儿科常见病毒及抗病毒药物简化版

儿科常见病毒及抗病毒药物,张海礁2013.2.20,主要内容,抗病毒药物分类常用抗病毒药物儿科常见病毒的特点及防治呼吸道病毒肠道病毒疱疹病毒,病毒感染过程,吸附、侵入易感细胞脱壳，遗传物质的释放合成核酸多聚酶合成核酸和蛋白及翻译后修饰各部分装配释放病毒,抗病毒药物分类,按抗病毒谱分类广谱抗病毒药物抗反转录酶病毒药物抗巨细胞病毒药物抗疱疹病毒药物抗流感及呼吸道病毒药物抗肝炎病毒及HIV药物,抗病毒药物分类,按作用机制分类反转录酶抑制剂（核苷类和非核苷类）蛋白酶抑制剂细胞进入抑制剂免疫调节剂M2抑制剂神经氨酸酶抑制剂,抗流感病毒药物,抗HIV药物,儿科常用抗病毒药物,对呼吸道合胞病毒、流感病毒、单纯疱疹病毒有抑制作用。对流感、腺病毒肺炎、甲型肝炎、疱疹、麻疹等有防治作用，但临床评价不一。流行性出血热有效。,流感病毒( InfV),是小儿下呼吸道感染很重要的病原微生物，属单链RNA 病毒的正黏病毒科，已知有甲(A)型、乙( B)型、丙( C)型3个型与抗流感病毒药物关系最密切的是流感病毒内层基质蛋白M, 以及外层脂质包膜表面的2个糖蛋白：血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。,流感病毒的结构,1.核心:,分节段的（-） SSRNA,核蛋白（NP）,2.基质蛋白(M蛋白)：甲型流感特有,具型特异性，作为分型依据,3、包膜：,血凝素（HA）,神经氨酸酶（NA）,易变异，作为分亚型依据,流感病毒( InfV),有两大类有效的抗流感病毒药物: 针对甲型流感病毒的M 阻滞剂金刚烷胺( amantadine)和金刚乙胺( rmi antadine) ; 对甲型和乙型流感病毒均有效的神经氨酸酶抑制剂奥司他韦( oseltam iv ir)和扎那米韦( zanam iv ir)。这两种药物必须在发病36 48 h内使用才能产生良好疗效, 也就是应该在病毒复制的起始阶段及早使用。,流感的防治,药物治疗 盐酸金刚烷氨、干扰素滴鼻、板兰根、大青叶接种疫苗 流感病毒灭活疫苗 病毒表面抗原疫苗 减毒活疫苗,M2 蛋白抑制剂,M2 蛋白是甲型流感病毒特有的基质蛋白M2 蛋白作用是在甲型流感病毒复制阶段, 让H + 经M2 通道进入病毒体内,使pH 下降，促使M 基质蛋白与病毒的核糖核蛋白，启动复制过程阻断M2蛋白，阻止病毒脱壳及其RNA的释放，干扰病毒进入细胞，使病毒早期复制被中断,抗流感病毒药物,M2蛋白抑制剂（金刚烷胺、金刚乙胺）对乙型流感无效金刚乙胺抗甲型流感病毒作用比金刚烷胺强4 10倍。成人治疗剂量: 金刚烷胺每次200m g, 金刚乙胺每次100m g, 一日2次口服; 大于1岁儿童使用金刚烷胺的治疗剂量为一日5 m g /kg, 最大日剂量不超过150 mg, 分2次给予, 而金刚乙胺用于1岁以下儿童尚无足够资料和经验。主要不良反应是刺激儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺）释放, 引起中枢神经症状, 如焦虑或抑郁、失眠、易激动、共济失调,神经氨酸酶（NA）抑制剂,抑制病毒神经氨酸酶，阻止新形成的病毒颗粒从被感染的细胞释放，阻止病毒在宿主细胞之间扩散。