酒精性肝病

酒精性肝病,急诊科 滕绘敏 2017-12-14,酒精性肝病（alcholic liver disease,ALD）是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤，初期表现为肝细胞脂肪变性，进而可发展为酒精性肝炎、肝纤维化， 最终导致酒精性肝硬化。,短期严重酗酒时也可诱发广泛肝细胞损害或肝功能衰竭。本病在欧美国家多见，近年来我国的发病率也在上升。据我国一 些地区的流行病学调查发现成人的酒精性 肝病患病率为4%左右。,病因和发病机制,酒精性肝病的发生与饮酒量和饮酒持续时间有关。虽然导致酒精性肝病的酒精消耗量因人而异，一般而言，男性日平均饮酒折合酒精量20g，连续5年；或2周内有80g/d的大量饮酒史既可以发病。酒精量换算公式为：酒精量（g）=饮酒量（ml）酒精含量（%）0.8,饮酒后乙醇主要在小肠上段吸收，其中90%以上在肝内代谢。乙醇经过乙醇脱氢酶（ADH）、肝微粒体乙醇氧化酶系统（MEOS）和过氧化氢酶氧化成乙醛。血中乙醇在低至中浓度时主要通过ADH作用脱氢转化为乙醛；血中乙醇在高浓度时，MEOS被诱导，在该系统催化下，辅酶（NADPH）与O2将乙醇氧化为乙醛。形成的乙醛进入微粒体内经乙醛脱氢酶（ALDH）作用脱氢转化为乙酸，后者在外周组织中降解为水合CO2。在乙醇脱氢转为乙醛、再进而脱氢转为乙酸过程中，氧化型辅酶（NAD）转变为还原型辅酶（NADH）。,乙醇对肝细胞损害的机制尚未完全阐明，可能涉及下列多种机制：,乙醇的中间代谢物乙醛是高度反应活性分子，能与蛋白质结合形成乙醛-蛋白结合物，后者不但对肝细胞有直接损伤作用，而且可以作为新抗原诱导细胞及体液免疫反应，导致肝细胞免疫反应的攻击；乙醇代谢的氧耗过程导致小叶中央区缺氧；乙醇在MEOS途经中产生活性氧对肝细胞的损害；,乙醇代谢过程消耗NAD而使NADH增加，导致依赖NAD的生化反应减弱而依赖NADH的生化反应增高，这一肝内代谢的紊乱可能是导致高脂血症和脂肪肝的原因之一；肝脏微循环障碍和低氧血症；长期大量饮酒者血液中酒精浓度过高，肝内血管收缩、血流减少、血流动力学紊乱、氧供减少以及乙醇代谢氧耗增加，进一步加重肝内低氧血症，导致肝功能恶化。,新近研究发现，乙醇在小肠上段吸收的同时可使肠腔菌群易位，内毒素产生增加；肝脏的库普弗细胞通过表达的CD14或通过TLR诱发CD14的表达，促使其与内毒素成分脂多糖（LPS）结合进而被激活，并通过释放TNF激活一系列肝细胞的炎症反应。,酒精性肝病发生的危险因素有：,饮酒量及时间：多数认为空腹喝酒、喝混合酒易患酒精性肝病；遗传易感因素：被认为与酒精性肝病的发生密切相关，但具体的遗传标记尚未确定；性别：同样乙醇摄入量女性比男性易患酒精性肝病，与女性体内ADH含量较低有关；,合并其他肝病：可增加酒精性肝病发生的危险性，并可使酒精性肝损害加重；继发性营养不良：长期饮酒者对胆碱、维生素A、B、E、叶酸以及硒等某些微量元素的需求量增加，又由于长期饮酒者多不能保持正常饮食结构，常由其他营养物质的缺乏。继发性营养物质的缺乏可使肝细胞耐受酒精毒性的 能力下降，更易出现肝损伤。,病理,基本病理变化为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。,一、酒精性脂肪肝 轻者散在单个肝细胞或小片状肝细胞受累，主要分布在小叶中央区，进一步发展呈弥漫分布。肝细胞无炎症、坏死，小叶结构完整。根据脂肪变性范围可分为轻、中和重度。