血浆置换治疗有效的疾病

血浆置换治疗有效的疾病,1血浆置换在肾脏疾病中的应用 人体循环中的致病因子(如C3肾炎因子)、循环免疫复合物以及能在肾脏原位形成免疫复合物的游离抗体，在肾脏疾病的发病机制中起着重要作用。血浆置换疗法可清除体内的抗原抗体、免疫复合物及炎症介质；使网状内皮系统功能恢复正常；改善机体内环境的稳定性。,(1)抗肾小球基底膜病： 抗肾小球基底膜(抗一GBM)病是一种循环抗体直接攻击肾小球基底膜抗原，导致急进性肾小球性肾炎的疾病，伴随肺出血时，就Goodpasture综合征。抗一GBM抗体的靶抗原是胶原3链的非胶原(NC)1区域。超过90的患者都能检测到循环中抗一GBM抗体，而且循环抗体的滴度与疾病的活动度有关。,因为肾小球的损伤速度很快，必须迅速降低抗一GBM抗体水平，而单独使用药物疗法并不能达此目的。血浆置换治疗可以迅速去除致病的自身抗体，在短期内减少免疫一炎症反应。如果同时使用环磷酰胺和皮质类固醇抑制抗体的合成，大多数患者在710个血浆容量的置换后致病性抗体消失。 过去25年内公布的大量非对照研究和病例报道证实了血浆置换治疗能够改善抗肾小球基底膜病患者的生存率和肾脏存活率。这些研究中的一部分概述在表111014中。,唯一的比较单纯的免疫抑制治疗(泼尼松加环磷酰胺)和免疫抑制联合血浆置换治疗的对比随机研究，虽然样本量非常小(17个患者），但提示单纯免疫抑制治疗组9例患者中有6例依赖透析，而联合血浆置换组8例中仅有2例依赖透析治疗。 一个较大的非对照研究报道了71个患者的长期预后。,所有患者均接受口服泼尼松和环磷酰胺的标准免疫抑制方案，并每日进行血浆置换(50 mlkg，最多4L)至少14日或直到抗一GBM抗体转阴。全部患者随访1年后的存活率是81%血肌酐低于503.8umolL(5.7 mgdl)的患者是95%，依赖透析的肾衰竭患者是65%。血肌酐浓度大于5.7mgdl(但不需要立即透析)的患者随访1年时肾脏存活率为82%，末次随访时为69%，而依赖透析的肾衰竭患者的肾脏存活率仅有8% ，肾活检显示100%新月体形成的患者持续地依赖透析治疗。,综上所述，抗肾小球基底膜病是早期应用血浆置换治疗的强适应证。对有活检或临床证据证实为近期发病的透析依赖性患者，仍可推荐应用免疫抑制剂加血浆置换治疗。肺出血是血浆置换的独立适应证，与高死亡率相关。虽然肾衰竭严重的患者(少尿需透析)即使采取积极的治疗，肾功能也不太可能恢复。但所有伴肺出血的Goodpasture综合征患者无论肾衰竭严重与否，一开始就应予以血浆置换治疗或者蛋白A免疫吸附治疗。,本病血浆置换的频率应足够多，以便快速降低循环中的抗一GBM抗体，因为即使滴度很低的循环抗体也会产生不良的结果。应每天交换2个血浆容量，连续7天。在第2周继续隔日进行血浆置换，使免疫抑制药物的细胞毒性效应变得明显。应注意连续检测血循环中的抗一GBM抗体水平，根据临床病程和抗一GBM抗体滴度，可能有必要在2周后继续进行血浆置换治疗。通常应用白蛋白作为置换液。对于有活动性出血、近期外科手术或活检的患者应加入FFP(300600 ml)。,(2)寡免疫性急进性肾小球肾炎：也称急性型进展性肾小球肾炎(rapidly progressive glomerulonephtitis，RPGN)，患者血浆常有抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic autoantibodv，ANCA)阳性的系统性小血管炎。通过作用于中性粒细胞、内皮细胞以及其他炎症机制，ANCA在RPGN的发病机制方面起重要作用，ANCA滴度与疾病的活动性相关。血浆置换最初被引入治疗是由于其组织学改变与Goodpasture综合征的相似性。,目前已报道了7个关于血浆置换治疗非抗一GBM急进性肾小球肾炎的试验(表1110一15)。,大多数早期的试验包括多种疾病的患者，使用的血浆置换强度低，而且往往剔除了少尿无尿的患者。这些试验表明血浆置换联合常规的免疫抑制剂治疗并没有额外的益处，但对于病情严重的患者似乎有益。