内分泌系统疾病和代谢疾病糖尿病

糖 尿 病,长治医学院内科学教研室,Diabetes Mellitus,糖尿病 Diabetes mellitus DM 多尿，甜味尿崩症 Diabetes insipidus DI 多尿，淡而无味,胰岛细胞的种类,正常人胰岛素分泌模式,Time,06:00,10:00,14:00,18:00,22:00,02:00,06:00,600,400,200,Insulin secretion (pmol/min),Normal subjectsType 2 diabetes,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,流行病学,根据第五届国际糖尿病联盟西太区会议（2002.5.5-7.北京）WHO对糖尿病现状与发展趋势的最新预测，目前全球已诊断的Type-2DM达1.3亿，我国4000万；本世纪Type-2DM 将在中国、印度等发展中国家流行，到2025年全球糖尿病总数3.0亿，我国接近1亿，仅次于印度。,糖尿病流行情况（全球）,糖尿病流行情况（中国）,流行病学特点,发病率急剧升高；Type-2DM 为主；年轻化，儿童增多；患病率不均衡，增长率最高的是由贫穷到富裕的发展中国家/地区；大量血糖增高者（IGT、IFG）存在。,以Type-2DM为主,我国各型糖尿病患病百分比： Type-1DM 5.6% Type-2DM 93.7% 其他 0.7%,患病率急剧增高原因,遗传因素 生活水平提高 平均寿命延长 医疗条件改善 不健康的生活模式,社会问题,11月14日 世界糖尿病日,糖尿病分型：,（一）1型糖尿病（T1DM）有两种亚型 （1）免疫介导性 （2）特发性（二）2型糖尿病（T2DM） （三）其他特殊类型糖尿病（四）妊娠期糖尿病(GDM）,免疫介导1型糖尿病,HLA基因-DQA、DQB、DR位点的某些等位基因频率增高/减少出现；自身抗体阳性：ICA、IAA、GAD、IA-2，IA-2；伴随其他自身免疫病；低胰岛素水平；发病较急，容易发生酮症酸中毒；青少年多见，需要胰岛素治疗。,特发性1型糖尿病,某些人种可见；常见明显家族史，遗传性强，与HLA无关联起病早，初发可有酮症；呈1型糖尿病表现而无自身抗体阳性；在病程中胰岛B细胞功能不一定进行性减退，病后数月-数年可不用胰岛素，但最终需要胰岛素治疗.,2型糖尿病的特点,相关基因多而复杂；包含胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷；发病隐蔽，不易发生酮症酸中毒；成年人多见；无需胰岛素维持生命。,妊娠期糖尿病的特点,妊娠期间发生或发现。只要血糖高于正常就诊断糖尿病。全部用胰岛素治疗，必须控制正常。产后6周需重新定型。,其他类型糖尿病的特点,病人不多，种类多按病因及发病机制分为8种亚型,与B 细胞功能中的单基因缺陷相关联。代表有:青年人中的成年发病型糖病（简称MODY）线粒体tRNALeu(UUR)基因突变糖尿病；胰腺外分泌疾病；一系列内分泌疾病；药物或化学物质引起。,1、2型糖尿病鉴别,糖尿病发展的三个阶段,高危人群阶段 血糖增高阶段DM阶段,病因、发病机制和自然史,1 病因未完全阐明。2 复合病因的综合征。3 发病与遗传、自身免疫及环境因素有关。 从胰岛B细胞合成和分泌胰岛素，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合，引发细胞内物质代谢的效应，在这整体的过程中，任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。,1型糖尿病的发病机制 环境因素,目前认为病毒感染、牛奶蛋白和亚胺及化学物质的摄入是环境因素的导火索；是一种由T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性B细胞损伤为特征的自身免疫性疾病。,1型糖尿病的自然病程,目前认为T1DM的发生、发展可分为6个阶段。 第一期-遗传学易感性 第二期-环境因素启动自身免疫反应 第三期-免疫学异常 第四期-进行性胰岛B细胞功能丧失 第五期-临床糖尿病 第六期-胰岛B细胞完全破坏，临床表现明显。