免疫抑制剂在肾病中的应用

免疫抑制剂在肾病中的应用,目录,免疫抑制剂的现状 免疫抑制剂的分类 免疫抑制剂的作用机理 免疫抑制剂的应用原则 免疫抑制剂的临床应用,免疫抑制剂的现状,器官移植中迅速发展，免疫肾脏疾病发展相对滞后。治疗费用昂贵，约占肾脏治疗的53.6%。掌握免疫抑制剂的基础知识对肾脏病的临床非常重要。,二、免疫抑制剂分类,二、免疫抑制剂分类,二、免疫抑制剂（按代分类）,第1代：(以激素类和细胞毒类)糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤 主要为溶解免疫活性细胞，阻断细胞分化，为非特异性、广泛的免疫抑制。,二、免疫抑制剂（按代分类）,第2代：环孢素、他克莫司、 主要阻断免疫活性细胞IL-2 产生的环节，具有相对特异性。,二、免疫抑制剂（按代分类）,第3代：以霉酚酸酯、来氟米特、雷帕霉素 作用于抗原和分子间的相互作用， 与第2代制剂有协同作用。,二、免疫抑制剂（按代分类）,第4代：抗CD25单克隆抗体、单克隆抗体(OKT3)、 FTY-720 主要针对改变细胞内环境(如抑制Th1, 增强Th2),应用原则,严格掌握适应症，合理用药，尽量使用单一免疫剂强调个体化治疗，根据病理、细胞免疫功能联合多点用药，避免使用同一位点药物,三、免疫抑制剂的应用,糖皮质激素类细胞毒类药物(CTX)环孢素A(CsA)他克莫司(FK506)霉酚酸酯(MMF),环磷酰胺,临床常用的细胞毒药物之一,为烷化抗细胞代谢药物,主要作用于免疫系统的定向干细胞,故起效缓慢,作用持久,它对B、T 淋巴细胞免疫应答均有直接抑制作用,既能抑制体液免疫反应,又能抑制细胞免疫反应,特别对抑制特异性抗体产生的效应显著;可诱导肾小球系膜细胞的凋亡,从而减轻肾小球炎症,并有改善肾间质病变,防止肾组织纤维化的作用。由于传统的口服疗法不良反应大， 近年来国内外已普遍采用CTX 静脉冲击治疗。,适应症,治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、尤文瘤、软组织肉瘤以及急性白血病和慢性淋巴细胞白血病等都有明显疗效。目前环磷酰胺多与其他抗癌药级成联合化疗用于临床治疗。本药也作为免疫抑制剂治疗非肿瘤疾患,副作用,消化道反应肝肾功能损害出血性膀胱炎骨髓抑制、粒细胞减少症脱发不育风险发生恶性肿瘤的风险,注意事项,应用本药应鼓励病人多饮水，必要时输液，保证足够的输入量和尿量，大剂量环磷酰胺宜同时给予美司钠，以预防和减少尿路并发症。 用药期间应监测血象、尿常规、肝肾功能。 肝病患者慎用。 本药配成溶液后不稳定，应于2-3小时内输入体内。,环孢素A,自1985年环孢素A治疗肾病综合征，与激素联合应用。从多孢木霉菌的代谢产物中提取，含11个氨基酸的环化多肽。抑制细胞周期中G0或G1期。环孢素与细胞浆受体蛋白结合成复合物，与钙调磷酸酶结合，抑制Ca2+刺激丝氨酸/苏氨酸、磷酸酶活性。属于钙调神经磷酸酶抑制剂。环孢素阻断细胞因子转录。抑制IL-2及干扰素产生，阻止T细胞活化。治疗肾小球疾病。,适应症,器官移植骨髓移植活动性和难治性类风湿关节炎交替疗法无效或不适用的严重银屑病,副作用,齿龈增生多毛中枢系统和胃肠道反应高血压高钾血症、低镁血症肝功损害、血肌酐增高肾小管间质损害,注意事项,进口 ：新山地明 25mg/粒 11.32元/粒；50粒/盒（565.75元）国产 ：田可 25mg/粒 4.4元/粒，50粒/盒（220.22元）需空腹服用，脂溶性，同服脂性物质降低药效。同食物隔开1.5小时。150mg/m2d治疗8周；可减少激素的用量，半年后可减量，一般不超过2年。