,二、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化 肝细胞坏死、中性粒细胞浸润、小叶中央区肝细胞内出现酒精性透明小体为酒精性肝炎的特征，严重时可出现融合性坏死和（或）桥接坏死。窦周/细胞周纤维化和中央静脉周围纤维化，可扩展到门管区，中央静脉周围硬化性玻璃样坏死，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化，严重的出现局灶性或广泛的桥接纤维化。,三、酒精性肝硬化 肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节肝硬化。根据纤维间隔有否界板，分为活动性和静止性。,临床表现,因饮酒的方式、个体对乙醇的敏感性以及肝组织损伤的严重程度不同而有明显的差异。症状一般与饮酒的量和酗酒的时间长短有关，许多患者可在长时间内没有任何症状。,（一）酒精性脂肪肝 常无症状或症状轻微，可有乏力、食欲减退、右上腹胀痛或不适。肝脏有不同程度的肿大。,（二）酒精性肝炎症状和体征差异较大，与组织学损害程度相关。常发生在近期大量饮酒后，出现全身不适、食欲减退、恶心呕吐、乏力、腹泻、肝区疼痛等症状。可有低热、黄疸、肝肿大并有触痛。严重者可并发急性肝功能衰竭表现。,（三）酒精性肝硬化临床表现与其他原因引起的肝硬化相似，以门脉高压为主要表现，可伴有其他器官慢性酒精中毒的临床表现。,实验及辅助检查,（一）血液检查 部分酒精性肝病患者外周血白细胞增高、约3/4患者平均红细胞容积增大；血清AST、ALT在酒精性脂肪肝时可正常或略有升高，而在酒精性肝炎时常明显增高，但一般不500U/L，且以AST升高更明显；AST/ALT常2，否则，应考虑是否合并有其他原因引起的肝损害。 GT、ALP、GDH可升高，以 GT升高更为明显。,血胆红素和凝血酶原时间可被用于评价酒精性肝炎的严重程度，现在常用Maddrey判别函数（DF）即4.6凝血酶原时间-对照值+血清总胆红素（mg/dl），当DF32时，提示患者预后不良，近期死亡率高。此外，血浆白蛋白水平也是评价肝功能的重要指标。血清尿酸、甘油三酯、-球蛋白可升高；血清糖缺陷转铁蛋白（CDT）水平的升高是酒精性肝病比较特异而又敏感的指标，但目前尚未在临床普遍应用，联合检测有助于诊断酒精性肝病。,影像学检查,超声检查可见肝实质脂肪浸润的改变，多伴有肝脏体积增大。CT平扫检查可准确显示肝脏形态改变及分辨密度变化。脂肪肝密度明显降低，肝脏与脾脏比值密度5年，折合酒精量男性40g/d，女性20g/d，或2周因有大量饮酒史，折合酒精量80g/d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。2.临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛、食欲减退、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神症状及蜘蛛痣、肝掌等。3.血清学检查AST、ALT 、- GT、 TBIL、 PT、 CDT 和MCV等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常 4周内基本恢复正常；AST/ ALT 2，有助于诊断。,4.肝脏超声波或CT检查有典型表现。5.排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等。