实现肿瘤化疗个体化的思考

实现肿瘤化疗个体化的思考,癌症威胁人类生命,抗癌药物发展概况,20世纪临床抗癌药物发展,40年代氮芥（HN2）、氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）、秋水仙碱、雌激素、睾丸酮50年代马利兰、苯丁酸氮芥（CB1348）、溶肉瘤素（PAM）、噻替派（TSPA）、环磷酰胺（CTX），放线菌素C、D、K，丝裂霉素C（MMC）、6巯嘌呤（6MP）、氟尿嘧啶（5FU）、长春碱（VBL）、秋水仙胺、可的松、泼尼松（PDN）,60年代氮甲（N甲酰溶肉瘤素）、甲氧芳芥（3P）、消瘤芥（AT-1258）、抗瘤氨酸、亚胺醌（A-139）、二溴卫矛醇(DBD)、甲基苄肼（PCZ）、链黑霉素（STN）、博来霉素（BLM）、柔红霉素（DNR）、阿霉素（DOX）、羟基脲（HU）、阿糖胞苷（Ara-C）、甲氮咪胺（DTIC）、L-门冬酰胺酶（ASP）、6硫鸟嘌呤（6-TG）、长春新碱（VCR）、抗癌锑 (Sb-71)70年代氯乙亚硝脲（BCNU）、环已亚硝脲（CCNU）、甲环已亚硝脲（MeCCNU）、顺氯氨铂（DDP）、丙亚胺、嘧啶苯芥、链脲霉素（STZ）、环胞苷（Cyclo C)、喜树碱（CPT）、羟基喜树碱（HCPT）、三尖杉酯碱（HRT）、高三尖杉酯碱（HHRT）、鬼臼噻吩甙（VM-26）、鬼臼乙叉甙（VP-16)、二甲睾丸酮、左咪唑。,80年代阿克拉霉素、表阿霉素（EDR）、丝裂蒽醌（NVT）、干扰素（IFN）、长春酰胺（VDS）、碳铂（CBDCA）、喃氟啶（FT207）、优福啶（UFT）、失碳长春碱（NVB）、白介素-2、卡莫氟（HCFU）90年代紫杉醇(paclitaxel)、紫杉特尔(taxotere)、依林特肯（CPT-11）、拓扑特肯(topotecan)、双氟脱氧胞苷(gemcitabine)、依打曲沙(edatrexate)、吡柔吡星(THP-ADM)、全反式视黄酸（ATRA）、草酸铂（oxaliplatin）、(xeloda)、粒细胞集落刺激因子（G-CSF)、粒细胞、单核巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)2000年代靶点药物、三氧化二砷等,抗肿瘤药物的发展战略以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象从天然产物中寻找活性成份针对肿瘤发生发展的机理，寻找新的分子作用（酶、受体、基因）靶点高通量筛选(High-through put screening)高内涵筛选(High-contain screening)新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学，蛋白组学。,抗肿瘤药物的主要发展方向,以细胞信号传导分子为靶点 蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKI) PI3K-AKT-mTOR信号传导通路抑制剂 细胞周期checkpoint(chk)调控剂以新生血管为靶点 新生血管生成抑制剂(TAI)减少癌细胞脱落、粘附和降解 抗转移药针对肿瘤细胞耐药性抗耐药, 耐药逆转剂 促进白血病细胞向成熟分化分化诱导剂,特异性地杀伤癌细胞（抗体）导向治疗增强化疗和放疗的疗效 肿瘤治疗增敏剂提高或调节机体免疫功能生物反应调节剂针对癌基因、抑癌基因 基因治疗：导入野生型 抑癌基因、自杀基因、 耐药基因；反义寡核苷 酸、核酸,No selectivity； Strong toxicity；Resistance frequently observed；,Development in Cancer Therapy,Drug development targeting on protein tyrosine kinase is one of the most promising fields in cancer therapy.,Conventional chemotherapy:,New approach：,Identify molecular targets specific to cancer cells, thereby limiting toxicities； Target all aspects of cancer development, not just cell growth.,蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它们能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。