胃癌

胃癌多学科综合治疗 青岛大学医学院附属医院 梁军,胃癌的流行病学氟尿嘧啶类药物在胃癌中应用胃癌的多学科综合治疗,全球每年: 934 000 新患者 ，700 000 死亡， 5年生存率 20%,胃癌流行病学：亚太地区发病率高,Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108Yang L. World J Gastroenterol. 2006;12;1720,20 / 100 000,10 / 100 000,10 20 / 100 000,胃癌发病率,The majority of gastric cancer cases (42%) occur in China,中国胃癌的发病率及死亡率Incidence & Mortality of GC in China,Yang L. World J Gastroenterol, 2006,东西方胃癌的差异,发生率,高,低,东亚,西方,食管胃结合部癌,少,多,早期胃癌,常见,少见,标准术式,D2,D0-1,术后5年生存率,50-70%, 30%,标准的辅助治疗,术后化疗(S-1),术后放化疗围手术期化疗ECF,晚期胃癌的标准治疗,S-1+CDDPCape+CDDP,ECF DCF，EOX,6,胃癌诊治现状,手术：手术是胃癌最确切的治愈手段 手术率83.9%，切除率50.9%，根治性切除23.6%放疗: 放疗可提高局部控制 单纯放疗多用以姑息性治疗，止血，缓解疼痛等。 辅助放化疗对于高危的II-IIIB期有生存率的提高，化疗：可以提高生存，改善生活质量生物靶向治疗：新的希望,Patient referral,Endoscopic and pathological diagnosis,SURGERY,目前中国胃癌治疗的主要模式Current schema of gastric cancer management,It is so late, unresectable, go to chemotherapy,Hurry, take it to the operating table immediately！,胃癌的流行病学氟尿嘧啶类药物在胃癌中应用胃癌的多学科综合治疗,RR 15% 20-30% 2372% 40%,1960s 1970-80s 1990s 2000,5-fu基础,ECF,LFEP5-FU+/-LV/P,FAMTXEAP,FAPFUP,FAMELFUFTM,卡陪他滨, S-1紫杉烷奥沙利铂CPT-11,靶向治疗,OS 4-5m 6-7m 6m 8 m,1991年，JCO报道了一项EORTC的III期临床试验研究结果，显示FAMTX方案比FAM具有更高的有效率和生存优势，因此，FAMTX被许多学者推荐为当时的标准方案。,DDP,1993年ECF和FAMTX方案比较，中位生存时间、客观有效率更佳。在欧洲，ECF方案被认为是进展期胃癌化疗的标准方案。但是，该方案中因为表阿霉素有心脏毒性，其应用有很多争议。,1997年CF与FAM及5-FU比较，CF方案的结果并不亚于ECF方案，且没有阿霉素带来的毒副反应。许多亚洲和美国学者更倾向于选择CF作为推荐方案。,胃癌的化疗历程,1980年John S Macdonald博士最先证实了FAM方案的有效性：可以使进展期胃癌患者的中位生存期达到5.5个月，且耐受性好,一度成为金标准,氟尿嘧啶类药物的发展历程,1950 1960 1970 1980 1990 2000,5-FUHeidelberger 1957,TegafurSynthesized in 1967,UFTFirst Approvedin Japan 1983,S-1Developed 90,CapecitabineApproved by FDA 1998,FurtulonSynthesized in 1976,5-FU IVRoche, 1962,FurtulonApprovedin Japan 1987,肿瘤选择性,口服,肿瘤内激活/口服,静脉,非肿瘤选择性,口服,卡陪他滨S-1,CPT-11,紫杉烷,奥沙利铂,靶向治疗,热点问题：希罗达是否能替代5-FU,REAL-2: 首个食管-胃的III期药物临床研究,Cunningham et al. New Eng J Med 2008,Epirubicin 50mg/m2 day 1Cisplatin 60mg/m2 vs oxaliplatin 130mg/m2 day 15-FU 200mg/m2/day continuous infusion vs Capecitabine 500625mg/m2 twice daily continuousFor 24 weeks: eight cycles every 3 weeks,Epirubicin Cisplatin 5-FU,Epirubicin Oxaliplatin 5-FU,EpirubicinCisplatinXeloda,EpirubicinOxaliplatin Xeloda,R,主要研究目的: OS2X2 组研究设计 ， ECF 作为标准对照组,一线治疗进展期胃癌及食道胃接合部癌,12,Months,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0,REAL-2: EOX组的总生存明显高于ECF组,HR=0.80 (95% CI: 0.660.97)Log-rank p=0.02,11.2,9.9,EOX(n=244)ECF (n=263),概率,ITT population,Cunningham et al. NEJM 2008,ML17032,治疗直至进展主要终点: PFS 非劣效,既往未治疗的进展期胃癌 n=316,随机,卡培他滨 (1000mg/m2 bd D1-14) /顺铂 (80mg/m2 D1) (XP) q3w,5-FU (800mg/m2/day D1-5) /顺铂(80mg/m2 D1) (FP) q3w,Kang et