奥司他韦口服后在肝酯酶作用下转化成活性代谢物奥司他韦羧酸盐, 选择性集聚在上、下呼吸道以抑制流感病毒,神经氨酸酶（NA）抑制剂-奥司他韦,奥司他韦治疗剂量, 成人为一日2次, 每次75 mg, 连服5 d; 儿童为一日2次, 每次2 mg /kg, 连服5日。美国FDA已批准奥司他韦用于预防流感。流感密切接触者的使用剂量, 成人为一日1次, 75 mg, 连服7 d; 儿童为一日1次, 2 mg /kg, 连服7 d。对高危人群作季节性预防, 则可使用上述剂量连服6 wk。,利巴韦林( ribavirin),人工合成的核苷类抗病毒药物, 是目前认为可选用的抗呼吸道合胞病毒(RSV)感染的药物。治疗RSV 感染的有效给药途径是雾化吸入, 以20 mg /ml 浓度作氧驱动喷射雾化吸入, 每日持续给药12 20 h, 疗程3 7 d, 可以缓解喘憋, 降低病毒排泄量美国儿科学会(AAP )1996年将“推荐使用利巴韦林”改为“建议对重症RSV 感染的高危患儿考虑使用利巴韦林” 儿童呼吸道病毒感染的病因治疗 陆敏 陆权 上海医药 2009年第30卷 第6期,利巴韦林,核苷类抗病毒药物是目前临床上治疗艾滋病、疱疹、肝炎等病毒性疾病的首选药物,其作用靶点是RNA 病毒的逆转录酶或DNA 病毒的DNA 聚合酶对呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒等多种病毒生长有抑制作用, 进人体内对呼吸道合胞病毒也可能具免疫作用及中和抗体作用利巴韦林适用于腺病毒性肺炎的早期治疗及呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎、流行性出血热和拉沙热的预防和治疗, 发热早期应用本药能缩短发热期, 减轻肾脏与血管损害及中毒症状,静脉注射免疫球蛋白( IVIG),RSV 易感儿和患儿有一定防治作用。目前推荐使用特异性RSV- IVIG。AAP于1996年建议该药可用于高危婴幼儿预防RSV感染。高危婴幼儿是指有严重先天性心脏病(包括肺动脉高压)、支气管肺发育不良及其他慢性肺疾病、免疫缺陷或使用免疫抑制剂的患儿, 以及 37 wk的早产儿和有其他严重疾患的幼儿等,静脉注射免疫球蛋白( IVIG),（预防）在RSV流行的冬、春季, 一月1次静脉注射RSV -IV IG , 每次剂量750 mg /kg, 连续3 5次, 可使毛细支气管炎患者住院率减少41%。（治疗）IVIG剂量为1. 5 2. 0 g /kg,单次静脉滴注; 有专家推荐使用RSV - IVIG吸入疗法,每次0. 05 g /kg, 吸20 m in, 间歇30 60 m in再重复吸入1次,RSV单克隆抗体,人源化RSV lgG抗体帕利珠单抗（ palivizumab）可特异性抑制RSV病毒F蛋白A 抗原位点上的抗原决定簇, 阻止病毒融入细胞及合胞体的形成。其抗RSV效应优于RSV - IV IG, 且无血源传播性疾病的危险。美国儿科学会( AAP )推荐对上列高危婴幼儿给予palivizumab预防治疗, 剂量15 mg / ( kg*次), 1次/月肌注, 连用5个月, 通常始于每年11月或12月份。,更昔洛韦( ganciclovir, GCV),即丙氧乌苷, 与阿昔洛韦/无环乌苷(ACV)一样在体内经病毒胸苷激酶和细胞激酶的作用转化为活化的更昔洛韦- 5-三磷酸, 竞争性抑制病毒DNA 聚合酶, 终止DNA 链的延伸。