,Adenosine-PPP(ATP),Adenosine-PP(ADP),Y,Y,Y,P,Substrate,TK,Phosphorylated Substrate,蛋白酪氨酸激酶,受体酪氨酸激酶,非受体酪氨酸激酶,R,R,K,K,胞外配体结合区,跨膜区,胞内激酶区,A,K,结合区,激酶区,肿瘤组织中受体酪氨酸激酶的表达,肿瘤组织中非受体酪氨酸激酶的表达,R,R,R,K,K,K,K,R,R,K,K,K,K,R,K,K,substrate,K,K,K,K,K,K,R,R,R,K,K,K,K,K,K,K,K,K,1,RTK过量表达,2,3,异二聚化与交联反应,4,磷酸酯酶,5,RTK突变,促分裂原信号,R,substrate,substrate,substrate,substrate,substrate,substrate,substrate,substrate,substrate,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,pY,配体过量表达形成自分泌系统,受体酪氨酸激酶失调机理,R,R,R,R,R,R,目前上市及处于临床研究阶段的,受体酪氨酸激酶抑制剂及单克隆抗体,Imclone,Phase I,KDR,IMC-1C11,SU6668,AstraZeneca,Phase I,VEGFR,ZD 2171,AstraZeneca,Phase I,KDR/ EGFR,ZD 6474,Boehringer Ingelheim,Phase I,EGFR,BIBX-1382,Wyeth-Ayerst,Phase I,EGFR/HER2,EKB-569,Celltech,Phase I/II,PDGFR,CDP860,Novartis/ Schering AG,Phase I/II,KDR/ PDGFR/ c-Kit,PTK787/ ZK224584,Glaxo Wellcome,Phase I/II,EGFR/HER2,GW572016,Pfizer/Warner-Lambert,Phase I/II,Pan-ErbB,CI 1033,Novartis,Phase I/II,EGFR,PKI166,Pfizer,On sale,PDGFR/KDR/ KIT/FLT3,SU11248,Pfizer,Phase III,KDR,SemaxanibTM (SU5416),Roche/OSI,Phase III,EGFR,Tarceva TM (OSI-774),Imclone,Phase III,EGFR,CetuximabTM（IMC-C225),AstraZeneca,On sale,EGFR,IressaTM (ZD1839),Genentech,On sale,HER2/neu,HerceptinTM,Novartis,On sale,Bcr-Abl/PDGFR/c-Kit,GleevecTM (STI571),研发机构,研发阶段,分子靶点,药物品称,On sale,VEGF,AvastinTM,Genentech,PDGFR/KDR/ FGFR,Phase II,Pfizer,Some key problems in molecular target therapy by tyrosine kinase inhibitor,How do we deal with the resistance to cancer therapy? What are the proper molecular targets for cancers? Which is more effective for cancer therapy, specific inhibitor or broad-spectrum inhibitor? What is the correct way to evaluate tyrosine kinase inhibitors in the clinic? Combination with conventional chemotherapy,抗癌药物研究新趋势,抗癌新药研究的策略变化1、目的性2、方法学改进3、增加体外试验初筛的指标4、药源方面5、成果转化6、信息处理,研究方法改进体外 瘤细胞直接损害试验：美蓝法、细胞拒染法、MTT、MTX、SRB、荧光测定法、ATP化学发光法、51Cr释放法等。 肿瘤细胞体外培养：克隆形成能力测定法。缺点：经代谢后起作用的药物无法检测。体内自发性肿瘤诱发性肿瘤鼠细胞移植瘤模型裸鼠移植瘤模型,抗癌药物筛选流程,选择靶分子 1、 纯化靶分子、建立筛选方法 2、 细胞毒筛选 药物设计 组合化学库 发现先导化合物 天然产物筛选 化合物库筛选 药效学、毒性研究 构效关系分析，化学修饰 候选药物（苗头化合物）,抗癌药物联合应用的药理学基础,目的：减少药物毒性（解救治疗），以保证抗癌药物能使用足够剂量。通过各种机制加强抗癌药物的疗效，而不增加毒性。防止或延缓抗药性的产生。,抗癌药物治疗原则,对药物敏感的肿瘤，愈早使用药物，获得的治疗效果愈佳。要恰当地制定用药方案，针对不同病情，选择周期特异性药或周期非特异性药，运用大剂量冲击、间歇中量脉冲治疗或小剂量长期连续给药。多药合用的效果胜于单一药物，几种药物联合使用对肿瘤杀伤的效果增强，使瘤细胞不易恢复或产生抗药性，可弥补一种药物选择性不高的缺点。化疗个体化: (5R): Right drug, Right dose, Right time, Right administration, Right patient,Right drug肿瘤药敏试验指导药物选择2. 循证医学原则3. 联合化疗原则,通过抗肿瘤药物体外药敏试验实现化疗药物个体化,研究目的：,通过抗肿瘤药物的体外药敏试验，指导临床组合化疗方案，实现抗肿瘤药物个体化。,立题依据,肿瘤化疗有二大障碍：抗癌药物毒性肿瘤细胞的抗药性不同类型的肿瘤，对化疗药物的敏感性不同；同一种肿瘤，不同的患者，对化疗药物的敏感性也不相同。,与抗菌药敏比较，抗肿瘤药物药敏试验更有必要,抗菌药物药敏抗肿瘤药物药敏药谱广窄药效好欠佳应用常单药常联合副作用小大对病情影响小大价格小大耐药菌株耐药个体抗药,目前，肿瘤化疗方案的选择原则：,依据文献报道医生经验病人的身体状况及经济能力等。缺乏科学的、直接的指导临床选用化疗方案的指标。