多发性骨髓瘤诊断和肾病关系

多发性骨髓瘤的诊断和肾病关系,2015.1.19,1.骨髓瘤发病与肾病的关系2.骨髓瘤的诊断流程,目录,多发性骨髓瘤主要临床表现CRAB,肾功能损伤和骨髓瘤,发病率发病时20-25%疾病进程中最高达50%2-3%需要透析从病史上看与预后不良有关与高肿瘤负荷有关不再被视为独立的预后指标,Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: 79-90,骨髓瘤肾损害的发病机制,B淋巴细胞、浆细胞异常增殖,过量循环轻链蛋白,经肾小球滤过,近端肾小管再吸收,轻链呈结晶状沉积,干扰小管细胞功能（Na-K-ATP酶）,近端小管功能障碍（范可尼综合征）,蛋白管型阻塞远端小管,远端肾小管损害,轻链蛋白尿,间质炎症/纤维化,其他炎症反应,骨髓瘤肾损害部位及病理,免疫复合物介导的肾小球肾炎（包括轻链和冷球蛋白）,肾小球,近曲小管,远曲小管,集合管,骨髓瘤肾病,近曲小管细胞受损及萎缩,轻链沉积 病,间质性肾炎和纤维化,远曲小管管型,淀粉样变性,轻链沉积于肾小管基底膜，尤其是远曲小管,肾小球侵润,肾小球硬化,沉积病,肾脏病理,光镜（LM）1. 肾小管中大量骨髓瘤管型伴周围多核巨细胞反应，管型色泽鲜亮，折光分层中有裂隙 多见于远曲小管和集合管2. 急性肾小管坏死： 肾小管上皮细胞变性坏死，间质水肿，少管型 间质炎细胞浸润，浆细胞浸润少见,肾小管间质性病变（两种主要类型）,肾脏病理,1. MM合并轻链型淀粉样变（AL）： 轻链型、IgD型MM常见，轻链型为主 光镜：淀粉样物质刚果红染色（+），高锰酸钾预处理试验：阳性 偏光显微镜：苹果绿色双折光现象 电镜：细纤维状结构（直径8-10nm），紊乱无分支,肾小球病变,2. MM合并轻链沉淀病（LCDD）：光镜：系膜增厚，基质增宽；系膜结节性硬化，肾小管基底膜增厚，部分外斜面类似线带，呈双层多染性IF：特异性游离轻链（3/4）或（1/4）沿肾小管基底膜沉积电镜：密集细颗粒状电子沉积物沿肾小管和间质沉积,轻链型淀粉样变,轻链沉积病LCDD,IgG-50%IgA-60%IgD-90%轻链型：发生率最高， 轻链更常见轻链：淀粉样变更为常见轻链：见于肾小管性肾损害 非分泌型：较少见，但高钙血症也可引起肾功损害,免疫球蛋白类型对肾功能影响,MM患者会因泡沫尿或肾功能不全首诊于肾科,骨髓瘤浆细胞异常增加,尿轻链排泄和/或高钙血症是最重要的因素，见于90%的病例,Winearls C et al. Kidney Int 1995; 48: 1347-1361San Miguel JF et al. Haematologica 1999; 84: 36-58,MM患者肾脏损坏常见，有时为该病首发表现，但易于漏诊和误诊！,多发性骨髓瘤的诊断步骤 1,浆细胞单克隆属性,骨髓瘤相关器官损害,蛋白水平,细胞及基因水平,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,多发性骨髓瘤的诊断步骤 2,特殊检查,腹壁脂肪或直肠粘膜活检孤立性溶骨病灶活检血粘度测定免疫固定电泳（针对IgD或IgE）寡分泌型患者的MRI、PET检查,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,血清蛋白电泳（SPE）及尿蛋白电泳（UPE）是MM的标准检测方法。80%的MM患者可发现M蛋白。,血清和尿蛋白电泳,Mayo Clin Proc. 2001 May;76(5):476-87.陈世伦,武永吉.多发性骨髓瘤.第2版人民卫生出版社,2010.5,115,研判蛋白电泳结果时需注意的问题,M蛋白浓度太高时可能不准确不能把单纯M蛋白与正常免疫球蛋白分开非分泌、寡克隆、 IgD或IgE型MM轻链型: 24h尿轻链总量意义更大其他浆细胞病：AL淀粉样变性, LCDD(轻链沉积）,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,血清游离轻链检测（sFLC）,Leukemia. 2009 Feb;23(2):215-24. Clin Chem. 2002 Sep;48(9):1437-44.,多发性骨髓瘤的分期,多发性骨髓瘤的诊断步骤 3,血清钙水平血清白蛋白、血尿M蛋白定量血清肌酐、血尿素氮（BUN）肾功能乳酸脱氢酶（LDH）肿瘤负荷C反应蛋白（CRP）与IL-6相关2微球蛋白（2M）细胞表面HLA-1分子,血液生化检查,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,活检对非分泌型诊断意义较大骨损害部位活检(浆细胞瘤)免疫组化：CD56、CD38、CD138、胞浆/,骨髓活检,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,正常浆细胞：CD138+, CD38+, CD79a+,CD27+,CIg+, SIg-, CD19(75%+), CD45+ ,CD56, CD20, CD28, CD33, CD117,胞浆/正常MM细胞: CD138+,CD38+, CD79a+, CD27(40-50%+), CIg+, SIg-, CD56(75%+), CD117(30%+), CD20(30%+), CD10-/+, CD19, 胞浆/异常联合CD38/CD56/CD19/CD45能鉴别出90以上MM的瘤细胞和正常浆细胞,MM细胞免疫表型及轻链限制性表达,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,MM各种检查方法的比较,Harousseau, J.L. et al. Blood 2009;114:3139-3146,多发性骨髓瘤的分期系统,Cancer 1975;36(9): 842-854Br J Haematol. 2003 Aug;122(3):441-50.J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.,多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准,Br J Haematol. 2003 Aug;122(3):441-50.,骨髓瘤的诊断标准(IMWG）,IMWG. Br J Haematol. 2003;121:749-757. Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2002;346:564-569.Durie BG, et al. Hematol J. 2003;4:379-398.,*C: 钙水平升高( 11.5 mg/L 或 ULN) R: 肾功能不全(血清肌酐 2 mg/dL) A: 贫血女(Hb 10 g/dL 或 2 g 正常) B: 骨疾病(溶骨性病变或骨质疏松症)IMWG:国际骨髓瘤工作组, SMM：冒烟型骨髓瘤 MGUS:意义未明单克隆免疫球蛋白白血症,和/或,多发性骨髓瘤 Durie/Salmon 分期,Durie BGM, Salmon SE ,Cancer 1975;36(9): 842-854,症状性骨髓瘤的ISS分期（国际分期系统）,Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.,Stage IStage IIStage III,死亡, n/N606/11111054/1505968/1305,中位时间（月）62 (58,65)44 (42,45)29 (26,32),100,80,60,40,20,0,0,24,48,72,96,120,144,168,192,216,开始化疗后的时间（月）,比例,.ISS分期.体能状态评分.骨髓瘤危险分层.其他独立的预后因素 血清LDH，浆细胞形态，循环浆细胞数量 血清游离轻链比值（SFLCR）.其他预后因素 年龄，Durie-Salmon分期 C反应蛋白(CRP)，血清肌酐，血小板计数,多发性骨髓瘤的诊断步骤 4,预后评估,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,骨髓瘤的细胞遗传学及分子生物学,常用的遗传学技术：染色体G显带技术、FISH技术等,染色体：超二倍体、亚二倍体、13q-荧光原位杂交（FISH）检测高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)、1q扩增基因表达谱（GEP）,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,多发性骨髓瘤的危险分层,*t(4;14), 但2-M 4 mg/L, and Hb 100 g/L 视为标危,Dispenzieri A, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:323-341. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-2221. Kyle RA, et al. Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9:278-288. Munshi N, et al. Blood. 2011;117:4696-4700.,总 结,诊断MM的关键在于证实克隆性浆细胞、克隆性浆细胞产物及克隆性浆细胞增殖导致的相关症状（CRAB）MM患者常常因肾病临床症状而首诊于肾科，有时误诊或漏诊克隆性浆细胞的检测方法：FCM、免疫组化、IgH/L基因重排克隆性浆细胞产物的检