期疗效比较好为观察远期结果，最近进行了一项大规模研究2006例，体重1250克，生后10天开始用咖啡因直到呼吸暂停消失，对照组用安慰剂（N Engl J Med 2006; 354:2112-2121）,如何尽早撤离呼吸机,近期结果：提早1周撤离机械通气，BPD降低（36% VS 47%）远期结果：随访18个月病死率和残疾率降低，OR 0.77脑瘫降低，OR 0.58，认知延迟率降低，OR 0.8（N Engl J Med 2007;357:1893-1902）机械通气后越早用效果越好（J Pediatr 2010;156:382）RDS撤机时应常规使用咖啡因（Neonatology 2008; 93:284）,如何尽早撤离呼吸机,1、早产儿呼吸暂停和准备撤离呼吸机时应使用咖啡因（A），对所有需要机械通气的高危险新生儿，如体重1250克，使用CPAP或NIPPV者，都应考虑使用咖啡因（B）,如何尽早撤离呼吸机,3、在撤离机械通气时，应尽量耐受中等程度的高碳酸血症，使pH维持在7.22以上（D）,如何尽早撤离呼吸机,4、为缩短机械通气时间，在常规机械通气撤离过程中，应使用SIMV和目标潮气量（B）,如何尽早撤离呼吸机,即使在很小的早产儿，如常频通气MAP6-7 cmH2O 或高频通气CDP在8-9cmH2O都可以成功撤机,如何尽早撤离呼吸机,2、为减少使用气管插管机械通气，应尽早拔管撤离呼吸机，改为无创的呼吸支持CPAP或鼻塞间隙正压通气（NIPPV），可减少再次插管（ B），CPAP压力5 cmH2O（Cochrane Dataebase Syst Rev 2003;2:CD00143 ）,九、BPD的治疗,（一）防治肺部感染,防治院内感染，是治疗BPD的关键几乎所有BPD都伴不同程度的肺部感染耐药，ESBL反复做痰培养，获取病原资料有针对性选择抗生素,防治肺部感染,根据当地真菌感染的发生率和危险因素，每个NICU应建立早产儿预防性使用抗真菌药的方案（D）,防治肺部感染,2、肺部物理治疗专人护理，家长参与护理,（二）积极营养支持,BPD长时间营养供给少，消耗多营养支持非常重要足够的热卡，120 kcal/kg.d多种维生素、微量元素Vit A, E, D,积极营养支持,应在生后第一天开始最低量的肠内喂养（B），早期快速增加肠内喂养越来越普遍，但缺乏A类证据支持在生后第一天就可以开始全量肠外营养（A），包括蛋白质3.5g/kg/d和脂肪酸3g/kg/d,（三）限制液体量，利尿,1、限制液体量BPD患儿肺水肿较严重要严格限制，100-120ml/kg.d也有报道严格限制液体量，结果没有差别,（三）限制液体量，利尿,2、利尿 利尿剂易引起电解质紊乱，剂量宜小 双克和安体舒通各1mg/kg口服，每天1次 速尿 0.5 mg/kg，每天 1 次 速尿气雾吸入，2 mg/kg，每天 23 次,（四）激素的应用,激素具有抗炎作用，抑制炎性细胞和介质 防治BPD有较好疗效 但副作用较多，不推荐使用,（四）激素的应用,2、激素使用的时间早 期： 3 weeks,（四）激素的应用,3、早期使用，15 个RCTs治疗效果：早拔管, 28和36周CLD， PDA 死亡或 CLD，36周时气漏 没有差别：死亡率、严重ROP,严重 IVH, NEC、肺出血,Halliday: Cochrane Database of Systematic Reviews. 3, 2003.,（四）激素的应用,Halliday: Cochrane Database of Systematic Reviews. 3, 2003.,早期使用的疗效,（四）激素的应用,不良反应：高血糖、高血压， GIB & intestinal perforation 脑瘫、神经系统检查异常、发育迟缓疗效 3 week) ：9个 RCTs治疗效果：7或28天拔管失败 36周CLD 出院后吸氧率 感染、NEC或GIB没有No 病死率没有差别,Halliday HL, The Cochrane Library, Issue 3, 2003,（四）激素的应用,后期使用激素与脑瘫,Halliday: Cochrane Database of Systematic Reviews. 3, 2003.,（四）激素的应用,不良反应：高血糖，高血压 严重ROP 长期神经系统后遗症、脑瘫Benefits potential adverse effects,Halliday HL, The Cochrane Library, Issue 3, 2003,（四）激素的应用,Barrington 2001,使用激素与脑瘫,Cerebral Palsy Adverse Neurodevelopment Brain growthGI Perforation or HaemorrhageInfection,MortalityCLD O2 toxicity Facilitate extubation,On the basis of limited short-term benefits, the absence of long-term benefits, and the number of serious complications, the routine use of systemic d