,抗肿瘤药物药敏试验研究的状况,单细胞悬液的药敏试验（MTT、MTX、ATP）（简单，早出报告，但成功率低，可靠性差）裸鼠移植瘤药敏试验（计算抑瘤率）（可靠性强，但复杂，不易推广，费用贵，时间长）滤纸支持的组织块培养，MTT法结合图像分析系统的药敏试验。（方法较简单、容易推广、成功率高、实验周期短(5天)、模拟体内微环境、具有内参照、结果直观、可靠等特点 ）,研究内容和技术路线,建立药敏试验系统肿瘤标本组织块，培养1天图像分析，读取加药前读数加药培养4天图像分析，读取加药后读数计算抑瘤率,IR(%)=(1-C/AD/B) 100,A,D,C,B,1,2,Ctr,创新性,组织块培养比单细胞培养更接近体内环境。滤纸支持培养更接近肿瘤血供系统。具有内对照校正系统。快速（5天出结果）。图像分析，结果直观。经临床应用验证外推临床，指导临床用药，实现化疗药物个体化。,循证医学原则,尽可能选择符合循证医学的药物符合现代医学理论,联合化疗原则,从作用机制上考虑联合用药,多靶点，协同；同靶点，常拮抗，但烷化剂例外。对联合化疗的生化途径可分为3种：1、序贯抑制：A B C,酶1（E1）,酶2（E2）,抑制剂1（I1）,抑制剂2（I2）,羟基脲(核苷还原酶）Ara-C（DNA多聚酶）,MTX 5FU,2、同时抑制 即产生同一产物的2条生化途径同时被抑制。ACB如脱氧胸苷激酶（TK为E1）的抑制剂（I1）与胸苷合成酶（TMPS）的抑制剂（ I2）合用。目前尚无成功的例子。,E1,E2,I1,I2,3、互补性抑制其特点是抑制剂（I2）直接影响或改变一种终产物，而另一种抑制剂（I1）则阻止生成这种终产物的生物合成途径。如：Dox +Ara-C Dox 嵌入DNA，干扰其功能。Ara-C 抑制DNA多聚酶，抑制DNA合成。DDP5FUCTXAra-C,从药动学关系上考虑联合用药,一、药物转运及胞内浓度关系进入：大多被动扩散；排出：主动转运1、VCR+MTX VCR抑制MTX外排2、两性霉素B促进5-FU、BLM被细胞摄取（改变膜通透性有关）,影响药物的生物转化,影响药物的激活CTX P450 磷酰胺氮芥 FT-207 苯巴比妥 （+） 5-FU,影响药物灭活作用Ara-C 阿糖尿苷（灭活）6-MP 硫代黄嘌呤 硫尿酸,胞苷脱氨酶,四氢尿苷（THU）,（）,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,（）,从细胞增殖动力学上考虑联合用药,一、同步化作用（synchronization)VCR同步化 CTX （淋巴瘤）二、招募作用（recruitment) 对负荷大的肿瘤先用周期非特异性药物，使肿瘤缩小，并招募大比例的癌细胞（G0）进入周期，再用周期特异性药物。如浆细胞瘤先用CTX作为招募疗程，再用Ara-C。要想将数目较大的肿瘤细胞群杀灭，则必须连用几个反复疗程。各疗程之间的间歇期要求足够长，让正常组织（骨髓等）恢复。（3-4周）,12-24h,从药物毒性方面考虑联合用药,（一）减少毒性的重叠骨髓抑制不明显药物：BLM、VCR、L-ASP肺毒性：BLM（纤维化）、MTX、白消安肝毒性：L-ASP、MTX、6-MP、BCNU肾毒：DDP、MTX（二）降低药物毒性降低MTX毒性：MTX+甲酰四氢叶酸（CF）降低IFO毒性：巯乙磺酸钠+IFO，降低化学性 出血性膀胱炎。,使用非抗癌药以加强抗癌药效力,+CF 增加5-FU与胸苷合成酶的稳定性 +乙炔尿嘧啶（抑制5-FU降解限速酶双 氢嘧啶脱氢酶）天然来源抗癌药如Dox+MDR逆转剂,5-FU,Right dose,群体代谢组学的数理模式指导个体用药剂量细胞周期特异性与细胞周期非特异性药物,遗传背景代谢酶学药物的相互作用其他,群体代谢组学的数理模式指导个体用药剂量,周期特异性与周期非特异性药物,周期非特异性药 疗效与剂量成正比，呈剂量依赖性，以大剂量冲击治疗为宜。,周期特异性药物 给药具有时间依赖性，宜小剂量持续给药。,大剂量冲击治疗较好者，如CTX、Dox、CCNU较大量脉冲治疗较好，如MTX、MMC、5FU等 间歇给药，在给药天要分次用较好，如Ara-C、VM-26间歇或连续用药对疗效影响不大，如放线菌素D等每日用药较好，如巯嘌呤、甲基苄肼。每日分次用药较好，L-门冬酰胺酶。,Right time,何时给药?（早时辰药理）持续时间?（）疗程?（疗程？维持治疗）,Right administration,依剂型而定灌注（）介入（？Xeloda?),Right patient,分子病靶点药物分子突变,一些新靶点药物,新的治疗药物Gleevec,时代杂志,原名STI571 口服用药 专一性强，直接攻击肿瘤细胞 毒副作用小，对正常细胞影响很小,2001年5月美国食品与药物管理局（FDA）批准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病！,STI-571化学结构式,1988年合成并开始研究。1998年6月首次在人体试验 。2001年5月被FDA迅速批准 。临床应用：慢性粒细胞性白血病（CML） 也试用于胃肠间质瘤(GIST)，小细胞肺癌(SCLC)，隆凸性皮肤纤维瘤(DP) 等。,CML与BCR-Abl表达,Ph基因： 9号染色体上的原癌基因c-ABL易位至22号染色体上的BCR，产生BCR-ABL融合基因，并编码产生BCR-ABL融和蛋白。与正常的基因产物c-ABL相比，前者的酪氨酸激酶活性提高了数倍。