al. Ann Oncol 2009,卡培他滨为基础的方案较5-FU为基础的方案均具有生存优势，死亡风险下降13,Okines, et al. annals of oncology 2009 May,Meta-analysis of the REAL2 and ML17032,卡培他滨成为胃癌治疗的新标准：,Markus Moehler, Multidisciplinary management of gastric and gastroesophageal cancers；World J Gastroenterol 2008 June 28; 14(24): 3773-3780,各种抗体及信号传导抑制剂药物以卡培他滨作为基础化疗,胃癌的流行病学氟尿嘧啶类药物在胃癌中应用胃癌的多学科综合治疗,Surgery-oriented Treatment Model,Surgical Exploration,Beijing Cancer Hospital (1995-2005): n=2312,What can we do now?,Looking backward to find what is not so perfect ,胃癌不同分期外科治疗的地位不同GC Metastasis and Treatment,N,EMR,SN, Wedge,D2 gastrectomy,D2 + Chemo,H,P,Any surgeon can cure,No surgeon can cure,Surgeon-dependent,目前推崇而且很活跃的治疗模式-MDTActive Involvement,多学科的综合治疗较单纯手术治疗可明显改善患者的生存预后！,We can find that,Portal system - Liver,From Sano T. 2007,Peritoneal seeding,From Sano T. 2007,Lymphatic system Systemic circulation,From Sano T. 2007,D2,Regional node metastasis,From Sano T. 2007,Lymphadenectomy for Gastric Cancer,D0,D1,D2,The MRC Randomized Surgical Trial.,研究病例: Stage I-III 胃癌 (UICC TNM Cancer Stage),总生存情况（胃癌相关死亡）,Cuschieri A et al. Br J Cancer 79: 1522-1530, 1999,两组间并未看到明显的生存差异,Dutch D1D2 trial,共1078例患者入组，其中711例（D1组381例；D2组331例）纳入研究D1=standardized limited lymphadenectomy. D2=standardized extended lymphadenectomy.,Ilfet Songun, et al.Lancet Oncol 2010; 11: 43949,15 years Overall survival,死亡原因,胃癌相关死亡,D1组的胃癌相关死亡率显著高于D2组（P=0.01）,Dutch D1D2 trial,Ilfet Songun, et al.Lancet Oncol 2010; 11: 43949,患者复发、转移情况,D2组的局部复发及区域复发率均显著低于D1组，而两组从随访2.5年开始体现出这种趋势（40 of 330 12% vs 82 of 380 22% ； 37 of 330 11% vs 65 of 380 17%）,Dutch D1D2 trial,Ilfet Songun, et al.Lancet Oncol 2010; 11: 43949,胃癌的根治性淋巴结清扫,D0,D1,D2,淋巴结清扫范围在国际上仍有争论但已开始逐步达成共识胃癌根治术应在大规模的肿瘤中心由有经验的外科医生完成，同时需包括区域淋巴结胃周淋巴结清扫（D1），以及伴随腹腔干具名血管的淋巴结（D2）。NCCN胃癌指南 v2010.2,Perioperative chemothrapy,N Engl J Med (2006) 355(1):1120,PFS,OS,MAGIC trial Current Controlled Trials number ISRCTN93793971,MAGIC trial Current Controlled Trials number ISRCTN93793971,5-FU/LV for 5 daysRadiation 45Gy+5-FU/LV5-FU/LV for 5 days X2,Surgery alone,Stage IBIVM0R0 resectionn=556,进展期胃癌术后辅助放化疗研究（美国）Intergroup Study INT-0116,Macdonald et al. N Engl J Med 2001;345:731-8,Adjuvant Chemoradiation: INT 0116,The importance of curative surgery necessitates neoadjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer,Survival curve of different surgery of gastric cancer patients (Kaplan-meier method) 0: curative resection; 1: palliative resection (p0.05),From August 2005 to December 2007, 193 eligible patients were recruited, NACT 105 cases,Multicenter Clinical trials on Neoadjuvant Chemotherapy