该药仅仅是一种CMV抑制剂, 尚不能彻底消灭CMV,但其在CMV感染细胞内的浓度比非感染细胞内高100倍,因此选择性作用强而不良反应相对较少, 已成为儿童CMV感染的一线用药。,更昔洛韦( ganciclovir, GCV),对小儿CMV肺炎可先进行诱导治疗, 即使用GCV q12 h, 每次5 m g /kg, 静滴, 持续治疗2 3wk; 随后剂量改为qd, 每次5 m g /kg, 静滴, 持续治疗1 wk左右。对先天性CMV 感染患儿, 诱导期可长达6wk, 也可以一周2 3次, 每次10mg /kg, 连续用药2 3个月。不良反应具有骨髓毒性, 可致粒细胞、血小板减少, 当外周血中性粒细胞0. 5 *109 /L 或血小板 25 *109 /L时, 必须停药。,膦甲酸,人工合成的抗病毒药物, 直接抑制疱疹病毒DNA聚合酶, 用于替代更昔洛韦（GCV） 或与GCV联用。本品肾毒性大, 且30%以上药物选择沉积于骨骼中, 故应慎用于儿科患者, 使用前必须仔细权衡利弊。治疗剂量: 诱导期q8h, 每次60 m g /kg。静滴, 连续2 3 wk;维持期qd,每次90 120 mg /kg, 静滴。,聚肌胞,为高效的干扰素诱导剂增强免疫功能广谱抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎、流行性出血热、流行性乙型脑炎、病毒性角膜炎、带状疱疹、各种疣类和呼吸道感染,干扰素（IFN）,IFN- 、IFN- 和IFN - 分别由白细胞、成纤维细胞和T 细胞产生。其中IFN- 、IFN- 主要与抗病毒作用有关, 即通过与细胞表面的受体结合, 激活细胞内抗病毒基因并诱导多种效应蛋白质分子的合成, 抑制病毒mRNA信息传递, 激活内源性内切酶降解病毒RNA, 发挥抗病毒作用。还能调节机体细胞和体液免疫功能, 如抗体生成、增强杀伤性T 淋巴细胞和NK 细胞的活性, 使其抗病毒作用,干扰素( interferon,IFN ),每次10万 100万U, qd,mi , 共5 7 d 。不良反应以发热最多见, 伴有寒战、肌痛、头痛、关节痛等流感样症状, 应用数次后发热症状逐渐减轻. 很少需要停药。,呼吸道合胞体病毒（RSV),呼吸道合胞体病毒（RSV)是有包膜的单股RNA病毒, 属RNA病毒的副黏病毒是儿童尤其是婴幼儿下呼吸道感染的主要病原, 可引起毛细支气管炎和肺炎等。针对RSV的主要药物有利巴韦林等,腮腺炎病毒,是流行性腮腺炎的病原体有包膜，单链RNA只有一个血清型，抗原性稳定。免疫力牢固预防以隔离患者为主。可用减毒活疫苗,麻疹病毒,麻疹病毒呈球状，内核为单链RNA，螺旋对称，有包膜，其上含血凝素。麻疹是小儿常见的传染病，传染性强，发病率高，并易与支气管性肺炎或脑膜炎并发，患并发症者病死率高。麻疹病毒主要通过咳嗽、喷嚏等飞沫经呼吸道侵入人体。恢复后一般有终身的免疫力。