结合对照试验的结果，接受血浆置换治疗的42例透析依赖的患者中31例(72%)肾功能恢复，而单用药物治疗的25例患者中仅8例(32%)肾功能恢复。,最近的随机对照试验(MEPEX)将137例血清肌酐486.2umolL(5.5mgdl)的ANCA相关性系统性血管炎患者随机分为血浆置换或静脉注射甲基泼尼松龙后口服激素和环磷酰胺治疗组。血浆置换组患者71%肾功能恢复，而接受静脉甲基泼尼松龙组只有49%。对同时具有ANCA和抗一GBM抗体阳性，即型RPGN患者，血浆置换似乎并没有很好的疗效，即使有效肾功能也很少能够恢复。然而有报道提示对于ANCA阴性的患者(V型急进性肾炎)应用血浆置换治疗可能有效。,推荐对出现透析依赖性肾衰竭或肺出血的小血管炎患者给予血浆置换治疗。使用白蛋白作为置换液，除非有出血危险。第1周时，血浆置换至少每天1次，持续4天。监测尿量、血清肌酐值和ANCA滴度来判断疗效。对于那些ANCA阳性、存在IgM亚型ANCA的患者，肺出血的风险特别高。如果这些抗体是致病性的，需进行离心式血浆置换，因为膜式血浆置换在去除大相对分子质量、含IgM的免疫复合物时相对无效。,(3)其他新月体性肾小球肾炎：免疫复合物介导的急进性肾小球肾炎的发病机制可能为循环免疫复合物在肾脏的沉积，或肾小球内原位免疫复合物的形成。临床表现为肾功能的急剧减退。甲泼尼龙冲击或血浆置换联合免疫抑制剂治疗，分别使60和64的患者肾功能改善，但两者之间无统计学差异。血浆置换主要用于肾活检证实有新月体形成，病情进行性恶化时。,新月体形成也常见于在许多其他类型的肾小球肾炎，包括感染后肾小球肾炎、感染性心内膜炎相关性肾小球肾炎、IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)等。尽管缺少肾病变是由循环抗体或免疫复合物导致的确切证据和对照研究，血浆置换已被用于许多上述疾病的治疗。在新月体性IgA肾病中，也有非对照研究的报道提示血浆置换对于严重肾损害的患者有短期疗效，但长期随访的结果令人失望。,综上所述，可考虑对肾功能迅速恶化、在活检中发现广泛新月体形成的IgA肾病及其他肾小球肾炎的患者进行血浆置换治疗。 (4)局灶节段性肾小球硬化：血浆置换和蛋白A免疫吸附已被用于治疗原发性FSGS患者。但效果不如移植后疾病复发的患者好，部分或完全缓解的患者不到40。目前尚不推荐对原发性FSGS进行血浆置换治疗。,2血浆置换在免疫系统疾病中的应用 (1)系统性红斑狼疮：血浆置换可以清除SLE患者的循环免疫复合物、抗dsDNA抗体、抗核抗体、抗心磷脂抗体、凝血因子等，而且对于活动期的低补体血症(C3、C4)，也可以通过新鲜冷冻血浆来补充，从而达到治疗的目的。,血浆置换对狼疮性肾炎的疗效尚存在不同的看法，有些学者认为，血浆置换可恢复网状内皮系统功能，调整T抑制性淋巴细胞和辅助性淋巴细胞的比例。而且血浆置换清除致病抗体后，使致病淋巴细胞增殖活性代偿性增加，进而使自身抗体和免疫复合物的合成增加，此时对细胞毒性药物极为敏感，血浆置换疗法可增加患者对环磷酰胺的敏感性。因此，多数主张血浆置换后立即用环磷酰胺迅速控制症状，可改善预后。,根据这一原理设计的一项国际性研究，纳入了来自欧洲、加拿大和美国35个中心的170多例患者。其中一个德国中心的研究结果表明采用这种血浆置换联合口服泼尼松和静脉环磷酰胺冲击治疗的方案，全部14个患者均快速起效，其中8例保持56年脱离治疗。不幸的是，14人中有4人出现不可逆的闭经，1人在治疗开始后17个月出现口咽部鳞状细胞癌。因为一些参与者出现严重的感染，这项国际件试验被提前终止。,狼疮性肾炎联合研究小组于1992年公布了一项大规模的随机对照多中心研究。对严重狼疮性肾炎患者，46例采用泼尼松和环磷酰胺的免疫抑制药物治疗，40例采用免疫抑制药物联合血浆置换(每周3次，共4周)治疗，平均随访136周。患者的病理改变包括、和V型狼疮性肾炎。结果发现，虽然血浆置换组抗dsDNA抗体、IgG水平下降更明显，但两组在任何时间点的血肌酐、尿蛋白、病死率、肾衰竭的进展、肾活检病变的严重程度、血C3、C4浓度下降水平等方面无差异。