in Beijing, China,PI: Professor Jiafu Ji, M.D.Organized by Chinese Surgical Association & Chinese Anticancer Association8 large hospitals enrolled in this studyStudy group: Oxaliplatin/CF/5-FuTime: 2005-2007,Oxaliplatin and 5-flurouracil/leucovorin (FOLFOX7) as Perioperative Treatment versus Adjuvant Alone in Locally Advanced Resectable Gastric Cancer: BJSA-01 Study Design and Interium Results.Ji JF, Li ZY, Wu AW, Liu YH, Zhang ZT, Wang S, Ye YJ, Li R, Li ZXASCO GI meeting 2007,新辅助化疗的优势Advantage of Neoadjuvant chemotherapy,多学科综合治疗,术后化疗,多学科治疗,胃癌,术前化疗,手术,食管-胃交界肿瘤,病变局限的食管癌和食管-胃交界肿瘤的术前化疗,OEO 2,手术,术前化疗5-FU / Cisplatin两个周期，然后手术,n=400,n=402,US Intergroup 113,手术,术前化疗5-FU / Cisplatin三个周期，然后手术，再续以两个周期术后化疗,n=216,n=227,MRC Lancet 2002 Allum et al J Clin Oncol 2009Kelsen et al NEJM 1996 JCO 2007,长期总生存,p=NS,OEO 2,US Intergroup 113,Allum et al JCO 2009; Kelsen et al JCO 2007,中位随访: 6 years,中位随访: 8.8 years,p=0.03,基于个体患者资料的术前化疗meta分析,Thirion et al ASCO 2007,多学科治疗,胃癌,术前化疗,手术,术前放化疗,手术,食管-胃交界,食管-胃交界处腺癌术前化疗 vs.术前放化疗： 德国 POET 研究,术前化疗术前放化疗病例数64 62pCR2% 15.6%总生存中位21.1 months 33.1 months3-year27.7% 47.4%局部肿瘤无进展率3-year59% 76.5%住院期间死亡率3.8% 10.2%,Stahl et al J Clin Oncol 2009,Stahl et al J Clin Oncol 2009,HR: 0.67; 95%CI: 0.41, 1.07; p=0.1,食管-胃交界处腺癌术前化疗 vs.术前放化疗： 德国 POET 研究,多学科治疗,胃癌,术前化疗,手术,术前放化疗,手术,食管-胃交界肿瘤,手术,术后化疗,胃癌术后辅助治疗的Meta分析,作者 杂志纳入病例数死亡的Odds ratio研究数 (95% CI)Hermans (1993)J Clin Oncology 112,0960.88 (0.78-1.08)Earle (1999)Eur J Cancer 131,9900.80 (0.66-0.97)Mari (2000)Ann Oncology 203,6580.82 (0.75-0.89)Janunger (2002)Eur J Surg 213,9620.84 (0.74-0.96)Panzini (2002)Tumori 173,1180.72 (0.62-0.84)Zhao (2008)Cancer Invest 153,2120.90 (0.84-0.96),Sun et al Br J Surg 2009,胃癌术后辅助治疗的Meta分析,胃癌术后S1 单药辅助化疗 III期临床随机对照研究（ACTS-GC，日本）,1059 例(stage II/III ，D2),随访3年,备注：S-1治疗12个月， 80 mg/m2/d x 4 周, 休息2周；78%的病例完成 了6个月治疗，71%完成了12个月 3/4度毒性反应少见 (恶心、腹泻3-4%),50%分期II期，40% III期 45% T3-4，90% N+,Sakuramoto S et al. N Engl J Med 2007;357:1810-1820,新型口服氟尿嘧啶类药物:Tegafur (5FU前体药物)吉美嘧啶奥替拉西三药复合制剂,首次证实对D2切除术后辅助化疗有意义,无复发生存率(RFS),Sakuramoto S et al. N Engl J Med 2007;357:1810-1820,72.2%,59.6%,多学科治疗,胃癌,术前化疗,手术,术前放化疗,手术,食管-胃交界肿瘤,手术,术后放化疗,手术,术后化疗,胃癌术后辅助放化疗Intergroup 0116 (11年随访结果更新),0%,20%,40%,60%,80%,100%,0,24,48,72,96,120,144,Months After Registration,p = 0.0051 HR: 1.31 (1.09-1.59),Surgery only,Chemoradiation,McDonald et al ASCO 2009,胃癌D1 和D2 切除的随机研究 荷兰胃癌研究小组,711 例患者接受了根治性胃癌切除术D1切除：胃大弯和小弯淋巴结D2 切除：除上述淋巴结外，还包括胃、脾、肝胃和腹腔淋巴结,Bonenkamp JJ et al, NEJM 1999; 340:908-914,D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨,韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与X