,BCR-Abl的信号传导及凋亡通路,STI571作用机制,竞争性抑制酶与ATP的结合来抑制激酶活性，阻断酪氨酸激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底切断了异常的酪氨酸激酶的信号传导，从而达到抗肿瘤的目的 。,Imatinib治疗CML：期结果,注：初治慢性期CML 1106例,Resistance of STI-571 to CML,BMS-354825,Dual Inhibitor of Src family kinase and Abl,Inhibit most of Bcr-Abl mutants effectively,Shah et al Science 2004,Clinical studies on BMS-354825,Phase I trial in CML patients who had relapsed on STI-571 Bcr-Abl mutation status determined for all patients prior to therapy,*resistance seen in some patients due to T315I Abl mutation,UCLA/MD Anderson from Sawyers,Imatinib治疗CML：小结,FDA批准治疗各期CML对慢性期的血液学和遗传学疗效显著优于IFN-a + Ara-C；对IFN失效者CR48%，91%维持2年加速期疗效比慢性期差，疗效和生存600mg /日400mg/日急变期疗效比化疗好，先用作为桥梁过渡到干细胞移植提高单药剂量或与IFN、Ara-C合用安全性好与异基因干细胞移植如何结合需探索,Imatinib 治疗 GIST,疗效及生存远超过联合化疗提高剂量未能改善疗效和生存疗效与突变有关(外显子11突变外显子9无突变)进一步探索：巩固、维持疗效； 新辅助化疗的价值。,毒副作用,病人多能良好耐受。最常见的副作用有恶心、呕吐、腹泻、水肿、肌痛，反应多为轻微。少数病人可见肝酶升高，血小板减少症，中性粒细胞减少症，剥脱性皮炎等较为严重的副作用。,癌灵1号（As2O3),1972年，哈尔滨医科大学的张亭栋医师发明了癌灵1号。 1992年，孙鸿德等报道癌灵1号治疗急性早幼粒细胞白血病() 32例，完全缓解率(CR)达 65%。其中一半存活 5年以上 。1999年As2O3正式通过了SDA审批 。2000年9月25日作为治疗APL的新药通过FDA的审批。,APL 与PML-RAR蛋白,绝大多数具有特征的(15;17)染色体易位，累及15号染色体上早幼粒细胞性白血病基因 (PML)和17号染色体上的维甲酸受体基因 (RAR)，产生异常的PML-RAR融合基因，表达癌蛋白PML-RAR。,抗肿瘤作用机理,降解PML-RAR蛋白。诱导肿瘤细胞分化作用。通过线粒体依赖性通路诱导细胞凋亡。通过原浆毒及过氧化自由基发挥抗肿瘤作用。 抑制GTP与微管蛋白结合，从而抑制微管聚合，使细胞停止于M期。,抗药性问题,既存在先天性耐药，也存在获得性抗药。可能不是MDR谱药物。与反式维甲酸无交叉抗药性。,治疗非小细胞肺癌的新药Iressa,选择性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR (ErbB-1)：IC50=0.033 MOther cellular kinases：IC50 3 M,The results of Iressa Non-small-cell lung cancer Trials Assessing Combination Treatment (INTACT) 1 and 2,SU5416、SU6668、SU11248,Recent studies suggested that broad-spectrum tyrosine kinase inhibitors often have greater potentials in preclinical and clinical anti-tumor activities than specific inhibitors for they might overcome redundancies and crosstalk in growth signaling pathways of tumor cells.,?,SU11248,Oxindole, ATP competitive Orally bioavailableTargets tumor proliferation, angiogensis, and the stromal compartment Inhibits VEGFR, PDGFR at low nM Also inhibits c-Kit and Flt3, which are mutated in GIST and AML respectively,Mendel et al, Clin Cancer Res, 2003,Clinical studies on SU11248,Phase II activity against renal cell cancer (RCC) - 24% PR (n=63) - 46% SD - Motzer et al, ASCO (2004) acting as an angiogensis inhibitor? Phase I/II activity against Gleevec-refractory GIST - 54% showed no progression (6 mon) - 13% PR - Demetri et al, ASCO (2004) - Trial recently stopped efficacy endpoint successfully met,Modified from Leopold,Tarceva and Iressa in treatment of NSCLC,Oral ATP-competitive EGFR specific inhibitor developed by OSI, Roche, Genentech.,Oral EGFR tyrosine kinase inhibitor developed by AstraZeneca,Comparison of Phase II studies of Tarceva & Iressa in NSCLCa,a NSCLC, non-small cell lung cancer; NA, not available.,阿瓦斯丁（AvastinTM ）,通用名Bevacizumab 由Genentech公司生产 重组的人类单克隆抗体，拮抗血管内皮生长因子VEGF 有效抑制肿瘤新生血管生成,Pre-Clinical,Clinical Studies,NDA Review,IND,Phase II,Phase III,BLA,humanization of antibody targeted against VEGF,1997,1997,1998,1999,Sept 2003,Phase I,Genentech公司的抗癌新药Avastin于2004年2月26日获得美国食品和药品管理局（FDA)的批准上市用于一线治疗晚期结直肠癌，这是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF)抑制剂。,首个批准上市的VEGF抑制剂Avastin,C225研究现状,EGFR 家族、结构及生物学性质,Evolution of EGFRHER module,Two factors determine the fate of internalised receptor complexes,EGFR signalling network,EGFR signaling pathway and approaches to inhibiting the EGFR,EGFR signal transduction and cetuximab,EGFR expression in different tumour types,Tumour type Proportion of tumours expressing EGFR (%)Colon 2577Irinotecan-refractory colon 7282Head and neck 43100Pancreatic 3095NSCLC 3284Renal 5093Breast 1491Ovarian 3570Glioma 4063Bladder 72,分子靶点：IMC-C225对EGFR亲和力较EGF、TGF-强，能竞争性地与EGFR结合，（Kd=0.39），它可阻断EGF诱导的EGFR的磷酸化。IMC-C225可促发EGFR受体的内吞降解从而减少其细表面密度，进而减弱细胞生长信号的传递，这有助于它对肿瘤生长的抑制作用。降低 VEGF、碱性成纤维细胞生长因子( b-FGF) 、白介素-8 ( IL-8)表达，抑制血管生成。抑制bcl-2表达，增加bax表达，促进细胞凋亡。,Different levels of EGFR expression were detected in the colorectal tumor cell lines,A-D, effects of cetuximab alone and on EGF-induced HER-2/neu, EGFR, ERK 1/2 and AKT phosphorylation in human NSCLC cell lines H332, H292 A549, H157 and H520,The effects of 4-hour cetuximab treatment alone versus 15-minute treatment of EGF alone on EGFR phosphorylation sites involved in downstream signaling pathways in the NSCLC cell line H322,体外抗肿瘤作用：不强，具有一定的EGFR表达依赖性，但也有例外。抑制肿瘤细胞生长不同细胞株抑制率不同，一般为15%50%。IMC-C225明显增强其他抗肿瘤药物如紫杉醇、吉西他滨、拓朴替康等体外抗肿瘤作用。体内抗肿瘤作用： IMC-C225具有明显的体内抗肿瘤作用。与多种传统抗癌药物合用，具有协同体内抗肿瘤作用。与靶点药物如ZD647合用，具有协同体内抗肿瘤作用。同时，具有放疗增敏作用。