,1型糖尿病的自然病程,糖耐量异常 (OGTT),第一时相胰岛素分泌消失 (IVGTT),细胞 (T CELL) 自身免疫 体液自身免疫,触发因素,100%,2型糖尿病的机制与自然病程,基本环节：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 遗传易感性：遗传基础更强，多基因参与，与环境因素有关。 高胰岛素血症和（或）胰岛素抵抗 与动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压、血脂异常、内脏型肥胖等有关，是所谓“代谢综征”的成分之一。 糖耐量减低（IGT） 临床糖尿病,2型糖尿病自然病程的模式图,正常葡萄糖耐量 IGT 未诊断T2DM T2DM,0 30 45 60 （年龄）岁,基因易感性胰岛素抵抗胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟缓,环境因素 后天获得性的肥胖 久坐的生活方式 吸烟 外源性的毒素,诊断30-50 % 的患者在诊断时已发生晚期糖尿病并发症,2型糖尿病:餐时胰岛素分泌不足,FPG 18 mmol/l,病理生理,患糖尿病时，葡萄糖在肝、肌肉和脂肪的利用减少以及肝糖输出增多是发生高血糖的主要原因。胰岛素不足，脂肪组织摄取葡萄糖及从血浆移除甘油三脂减少，脂肪合成减少。脂蛋白酯酶活性低下，游离脂肪酸和甘油三脂浓度升高。蛋白质合成减弱，分解代谢加速，导致负氮平衡。,糖尿病的临床表现（1）,代谢紊乱症状群 并发症和/或伴发病 反应性低血糖 各种疾病需手术时,围手术期发现高血糖无明显症状, 体检时发现高血糖,糖尿病的临床表现（2）,多饮,多尿,糖尿病的临床表现（3）,糖尿病的急性并发症 （1）糖尿病酮症酸中毒 （2）高渗性非酮症高血糖昏迷 （3）低血糖 （4）乳酸酸中毒 （5）感染,糖尿病的临床表现（4）,糖尿病的慢性并发症 大血管病变：冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等 微血管病变：糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病心肌病变 糖尿病神经病变： 眼部其他病变：黄斑病、白内障、青光眼、 屈光改变、虹膜睫状体病变等 糖尿病足,微血管病变-糖尿病肾病 Diabetic Nephropathy,是1型糖尿病主要死因，在2型糖尿病次于动脉粥样硬化病变肾小球硬化症是主要的糖尿病微血管病变常见于病史超过10年患者病理改变分为： 1 结节性肾小球硬化型病变，有高度特异性 2 弥漫性肾小球硬化型病变，最常见 3 渗出性病变,微血管病变-糖尿病肾病Diabetic Nephropathy,糖尿病肾病分期：期 高滤过率、高灌注、高压力、肾体积增大。期 基底膜增厚，尿白蛋白排泄率间歇性增高。期 早期肾病，微量白蛋白尿、UAER持续在 20-199g/min（正常人200g/min或尿白蛋白排泄量300mg/d=尿蛋白总量500mg/d ，GFR。期 尿毒症期，多数肾小球硬化、闭锁，血肌酐、尿素氮升高，临床症状明显。,微血管病变-视网膜病变 Diabetic Retinopathy,单纯性/背景性视网膜病变期 微血管瘤，出血期 微血管瘤，出血并有硬性渗出期 出现棉絮状软性渗出 增殖性视网膜病变期 新生血管形成，玻璃体出血期 机化物增生期 视网膜脱离，失明,微血管病变-视网膜病变,期：眼底荧光造影,微血管瘤,期：黄斑区有环状硬性渗出,期：颞下方出现棉絮状软性渗出。,期：新生血管形成， 大量荧光素渗漏,期：视乳头新生血管形成，玻璃体出血；,期：视乳头新生血管形成,并牵拉视网膜脱离,糖尿病神经病变,1. 周围神经病变 Diabetic Peripheral neuropathy 早期以感觉障碍为主，下肢较上肢重，为袜状或手套样分布可呈对称性疼痛、疼痛性质为刺痛、灼痛、钻凿痛；触痛觉过敏感觉异常有麻木、蚁走、虫爬、发热及触电样感觉当运动神经累及时常有不同程度肌力减退，晚期有营养不良性肌萎缩,糖尿病神经病变,2、 植物神经病变 Diabetic Autonomic neuropathy心血管:心率在平卧和站立时明显变化，在呼气和吸气时明显差异神经源性膀胱：尿排空障碍、尿潴溜胃轻瘫：早饱、腹胀等排空障碍腹泻：多属夜间无痛性腹泻直立位低血压糖尿病勃起功能障碍,糖尿病神经病变,3、颅神经病变 多见、对颅神经。