,麻疹的预防,接种麻疹减毒活疫苗我国接种年龄为8个月，发达国家一般为15个月7岁时再次免疫孕妇不宜接种疫苗紧急被动免疫用丙种球蛋白或胎盘球蛋白,麻疹的免疫,自然感染后可获持久免疫力母亲抗体可保护胎儿接种风疹减毒活疫苗,保护期约10年，为避免胎儿畸形，妊娠前应该接种,麻疹的治疗,扑热息痛及水疗法控制高热保持室内湿度及时补液注意饮食营养儿童应补充维生素A注意并发症,风疹病毒生物学特点及致病性,单正链RNA，有包膜只有一个血清型儿童是主要易感者呼吸道传播局部淋巴节增殖后经病毒血症散播全身可垂直传播导致胎儿先天性感染,流感病毒( InfV),是小儿下呼吸道感染很重要的病原微生物，属单链RNA 病毒的正黏病毒科，已知有甲(A)型、乙( B)型、丙( C)型3个型与抗流感病毒药物关系最密切的是流感病毒内层基质蛋白M, 以及外层脂质包膜表面的2个糖蛋白：血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。,副流感病毒（pifV）,副流感病毒是带有包膜的单股RNA病毒。副黏液病毒属( Paramyxovirus) 副流感病毒感染仅侵犯呼吸道的表层组织, 在上皮细胞中增殖, 所致的免疫反应不牢固, 易再次感染, 成人中通常引起轻型呼吸道感染, 而 5岁儿童发病率高、病情重, 表现为急性阻塞性喉- 支气管-气管炎和肺炎。目前对上呼吸道感染只作对症治疗, 利巴韦林体外试验对pifV有效, 可以试用,腺病毒(AdV),无包膜, 是核内复制的双股DNA 病毒是我国儿童呼吸道感染的又一常见病毒, 可引起咽结膜热、肺炎、脑炎、肠炎等, 其中腺病毒肺炎是婴幼儿肺炎的严重类型,腺病毒(AdV)治疗,抗腺病毒的治疗可选用利巴韦林、干扰素、人血丙种球蛋白和聚肌胞等利巴韦林可能干扰腺病毒DNA 合成, 阻止其复制, 剂量为一日10 15 mg /kg, 口服或静滴, 疗程10 14 d。干扰素本身并无抗腺病毒作用, 但可干扰并间接抑制腺病毒复制, 剂量为1次100万U, 一日1次, 肌肉注射, 连用3 5日。聚肌胞需根据不同年龄选择剂量: 3个月者为每次0. 075 0. 1 m g; 3 6个月者为每次0. 1 0. 3 mg; 6个月3岁者为每次0. 2 0. 6 mg; 3 8岁者为每次0. 25 0. 8mg; 9岁者为每次0. 5 1. 5 mg, 隔日1次, 肌肉注射。对于重症患者则可考虑用人血丙种球蛋白400 mg / ( kg*d),连用3 5 d。,肠道病毒( enterovirus),微小核糖核酸病毒科( p icornaviriclae)的肠道病毒属, 无包膜, 耐乙醚, 直径为20 30 nm 的RNA 病毒包括脊髓灰质炎病毒( 3个型)、柯萨奇病毒( A 组24个型、B组6个型)与埃可病毒( 34个型),肠道病毒-共同特征,1.病毒呈球形,无包膜；核心为单股RNA,具有传染性2.多在易感细胞内增殖,产生导致细胞病变甚至死亡的现象 3.耐乙醚和酸,较耐热,对紫外线、干燥敏感.粪-口途径传播；临床表现多样化（ 病在肠道中增殖，却引起多种肠道外感染性疾病）,粪-口途径传播，易感染5岁以下儿童侵犯十二指肠粘膜细胞感染后免疫力牢固是医院感染的主要病原体之一,肠道病毒-致病性,柯萨奇病毒、埃可病毒和新肠道病毒,致病特点：在肠道中增殖 却很少引起 肠道疾病不同的型别可引起相同的临床综合症，同型病毒也可引起不同的临床疾病,所致疾病,*无菌性脑膜炎 几乎所有的肠道病毒都与无菌性脑膜 炎、脑炎和轻瘫有关。*疱疹性咽峡炎 由柯萨奇A组病毒某些血清型引起。