,A, cetuximab does not inhibit the proliferation of ATC cell line ARO B, cetuximab enhances the antiproliferative effects of irinotecan C, cetuximab does not induce the apoptosis of ATC cell line ARO D, cetuximab enhances the proapoptotic effects of irinotecan,Mice bearing orthotopic ATC xenografts were treated with cetuximab, irinotecan, or both cetuximab and irinotecan,Kaplan-Meier survival curve showing the effects of cetuximab and irinotecan on the survival of nude mice bearing orthotopic ATC xenografts,Antitumor activity of cisplatin and MAb 225 on established A431 tumor xenografts,Antitumor activity of topotecan and IMC-C225 on established GEO tumor xenografts,a Basal levels of EGFR phosphorylation in the four cell lines cultured in a FCS-free medium. b Effect of cetuximab on EGF-induced EGFR phosphorylation in colon cancer cell lines,In vitro effect of L-OHP combined with cetuximab in HCT-8, HT-29, HCT-116 and SW620 human colorectal carcinoma cell lines,Effect of L-OHP combined with cetuximab on the growth of HCT-8 (a), HT-29 (b), SW620 (c) and HCT-116 (d) colorectal tumor xenografts,Cell growth inhibition did not always correlate with EGFR expression level,Growth inhibitory effects of a single administration of 100 nmol/L cetuximab on a panel of NSCLC cell lines with high, moderate, low, and no EGFR expression using MTT assays,A-B, effects of cetuximab combined with radiation on H226 (EGFR-positive) and H520 (EGFR-negative) NSCLC xenografts in athymic mice,Antitumor activity of IMC-C225 in combination with radiotherapy in squamous cell carcinoma xenografts,Synergistic effects of anti-EGFR antibodies plus radiation on A431 tumour xenografts,A-B, effects of cetuximab combined with radiation and cisplatin on human H292 and H520 NSCLC xenografts in athymic nude mice,Cetuximab plus radiotherapy (RTX) in squamous cell carcinoma of the head and neck,Phase I and II clinical trials with IMC-225,Clinical activities of cetuximab,Registration Trials: Colorectal carcinomas Head and neck carcinomas Lung carcinomas Pancreatic carcinomas,Phase II trials of cetuximab on colorectal cancer,Cetuximab phase II NSCLC trials,Phase II and III clinical trials with IMC-C225 in chemo-naive and chemorefractory patients,PR partial response; EGFR epidermal growth factor receptor; 5-FU 5-fluorouracil; SD stable disease; CR complete response; FA folinic acid;MR minor response; OR objective response.,Adverse events,进入临床的细胞周期调节剂,Flavopiridol,NCI筛选得到的类黄酮物质与ATP竞争抑制CDK1、2和4也能使CDK调控酪氨酸和苏氨酸磷酸化能力丢失使细胞阻滞在G2/M期和G1/S期是第一个用于临床试验的CDK抑制剂现进入临床IV期研究,UCN01,原始化