符合第1、2、3项和第5项或第1、2、4项和第5项可诊断为酒精性肝病；仅符合第1/2项和第5项可疑诊为酒精性肝病。,三、分型,符合酒精性肝病临床诊断标准者，其临床分型诊断如下：1.轻度酒精性肝病 血清生化、肝脏影像学和组织学病理学检查基本正常或轻微异常。2.酒精性脂肪肝 影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST可轻微异常。3.酒精性肝炎 血清ALT、AST或-GT升高，可有血清TBIL增高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎中，合并肝昏迷、肺炎、急性肾功能衰竭或上消化道出血，可伴有内毒素血症。,4.酒精性肝纤维化 症状及影像学无特殊。未做病理检查时，应结合饮酒史、血清纤维化标志物（透明质酸、型胶原、层粘连蛋白）、-GT、AST/ALT、胆固醇、载脂蛋白2A1、TBIL、铁蛋白等改变，这些指标比较敏感，应联合检测。5.酒精性肝硬化 有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变。,四、鉴别诊断,本病应与非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝炎、药物性肝损害、自身免疫性肝病等其他肝病及其他原因引起的肝硬化进行鉴别。,治 疗,一、戒酒 戒酒是治疗酒精性肝病的关键。戒酒46周可使酒精性脂肪肝恢复正常，也可使酒精性肝炎的临床症状、肝功能及血清转氨酶乃至病理学改变逐渐减轻，在彻底戒酒后甚至可完全恢复。虽然戒酒难以逆转肝硬化的病理改变，但可以提高肝硬化患者的存活率。可以用心理疗法或用阿坎酸等药物辅助戒酒。若出现酒精戒断症状时可减量应用安定类等药物。,二、营养支持 长期酗酒者，常由继发性营养不良存在，在戒酒的基础上，应给予高热量、高蛋白、低脂饮食，并补充多种维生素（维生素B、C、K及叶酸等）。但如有肝性脑病表现时应限制蛋白质摄入量。,三、药物治疗 单纯戒酒可使酒精性脂肪肝恢复正常，戒酒配合积极的药物治疗也可使酒精性肝炎恢复，肝纤维化得到改善，并可降低肝功能衰竭的死亡率。,1.糖皮质激素 虽然多年来对其疗效尚存在争议，但到目前为止多数临床研究表明糖皮质激素对重型酒精性肝炎有效，可降低死亡率。其主要机制是通过抑制NF-KB转录活性进而抑制以TNF为主的多种炎症因子的转录，抑制肝细胞的炎症反应。2.己酮可可碱 主要适用于酒精性肝炎尤其是存在并发张的严重酒精性肝炎患者，与糖皮质激素联合应用可提高疗效。,3.抗氧化剂 补充外源性谷胱甘肽及其前体药物S-腺苷蛋氨酸、N-乙酰半胱氨酸可增加肝细胞内谷胱甘肽含量，有助于改善肝细胞的抗氧化能力，促进肝细胞修复。此外由于抗氧化的关键酶过氧化物歧化酶（SOD1和SOD2）活性依赖于微量元素锰和锌，谷胱甘肽依赖于硒，而辅酶Q又可直接清除自由基，故补充抗氧化维生素及微量元素也有助于改善机体的抗氧化能力。,4.磷脂酰胆碱 多烯磷脂酰胆碱可稳定肝窦内皮细胞膜和肝细胞膜，降低脂质过氧化，减轻肝细胞脂肪变性及其伴随的炎症和纤维化。5.美他多辛 参与谷胱甘肽合成和降解的代谢通路，可加速乙醇从血清中清除，有助于改善酒精中毒症状和酒精性肝损害的恢复。,四、肝移植,Child-Pugh C 级的酒精性肝硬化患者可考虑肝移植，但要求患者肝移植前戒酒36个月，并且无其他脏器的严重酒精性损害。,中医治疗,酒精性肝病分为早期、中期、晚期，分别为伤酒、酒癖、酒臌。