*手足口病（hand-foot-mouth disease） 由柯萨奇病毒A16、新肠道病毒71型 引起。,流行性胸痛 常由柯萨奇B组病毒引起。心肌炎和心包炎 主要由柯萨奇B组病毒引起，新生儿病毒性心肌炎死亡率高。 急性结膜炎和急性出血性结膜炎 分别由柯萨奇A24型和新肠道病毒70型引起。,所致疾病,柯萨奇病毒-致病性及微生物学检查,粪-口感染,标本-咽喉漱液、粪便等,分离病毒及血清学检查,诱 发,病毒性心肌炎,无菌性脑膜炎,胸痛,糖尿病,微生物学检查,埃可病毒 （ECHO Virus）,不诱发新生乳鼠病变诱发婴儿腹泻和无菌性脑膜炎等人类疾患,肠道病毒 EV71,肠道病毒EV71感染通常在学龄前儿童中发生, 尤以3岁以下年龄段发病率最高。可引起手、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹, 即手足口病。个别患者可引起脑炎、脑脊髓炎、脑膜炎、肺水肿、循环衰竭等传染源为现症患者和隐性感染者, 主要通过人群消化道、呼吸道和分泌物密切接触等途径传播。目前无特异性抗病毒治疗措施, 重症病例, 可给予非特异抗病毒治疗。非特异性抗病毒药物有干扰素( interferon,IFN ) 和白细胞介素- 2( Interleuk in- 2, IL - 2),急性胃肠炎病毒,轮状病毒杯状病毒肠道腺病毒星状病毒,轮状病毒（rotavirus）,大小不等的球形，具双层衣壳内衣壳辐射呈轮状双链RNA病毒，分11个节段,轮状病毒-致病性,传染源：病人和无症状带毒者传播途径：粪口途径易感人群：6个月2岁的婴幼儿发病季节：秋冬季,轮状病毒-致病机制,病毒在小肠黏膜绒毛细胞内增殖,细胞溶解死亡，微绒毛萎缩、变短和脱落,腺窝细胞增生和分泌增多,腹泻,严重时导致脱水和电解质平衡紊乱,微生物学检查及防治,电镜检查、ELISA双抗体夹心法控制传染源，严格消毒，经常洗手治疗时注意补液，纠正电解质平衡预防用猴、牛轮状病毒，可提供交叉保护,肠道腺病毒 （enterrisadenovirus）,是引起婴儿病毒性腹泻的第二位病原体生物学性状与其他腺病毒相似粪-口途径传播主要侵犯5岁以下儿童引起水样腹泻,人类疱疹病毒,巨细胞病毒( cytom ega lovirus, CMV)和EB病毒可引起小儿呼吸道感染DNA病毒疱疹病毒科(H erpesviridae), 呈双链不对称状, 由一条超长基因链和一条超短基因链组成, 目前认为仅有1个血清型目前治疗CMV感染的有效药物是更昔洛韦和膦甲酸。,疱疹病毒(如单纯疱疹病毒、水痘一带状疱疹病毒)增殖速度快，引起细胞病变，宿主范围广，如纤维母细胞，上皮细胞等，还可在感觉神经节内建立潜伏感染。疱疹病毒(如巨细胞病毒、人疱疹病毒6型、7型)宿主范围较窄，生长周期长，感染细胞形成巨细胞，能在唾液腺、肾和单核巨噬细胞系统中建立潜伏感染。疱疹病毒(如EB病毒、人疱疹病毒8型)宿主范围最窄，感染的靶细胞是B淋巴细胞，可引起淋巴增生。病毒可在细胞中长期潜伏，并且具有更明显的致肿瘤性。,疱疹病毒的共性,1、呈球形，有包膜，衣壳20面体立体对称，核心是双股线状DNA。2、通过细胞间桥直接扩散，使感染细胞与临近细胞融合成多核巨细胞。3、在宿主细胞内可增殖感染、潜伏感染、先天性感染，病毒DNA也可与宿主细胞DNA整合，引起细胞转化，与肿瘤密切相关。