,综上所述，血浆置换疗法在SLE中的应用尚有争议。尽管如此，非对照研究的结果表明，对新月体性肾炎、肺出血、狼疮性脑病、严重的抗磷脂综合征及狼疮相关性TTP、常规药物治疗无效或复发的重症狼疮，以及因骨髓抑制或其他原因不能应用细胞毒性药物的患者，血浆置换治疗可能有益。,对重症狼疮患者，免疫吸附治疗可能较血浆置换更有效。多种免疫吸附技术已被证明可诱导顽固性重症狼疮患者病情缓解，包括蛋白A和抗免疫球蛋白Ig吸附，苯丙氨酸、色氨酸和硫酸葡聚糖配体等，分别可以在不同程度上结合免疫球蛋白、类风湿因子和免疫复合物。,(2)类风湿关节炎：一些随机试验显示，金黄色葡萄球菌蛋白A(SPA)硅胶柱治疗类风湿关节炎取得了较安慰剂更好的疗效。其原理是蛋白A对IgG分子的Fc片段和高相对分子质量IgM复合物具有高度的亲和力，可以选择性地清除类风湿因子及循环免疫复合物(CIC)。此外还有几种可能的间接免疫调节机制：激活补体成分，溶解已经沉积的免疫复合物，阻止免疫复合物的进一步沉积；使CICs重塑为更大的免疫复合物，有利于网状内皮系统将其清除；SPA作为一种超抗原，可以调节B细胞的组分。,目前免疫吸附治疗仅被推荐用于那些传统抗类风湿药物和新型生物制剂治疗均失败，以及难治性活动性疾病的患者。每次治疗吸附循环血浆量9000ml，每周12次，通常持续12周。在大多数研究中，临床症状在完成所有治疗后几周才能改善。,3、血浆置换在血液系统疾病中的应用 (1)血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和溶血尿毒症综合征(HUS)：TTPHUS以微血管病性溶血性贫血和血小板减少为特征。HUS表现为溶血性贫血、血小板减少和进展性肾衰竭。出现神经系统症状伴发热，以及不同程度的肾损害则为血栓性血小板减少性紫癜。这两个综合征典型的病理损害都是内皮损伤和血小板微血栓形成。TTPHUS的病因不明，可见于药物治疗(丝裂霉素、环孢菌素、噻氯匹定)、自身免疫疾病(系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征)、妊娠期等状态。,目前的研究表明TTP患者存在vWF裂解蛋白酶(ADAMTSl3)缺陷，其原因可能是遗传缺陷，或由于直接作用于这种蛋白酶的自身抗体导致。在特发性TTP患者中，可以检测到各种滴度的ADAMTSl3金属蛋白酶抑制性自身抗体。由于ADAMTSl3缺乏，使vWF清除降低，超常的大相对分子质量vWF多聚体(ULvWF)生成，导致血小板微血栓形成和微血管病性溶血性贫血。血浆置换治疗TTP的可能机制包括：去除异常的vWF多聚体、ADAMTSl3抗体和血小板聚集因子及循环免疫复合物；补充vWF裂解蛋白酶。,大肠杆菌O157：H7可引起出血性腹泻相关性溶血性尿毒症综合征(D-HUS)，其原因是志贺毒素造成结肠血管损伤，引起内皮细胞损伤通路的活化。血小板微血栓在肾小球毛细血管尤其明显，常常引起严重的肾衰竭，这种疾病在儿童通常是自限的。成人HUS的原因尚不清楚，大多数病例中并没有腹泻的前驱症状。一些患者存在补体途径调节缺陷(如H因子缺陷)，导致补体不受抑制地激活，同时感染或者药物激活了血小标或白细胞、激活和消耗补体，此外内皮细胞直接激活可能也是一个原因。,在采用血浆输入和血浆置换术之前，TTPHUS进展迅速，病死率高达90%。人们在1977年发现输入新鲜冷冻血浆或以新鲜冷冻血浆作为置换液进行血浆置换能够逆转病程。血浆置换治疗成人TTPHUS的有效性已经被包括210例患者的两个研究所证实。,一个前瞻性对照试验证明应用新鲜冷冻血浆作为置换液进行血浆置换治疗比单纯的血浆输入更有效，2周内47的血浆置换患者血小板计数150109/L，并且没有新发神经系统症状，而血浆输入组的患者只有25；6个月的病情缓解率分别为78 vs 31，存活率分别是78 vs 50。进行血浆置换的患者输入的血浆量大约是单纯血浆输入患者(受容量负荷限制)的3倍，因此血浆置换的疗效可能与输入了更多的血浆有关。综上所述，目前推荐下列疾病优先使用血浆置换。