第15章镇静催眠药

第十五章 镇 静 催 眠 药,Sedative-hypnotics,镇静药(sedatives)指能缓和激动，消除躁动，恢复安静 情绪的药物。,催眠药(hypnotics)是能促进和维持近似于生理睡眠状态 的药物，可诱导病人入睡，并使睡眠加深延长。,镇静催眠药(sedative-hypnotics)是指对中枢神经系统具 有选择性抑制，能引起镇静和催眠作用的药物。,小剂量催眠药 镇静作用大剂量镇静药 催眠效果,生理性睡眠：非快动眼睡眠(non rapid eye movement sleep ,NREMS) 分为浅睡眠和深睡眠（慢波睡眠SWS） 特点：大脑皮层高度抑制，生长激素分泌达高峰，此成分与大脑皮层休息和躯体生长发育，消耗物质的补充有关。夜惊、夜游症发生在SWS。慢波睡眠有利于促进生长和体力恢复。快动眼睡眠（rapid eye movement sleep,REMS） 特点：眼动活跃、多梦、呼吸快、心率快、血压高、骨骼肌极度松弛等。快波睡眠有利于促进智力发育、学习记忆和精力恢复。,目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，以致影响记忆和学习。特别是巴比妥类，长期应用停药后REMS反跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫重新用药）,先非快动眼睡眠 快动眼睡眠 （80-120min） (20-30 min) 45个周期,分类：一、苯二氮卓类（benzodiazepines,BZ）二、巴比妥类（barbiturates）三、其他类，如水合氯醛，格鲁米特等,作用特点： 镇静 催眠 抗惊厥（巴比妥 类还可产生麻醉作用）,第一节 苯二氮卓类 药物分类长效类：如地西泮 （安定，diazepam）等 t 1/2 3060h中效类：如氯氮卓等 t 1/2 5 15h短效类：如三唑仑等 t 1/2 2 4h,作用机制 GABAA受体激动，氯离子通道开放，Cl-内流；苯二氮卓类药物为苯二氮卓受体激动剂，苯二氮卓受体激动可促进GABA与GABAA受体的结合速率或减慢解离速率，从而增大GABAA受体-通道的开放频率，但对平均开放时间无影响，Cl-内流增加，膜超极化，产生抑制性突触后电位，从而抑制突触后神经元兴奋。,BZ + BZ受体（结合）,GABA+GABAA受体（结合）,Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）,超极化（中枢抑制）,Cl-通道,药理作用和临床应用 1抗焦虑 1）小于镇静剂量时改善患者焦虑症状（紧张、忧虑、不安、恐惧等）；是地西泮选择性作用于边缘系统的结果。2）主要用于焦虑症。也可用于神经官能症、神经衰弱以及麻醉前给药等。3）临床常用地西泮（安定）和氯氮卓。,2、镇静催眠（首选）1）缩短睡眠诱导时间,延长睡眠持续时间；2）对REMS影响小，不导致停药困难（优点之一）；3）使NREMS的2期延长，4期缩短，可减少夜惊或夜游症（巴比妥类无此效）；4）加大剂量，不引起麻醉；5）产生耐受性、依赖性慢；6）主要用于：镇静（常用）：麻醉前给药，也常用于心脏电击复律或内镜检查前给药；失眠 ：可用短效类三唑仑,3抗惊厥和抗癫痫 1）用于多种原因引起的惊厥。本类药物都有效，其中以地西泮、三唑仑的作用明显。2）治疗癫痫持续状态（首选地西泮）；硝西泮及氯硝西泮对其他类型的癫痫（如小发作）疗效较好。,4中枢性肌松作用 1）用于治疗各种原因引起的中枢性肌强直（如脑血管意外、脊髓损伤等中枢性肌强直）。2）也可治疗局部病变所致的肌痉挛（如腰肌劳损等）。,体内过程1.口服吸收快而完全，肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织。2.血浆蛋白结合率高，地西泮达99%。3.脂溶性高通过生物膜屏障。4.