4、除水痘带状疱疹病毒外，原发感染多为隐性感染。,单纯疱疹病毒-防治原则,预防（目前控制HSV感染尚无特异性方法）避免同患者接触、 防止医院内感染 剖腹产预防新生儿感染 或 新生儿应急预防：注射丙种球蛋白 包膜蛋白亚单位疫苗、基因重组疫苗、多肽疫苗 HSV有致癌可能性，减毒活疫苗和死疫苗（含HSV-DNA)不宜用于人体,单纯疱疹病毒-防治原则,治疗用5-碘脱氧尿嘧啶核苷（疱疹净）、阿糖胞苷（Ara-A）等治疗疱疹性角膜炎有较好疗效国内用HSV 亚单位（gC gD）单克隆抗体制成滴眼液，用于治疗疱疹性角膜炎，取得显著疗效阿昔洛韦/无环鸟苷（acyclovir，ACV）及其衍生物脱氧鸟苷（VACV）可选择地抑制HSV的复制，能缩短病程、减轻症状，且毒性较低，临床已用于治疗口唇疱疹、疱疹性脑炎、生殖器疱疹等。但不能防止潜伏感染再发。单独使用IFN对树枝状疱疹性角膜炎也有治疗效果，如与上述药物合用则效果更为显著。,水痘(Chicken Pox),病毒,经呼吸道、结膜、皮肤等处侵入人体,先在局部淋巴结增殖,进入血液散布到各个内脏继续大量增殖,23周潜伏期,皮肤广泛发生丘疹，水疱疹和脓疱疹,水痘-带状疱疹病毒-免疫性,儿童患水痘后，机体产生持久的特异性细胞免疫和体液免疫，极少再患水痘病毒中和抗体和细胞免疫不能有效地清除潜伏于神经节中的病毒，故不能阻止病毒被激活而发生带状疱疹,水痘-带状疱疹病毒-微生物检查及防治,微生物检查水痘一带状疱疹的临床症状典型，一般不需作微生物学诊断预防VZV减毒活疫苗预防水痘感染和传播有良好效果应用含特异性抗体的人免疫球蛋白预防VZV感染有一定效果。,水痘-带状疱疹病毒-防治,治疗临床使用阿昔洛韦、阿糖腺苷及大剂量干扰素，可限制水痘和带状庖疹的发展和缓解局部症状。,3、巨细胞病毒（CMV）,感染的细胞肿大，并具有巨大的核内包涵体，故名CMV具典型的疱疹病毒形态，DNA结构也与HSV相似高度的种特异性，人巨细胞病毒（HCMV）只感染人病毒在细胞培养中增殖缓慢，复制周期长核内包涵体呈“猫头鹰眼”状,巨细胞病毒-所致疾病,先天性感染 围产期感染接触感染输血感染免疫功能低下时的感染细胞转化与致癌潜能,CMV先天性感染（宫内感染）,通过胎盘感染胎儿。发生率为0.5%2.5%少数感染者（ 10%）表现症状，主要临床表现是巨细胞包涵体病（黄疸、肝脾肿大、溶血性贫血、紫癜等），极少数患儿表现为先天性畸形（小头智力低下、神经肌肉运动障碍、耳聋、脉络膜视网膜炎等）,经产道感染，或出生后数周由母体的病毒（尿或乳汁中的病毒），或护理人员排出的病毒所引起的感染多数无症状或症状轻微，表现为轻声度或明显呼吸障碍、肝功损害通常不表现神经损伤，预后良好,CMV 新生儿感染,免疫功能低下时HCMV感染,发生于长期免疫抑制剂治疗、器官移植、AIDS、白血病、淋巴瘤等患者是由于体内原有的潜伏HCMV被激活症状主要是肺炎、视网膜炎、脑炎、脑膜炎等，预后不好,输血感染,输入大量含有CMV的新鲜血液，可发生输血后的单核细胞增多症和肝炎等HCMV导致的单核细胞增多症检测不到嗜异性抗体和EBV相关抗体，可籍此区别与EBV所致的单核细胞增多症预后良好,巨细胞病毒CMV-预防与治疗,预防婴儿应予隔离以防交叉感染。孕妇要避免接触CMV感染者。目前减毒活疫苗能使机体产生体液和细胞免疫应