平常而言，酒精性脂肪肝、酒精性肝炎可按伤酒、胁痛、酒癖等论治；而酒精性肝硬化则属于酒癖、酒臌等病证。,1、早期：,多属伤酒阶段。症见脘腹胀满或胀痛，纳谷不馨，噫气酸臭，吞酸气急或胁下积块，质地柔弱等。此期属实属热，以气滞、血瘀、湿阻为主，病位多在肝胃。辨证分型可分为肝胃郁热与肝郁痰阻。,1、证属湿热内蕴者，治宜清热利湿，方用茵陈蒿汤合龙胆泻肝丸，药用茵陈、栀子、大黄、金钱草、龙胆草、柴胡、泽泻、生地、当归、车前子等。2、证属肝胃郁热者，治宜疏肝和胃、清热化湿，方用丹栀逍遥散合左金丸，药用丹皮、栀子、柴胡、当归、白芍、茯苓、白术、薄荷、黄连、吴萸等。3、证属胆郁痰阻者，治宜清肝利胆、化痰祛湿，方用温胆汤合柴胡疏肝散，药用竹茹、枳实、法半夏、陈皮、茯苓、柴胡、黄芩、白芍、川芎、香附等。,2、中期：,多属酒癖阶段。症见胁下积块增年夜，质地中等，胁胀而痛，饮食裁减，面色萎黄，形体渐渐瘦小等。酒湿浊毒，蕴而不化，聚而为痰，酒湿痰浊又可进一步静止气血运行，气、血、痰与湿热酒毒彼此搏结，结为痞块，停于胁下，而为酒癖，因病延日久，或治不得法，邪气渐盛，正气稍衰，病势趋重。病在肝脾，多属本虚标实之证。辨证分型可分为肝胆湿热、食滞痰阻与气滞血瘀。,1、证属肝胆湿热者，治宜清肝利胆、利湿活血，方用龙胆泻肝汤加减，药用龙胆草、柴胡、泽泻、栀子、生地、黄芩、当归、茵陈、赤芍等。2、证属食滞痰阻者，治宜消食化痰、理气导滞，方用保和丸合二陈汤，药用神曲、山楂、连翘、茯苓、法半夏、陈皮、莱菔子、甘草等。3、证属气滞血瘀者，治宜行气活血，方用血府逐瘀汤加减，药用桃仁、红花、生地、当归、赤芍、川芎、川牛膝、甘草、柴胡、桔梗、枳壳、元胡、青皮、竹茹、丝瓜络、牡蛎、鳖甲等。,3、晚期：,多属酒臌阶段。相当于酒精性肝硬化失代偿期。多与酒精性脂肪肝、酒精性肝炎并存。本期系因纵酒不止，肝脾损伤日久，气血耗损，病及于肾，肝伤则气滞血瘀，脾伤则痰湿蕴结，肾伤则水湿内停，气、血、水凝聚腹中，形成腹大臌隆之病。辨证分型多为肝脾血瘀、脾肾阳虚、肝肾阴虚等。,1、证属肝脾血瘀者，治宜活血软坚、利水祛湿，方用隔下逐瘀汤合四苓汤，药用桃仁、红花、当归、白芍、川芎、丹皮、元胡、香附、枳壳、茯苓、猪苓、泽泻、白术等。2、证属脾肾阳虚者，治宜温补脾肾、化气行水，方用实脾饮合真武汤加减，药用木香、白术、厚朴、茯苓、制附片、大腹皮、干姜、茵陈、白芍、益母草、泽兰等。3、证属肝肾阴虚者，治宜滋补肝肾、活血利水，方用一贯煎合滋水清肝饮、猪苓汤化裁，药用枸杞子、麦冬、生地、当归、沙参、当归、赤芍、柴胡、栀子、酸枣仁、山药、山萸肉、泽泻、丹皮、猪苓、阿胶、滑石、茯苓、牡蛎、鳖甲、龟板等。,专方论治,1、候留法等以解毒、疏肝、活血、及渗湿化痰等治疗酒精性脂肪肝，自拟酒康汤： 葛根30g、丹参30g、山楂30g、泽泻30g、 草决明30g、柴胡15g、白芥子15g。2、高荣慧治疗酒精性肝毁伤，方以葛花汤加减： 葛花20g、连翘12g、虎杖9g、石菖蒲5g、砂仁3g、生甘草24g。,酒精性肝病治疗注意事项,1、补充足够的维生素和矿物质，由于长期不平衡膳食的摄入，酒精性脂肪肝患者多伴有维生素缺乏。应多补充维生素B1、B6、B12、叶酸、锌等。2、减少脂肪的摄入量，动物实验表明，酒精性肝病中的肝损伤与饮食中脂质含量有一定关系。饮食中脂质含量高，更容易形成脂肪肝和肝纤维化。每天脂肪50g左右比较适宜。,3、低热能，保证足够的蛋白质，酒精性肝病患者可激发蛋白质热能不足性营养不良，出现负