4、脊髓病变 糖尿病性假脊髓痨及后侧索硬化症候群；急性血管综合征5、脑部病变 慢性脑血管硬化；急性脑血管意外；大脑功能紊乱；糖尿病昏迷所致的脑部病变；糖尿病性脑病,糖尿病足 Diabetic foot,1999年 WH0定义：糖尿病患者由于合并神经病变及各种不同程度末梢血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和(或)深部组织的破坏。,实验室检查,1.尿糖2.血糖 主要诊断依据 3.葡萄糖耐量试验（OGTT） 4.糖化血红蛋白A1和糖化血浆白蛋白测定 GHbA1反映近4-12周血糖水平 FA反映近2-3周内血糖总的水平5.血浆胰岛素和C-肽测定6.其他 血流变、血脂、尿微量白蛋白、ECG、肝肾功能等,诊断标准（1）,1 FPG的分类 正常 6.0mmol/L 空腹血糖过高（IFG）6.0-7.0mmol/L 糖尿病 7.0mmol/L（126mg/dl）2 OGTT中2HPG的分类 正常7.8mmol/L 糖耐量减低(IGT) 7.8-11.1mmol/L 糖尿病11.1mmol/L空腹至少8小时没有热量的摄入随机指一天当中的任意时间而不管上次进餐的时间,诊断标准（2）,症状+随机血糖11.1mmol/L症状+空腹血糖(FPG) 7.0 mmol/L症状+OGTT中2HPG11.1mmol/L症状不典型者,需另一天再次证实，不主张作第三次OGTT。,鉴别诊断,其他原因导致的尿糖阳性 药物对糖耐量的影响 继发性糖尿病,糖 尿 病 的 治 疗,治疗目的,1.血糖达到或接近正常水平，纠正代谢紊乱 2.消除糖尿病症状 3.防止或延缓、并发症，维持良好健康和劳动能力 4.保障儿童生长发育 5.延长寿命，降低病死率,糖尿病控制目标,Management,Essentials of managementMonitoring of glucose levelsFood planningPhysical activityTreatment of hyperglycemia,糖尿病教育 饮食控制 运动疗法 血糖监测 药物治疗,五 驾 马 车,1.糖尿病健康教育,增加糖尿病知识，减少无知的代价增加心理应激能力，采取平常心对待病情。,2.体育锻炼,运动的原则持之以恒-每周3-5次，每次1/2H以上量力而行-喜欢项目、适度，适宜心率=170-年龄，最大安全心率=200-年龄有氧运动-强弱适中（出微汗为宜），时间长，有节奏，全身活动时间选择在早、晚饭后1/2-1H后进行,3.饮食治疗,限制总热量,饮食治疗,具体进食 1/3、1/3、1/3； 1/5、2/5、2/5； 适当调整 儿童、孕妇、哺乳、消耗体质、瘦，胖。GDM 前4月同正常人。,蛋白-Pro 12-15%，,碳水化合物-CHO 50-60%，,脂肪-R 30%，,高纤维素 每日40。,忌烟、少酒、限盐,必须保证1/3的动物蛋白，以补充必需氨基酸的供给。,成份分配,4.自我监测,定期随诊自己查血糖、尿糖、注射胰岛素，观察病情，量血压首诊查血糖、血压、血脂、血流变、眼底、尿微量白蛋白每年查肝、肾功能、血脂至少一次、每月查FPG一次、三月查全日血糖一次 三月查血脂一次，3-6月复查血压、眼底、尿微量蛋白。,Drug Treatment in Type 2 Diabetes,Pancreas,Liver,Muscle,Impaired insulin secretion,Reduced muscleglucose uptake,Increased hepaticglucose production,Glucosidase inhibitors Metformin,Hyperglycemia,_,stomach intestine,口服降糖药物治疗,磺 脲 类,SU-结构、作用机理,作用机理： A 中心降糖作用 B 胰外降糖作用,Sulphonylureas,ChlorpropamideTolbutamideGlibenclamideGlipizideGliclazideGliguidone Glimepiride,SU-适应症,非肥胖Type-2DM，经饮食+运动，血糖控制不满意者INS治疗的Type-2DM，每日用量20-30u，不愿用INS与INS合用Type-2DM继发SUs失效者Type-2DM人FPG11.1，病史少于1年者，疗效较好胖的Type-2DM，用BG/-糖苷酶抑制剂效差者，可加用与INS合用Type-1DM，改善INS敏感性，目前有争议少用。