,1)伴有中枢神经系统和肾脏并发症的TTP可能是一种暴发性的、快速进展的致命性疾病，需尽可能快地进行血浆置换。推荐的治疗方案是最初3次每次置换1.5个血浆容量，此后每次置换1个血浆容量，治疗每日进行，直至血小板计数正常、溶血基本停止(以乳酸脱氢酶水平低于400 IUL为依据)。血清肌酐和尿量的恢复较慢，一般在血小板恢复后逐渐改善。,通常需710次治疗来诱导缓解，因为50的患者在停止治疗后的几天内复发，所以建议不要去除血管通路的导管，直到血小板计数在停止治疗后持续5天大于100109L；如果血小板计数下降至100109L，应重新开始隔日1次的血浆置换治疗，直到血小板计数和LDH再次正常。对单纯血浆置换治疗效果不佳的病例，应考虑给予免疫调节药物(皮质类固醇、长春新碱、环磷酰胺和美罗华(即CD20人鼠嵌合性单抗)和脾切除。,2)去除的血浆用等量的FFP置换，应强调的是FFP中存在的枸橼酸盐可能会加重低钙血征。冷沉淀血浆已被证明是一种有效的TTP置换液。 3)在小儿中，HUS通常是支持治疗有效的良性疾患，虽然血浆置换可有效缩短病程，但在大多数小儿病例中，行血浆置换的困难要胜于所获得的益处；但是，在支持性治疗不能逆转快速恶化的临床症状时，血浆置换在小儿病例中还是起一定的作用。,4)考虑到妊娠期TTP的不良预后(母亲和胎儿)和其在非妊娠患者中的明显益处，血浆置换也可作为妊娠期TTP的治疗选择，尽管存在着因治疗引起维持妊娠的激素被清除的可能性。 5)除丝裂霉素C诱导的TTP和癌症相关的HUS外(此时应用葡萄球菌蛋白A免疫吸附柱的吸附治疗较常规的血浆置换更有效)，对继发性TTPHUS通常推荐采用标准的血浆置换治疗。,(2)高黏滞综合征： 此病最常见于Waldenstrom巨球蛋白血症(占50)，骨髓瘤(占2)和冷球蛋白血症时也可出现。其他原因较罕见，如良性的单克隆-球蛋白病和类风湿关节炎。此病的产生是由于单克隆免疫球蛋白的血浆浓度非常高，增加红细胞聚集，妨碍全身血流，导致全身器官和系统的缺血和功能障碍。通常不出现症状，直到血浆黏滞度达到水的34倍时才出现症状。,其临床综合征包括神经系统症状；因异常蛋白对血小板和凝血因子的作用导致的出血性素质；伴有视网膜和结膜血管节段性扩张的视网膜病、视网膜出血、视盘水肿；血容量过多、周围血管扩张、血管阻力增高，导致高血压和充血性心力衰竭。治疗的目的是恢复血浆的黏滞性、逆转神经系统症状、中止出血性素质、逆转或中止视力损害、逆转心血管系统的效应，包括高血容量和高血管阻力。治疗包括血浆置换和原发病的治疗，推荐的血浆置换治疗方案包括每天置换1个血浆容量、持续2天；如果血清IgM水平持续高于正常，则继续每天置换1个血浆容量并持续5天。,(3)冷球蛋白血症：冷球蛋白是一种在体温低于37时沉淀，复温后能再溶解的血清蛋白。冷球蛋白血症分三型： 型含有单克隆免疫球蛋白，通常继发于多发性骨髓瘤或Waldenstrom巨球蛋白血症； 型含有多克隆IgG和单克隆IgM类风湿因子，通常是由丙型肝炎病毒感染导致；,型含有多克隆IgG和IgM，与炎症性疾病、自身免疫性疾病或丙型肝炎病毒感染有关。超过80的混合性冷球蛋白血症(型和型)患者感染过丙型肝炎病毒(HCV)，而且所有HCV相关性膜增生性肾小球肾炎患者都能检测到冷球蛋白血症。,血浆置换用于治疗冷球蛋白血症已经有20年，虽然尚没有随机对照研究证明血浆置换治疗此病的有效性，但几乎全部的文献证明了如果患者有明显的症状(关节痛、皮肤损伤和手指坏死)或有进行性肾衰竭时，血浆置换治疗是有效的。血浆置换的指征包括：血小板减少(血小板计数1；患者将要手术需低体温；肾功能不全。,细胞毒性药物或利妥昔单抗的免疫抑制治疗可防止冷蛋白的再合成，但对于丙肝病毒相关性冷球蛋白血症的患者，干扰素或利巴韦林等抗病毒治疗可能有效，使用免疫抑制治疗应慎重。推荐处方是每周3次，每次交换1个血浆容量，持续23周；置换液是5的白蛋白，用前必须加温以免循环中冷球蛋白的沉淀。IgM抗体可能会很快再次累积，因此可能要需每周1次的慢性治疗。 冷过滤法是通过体外特殊的过滤系统，将血浆冷却，选择性去除冷球蛋白的方法。去除冷球蛋白后，剩余的血浆加温后