在肝代谢，很多中间代谢产物都具有母体相似的药理活性（如图所示）。 5.苯二氮卓类及其代谢物最终均与葡萄糖醛酸结合经肾排出。6.本品可通过胎盘屏障和乳汁分泌。,不良反应1.治疗量：头昏、嗜睡、乏力； 大剂量：偶致共济失调； 过量：可致昏迷和呼吸抑制，少见。2.孕妇和哺乳妇女忌用；3.久用可产生耐受性，甚至产生停药戒断现象，表现兴奋、焦虑、失眠等。但较巴比妥类发生迟，且轻；4.合用吗啡或其他中枢抑制药、乙醇等可增强本品毒性；5.重症肌无力禁用。（苯二氮卓类药物过量中毒，可以用氟马西尼(安易醒)抢救。）,其它苯二氮卓类 药名 t (h) 主要特点 氯氮卓 515 治疗焦虑性或强迫性神 （利眠宁） 经官能症 硝西泮 2031 催眠作用显著，抗癫痫 （硝基安定） 作用强 阿普唑仑 1019 用于镇静、抗焦虑、抗抑郁 三唑仑 24 起效快，时间短主要催眠 氯硝西泮 235 对小发作和肌阵挛性癫痫 （氯硝安定） 疗效好,第二节 巴比妥类(barbiturates) 属较古老传统镇静催眠药，中枢非特异性药。 随着苯二氮卓类在临床应用（其优点：速效、高效、安全）在镇静催眠药中取而代之。,巴比妥类可根据其发挥作用的快慢及持续作用时间长短，分为四类，即长效类、中效类、短效类和超短效类。,巴比妥类药物的分类与比较,药理作用及应用1.镇静催眠：少用，被苯二氮卓类取代。 原因：1）不安全；2）易发生依赖性，戒断症状明显。 3）与具有中枢兴奋作用的药物如氨茶碱、麻黄素配物，以消除这些药物引起的失眠副作用；与镇痛药、解热镇痛药配伍以增加疗效。2.抗惊厥和抗癫痫：能解除多种原因引起的惊厥发作,用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态。3.麻醉及麻醉前给药：硫喷妥钠静脉给药用于麻醉及诱导麻醉。（随剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。）,作用机制 巴比妥类作用于GABAA受体-氯离子通道-苯二氮卓受体复合物，在不加入GABA的条件下，可模拟GABA的作用，直接开放GABAA受体-氯离子通道；可延长氯离子通道的开放时间。使Cl-内流增加，细胞膜超极化，产生中枢抑制。 在镇静催眠剂量，巴比妥类主要选择性地抑制脑干网状结构上行激动系统。 在麻醉浓度抑制电压依赖性Na+通道。,不良反应 1.后遗效应：次晨头晕、困倦、精神不振、嗜睡， 精细运动不协调。 2.耐受性、依赖性，中毒抑制呼吸中枢可致死。,3. 肝药酶诱导作用,4. 偶见过敏反应,第三节 其他镇静催眠药 水合氯醛（10%溶液剂） 1. 催眠: 15min作用，1h达高峰，持续68h。不缩短REMS 时间，作用温和，醒后清爽，用于顽固性失眠患者。 2抗惊厥：口服或灌肠 3久用可产生耐受性和成瘾性。 不良反应:对胃有刺激性甲丙氨酯（眠尔通）：镇静、催眠作用较弱 格鲁米特：用于失眠、焦虑,主要兴奋延髓呼吸中枢的药物 尼可刹米（可拉明） 作用温和，安全，常用。 作用 1. 直接兴奋延髓呼吸中枢，提高呼吸中枢对CO2 的敏感性（主要）。 2. 增加颈、主动脉体对CO2的敏感性反射性 兴奋呼吸中枢呼吸加深，加快，换气量。 3兴奋血管运动中枢（较弱）,临床用途 各种原因引起的中枢性呼吸抑制： 对吗啡致呼吸抑制效果较好 对巴比妥类呼吸抑制效果差,二甲弗林（回苏灵） 【作用】1.直接兴奋呼吸中枢。2.比尼可刹米强100倍，复苏率90-95%。3.过量可致抽搐和惊厥。【临床用途】中枢性呼吸抑制（吗啡致呼吸抑制不用，易惊厥）。安全范围小，易惊厥。,山梗菜碱(洛贝林）【作用】 1.刺激颈、主动脉体化学感受器反射性兴奋 呼吸中枢（对呼吸中枢无直接作用）。 2.作用快、弱、短暂，安全，不易致惊厥。【临床用途】 新生儿窒息、呼吸衰竭、CO中毒等。,贝美格（美解眠） 特点：兴奋呼吸迅速、短、较弱，大量也致 惊厥。 应用：中枢性呼吸抑制（对巴比妥类呼吸抑制 效