对血糖、特别是FPG高者,SU-毒副作用,低血糖 消化道表现血液系统皮肤中度体重增加神经系统,口服降糖药物治疗,双 胍 类,BG-作用机制,加强INS介导的组织细胞摄取和利用GS，使血糖肝糖输出不需INS介导的无氧酵解,基础状态下的GS利用抑制、延缓葡萄糖在肠道吸收体重-食欲，而体重，改善 IR改善Type-2DM高胰岛素血症,Biguanides,MetforminPhenformin Buformin,BG-适应症,1 首选肥胖的Type-2DM2 IGT的干预治疗3 与胰岛素合用于Type-1DM4 与SUs合用于Type-2DM5 单纯减肥,BG-副作用,消化道最常见 乳酸性酸中毒 偶过敏-皮肤红斑、蕁麻疹 极少数发生维生素-B12、叶酸吸收障碍,口服降糖药物治疗,-糖苷酶抑制剂,AGI- 降糖机制,抑制小肠刷状缘上的各种-糖苷酶（抑制葡萄糖淀粉酶作用最强，蔗糖酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶次之），使单糖生成速度减慢，餐后血糖降低。,-Glucosidase inhibitors,AcarboseVogliboseMiglitol,AGI- 适应症,首选IGT干预治疗FPG正常/轻度，以餐后血糖为主的T2DM合用BG/SUs治疗T2DM合用胰岛素治疗T1DM、反应性低血糖,AGI-副作用,基本不吸收，副作用很少可有腹胀、腹泻、肠鸣、偶尔腹痛单独应用不引起低血糖；如合用胰岛素/OHA导致低血糖时，可口服葡萄糖等单糖饮料，亦可静脉注射葡萄糖,AGI- 禁忌症,不用于18岁以下孕妇、哺乳期严重疝气、肠梗阻、肠溃疡、明显消瘦者不与制酸剂、吸附剂、消化酶合用，否则降低药效,胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮TZD,口服降糖药物治疗,TZD- 作用机理,通过多种途径增加组织对胰岛素的敏感性促进脂肪组织和骨骼肌对GS的摄取和利用，增加糖原和脂肪合成降低肝糖原异生，从而降低血糖、血浆FA，减轻对B-Cell的糖毒性和脂毒性降低高胰岛素血症，特别是餐后胰岛素水平，显著改善IR ，餐后血糖，改善IGTTG 、 FA ，不体重,Thiazolidinediones,RosiglitazonePioglitazoneCiglitazone,TZD- 适应症、副作用,适应症：主要用于IGT和有高胰岛素血症的Type-2DM 副作用：以文迪亚为例 肝损害 ALT3倍正常值发生率0.17% 水钠潴留 水肿发生率4.8%，心衰者忌用 体重增加发生率0.9%，低糖发生率0.5%,餐时血糖调节剂 非磺脲类促泌剂,口服降糖药物治疗,非磺脲类促泌剂-作用机制,主要通过抑制B-Cell膜上的ATP敏感K+通道，造成Ca+内流，细胞内Ca+浓度 INS分泌结合位点不同控制餐后高血糖进餐服药，不进餐不服药,Glinides,Nateglinide D-苯丙氨酸衍生物（那格列奈）Repaglinide 苯甲酸衍生物（瑞格列奈/诺和龙）,胰岛素治疗,Insulin,Insulin is the most efficacious pharmacologic treatment for patients with diabetes,胰岛素治疗-适应症,Type-1DMType-2DM合并DKA 、HNDC、LAType-2DM合并重症感染、消耗性疾病、DR、DN、AMI、脑血管意外外科手术的围手术期妊娠、分娩Type-2DM经饮食、运动、口服药控制不满意者全胰切除者,剂型-按作用时间分类,短效餐前1/4-1/2H皮下注射、主要控制餐后高血糖中效 控制餐前、夜间高血糖长效 提供基础胰岛素分泌预混胰岛素 如诺和灵30/50R 礼来30/50R,B-D针,胰岛素泵,诺和笔,1ml注射器,无针注射器,胰岛素注射器具,胰岛素注射部位,胰岛素常规治疗方案,方案1.每日1次 早餐前PZI/NPN/预混胰岛素;晚餐前 NPN; 用于病轻、用量20-30U/d者;如R-R-R/N/P。,胰岛素强化治疗方案（IIT）,IIT是指使用多种成分的外源性INS，多次注射/INS泵治疗，务必使全天血糖长期控制在正常/接近正常水平，防止/延缓并发症的发生和发展。,强化治疗方案,1 R-R-R-N；2