,注意事项,他克莫司,别名：普乐可复；FK-506FK506 是1979 年从日本筑波地区土壤中一种链霉素株发酵产物中分离出来的大环内酯类抗生素（红霉素族）。大量动物实验与临床应用研究发现，它具有与环孢霉素A（CSA）相似而更广泛的免疫抑制作用， 效力比CSA 高10 100 倍， 而毒副作用比CSA 更少。,作用机制,是通过干扰钙依赖性信号传导途径，引起钙离子内流，从而细胞内钙离子浓度增高，启动钙依赖性细胞内转录体系，使得激活的T 细胞核因子不能去磷酸化， 使转录IL-2 、IL-2R、IFN- 等的基因受到阻遏，从而抑制T 细胞的增生，还可以抑制免疫反应的早期淋巴细胞聚集，并阻止已聚集的淋巴细胞对其他炎症细胞的吸引。这种双重抑制作用使FK506 不仅可用于防止免疫反应的发生，还可用于治疗已发生的免疫反应及自身免疫性疾病。,适应症,预防器官移植术（肝脏、肾脏）后排斥反应治疗器官移植术后其它免疫抑制药无法控制的排斥反应外用于常规治疗效果不佳或不能耐药的中至重要异位行皮炎,副作用,主要轻微肾毒性；胃肠道反应；代谢障碍；感染增加以及淋巴增生性疾病和肿瘤等；有头痛、失眠、震颤、肌痛、乏力等；有轻微高血压、高血糖等；但无肝脏及骨髓毒性。,注意事项,进口： 0.5mg/片，14.62元/片，50粒/盒（731元） 1mg/片，26.78元/片，50粒/盒（1339元）国产：0.5mg/片，11.58元/片，50粒/盒（579元）,要求在进食前1h或进食后2-3h服药，治疗出现血药浓度15ng/mL或血肌酐在原基础值增加25%。调整FK506剂量。起效后维持3个月，以后减量至0.05mg/kg/d维持治疗6个月。,吗替麦考酚酯(MMF),霉酚酸酯 由青霉族菌中提取并纯化而获得的一种微生物。吗替麦考酚酯 是霉酚酸的2 - 乙基酯类衍生物,脱脂后形成具有免疫抑制性的代谢产物MPA。,作用机理,选择性阻断，对淋巴细胞具有高度选择性抑制T 淋巴细胞和B 淋巴增殖抑制B淋巴细胞产生抗体，从而有效抗体对抑制物的排斥作用抑制血管炎；内皮细胞、平滑肌细胞增生,适应症,同种异体器官移植（以肾移植为主，也可用于心脏、肝脏移植）原发性肾小球肾炎、系统性红斑狼疮（尤其IV型）类风湿关节炎、牛皮癣、等其它自身免疫系统疾病难治性肾病综合征（激素抵抗和激素依赖的患者）有一定疗效，特别是微小病变性肾病和系膜增生型肾小球肾炎,副作用,心血管系统 高血压（不低于10%）、心绞痛(3%-10%)、房颤、心动过速、血栓形成等神经系统 头痛、头晕、失眠、焦虑、抑郁消化系统 腹痛、腹泻、恶心、呕吐、消化不良血液 常见骨髓抑制、中性粒细胞减少、贫血内分泌系统 高钾血症、血糖改变呼吸系统 肺炎、咳嗽加剧肌肉骨骼系统 关节疼痛、腿痛性痉挛,注意事项,进口 骁悉 0.25g/粒，16.9元/粒，40粒/盒（676元）国产 赛可平0.25g/粒，7.69元/粒，40粒/盒（307.62元）移植后应尽早用药起效慢，2月起效。69月才减量。,注意事项,尿蛋白转阴改为10-20mg/kg/d，以后停用或小剂量维持。国外一项多中心研究提出疗程至少6个月。多数认为一年以上为好。本药可能致皮肤癌，故用药时应避免暴露于阳光或紫外线下。用药期间应避免接种解毒活疫苗。,雷公藤多甙片,卫毛拉植物根部的提取物,作用机理,抗炎作用：对急性渗出性和慢性增殖性炎症均有抑制作用体液免疫：能抑制巨噬细胞的吞噬作用细胞免疫：对细胞免疫有抑制作用,适应症,肾小球肾炎、肾病综合征、狼疮性肾炎、IgA肾病等类风湿关节炎、白塞综合征自身免疫性肝炎对自身免疫性疾病引起的白细胞及血小板下降亦有效（尤其适用于激素禁忌、耐药、依赖以及停用皮质激素后复发）,副作用,消化系统损害：恶心、腹痛、腹泻以及肝功能的损害 生殖内分泌系统损害：女性主要表现为月经减少、闭经；男