糖尿病肾病治疗进展(黄一新)

上海交通大学附属第一人民医院肾内科黄一新黄一新，男，1959年生，肾内科主任医师，上海交通大学教授，硕士研究生导师。1982年毕业于上海交通大学医学院原上海第二医科大学医疗系，获医学学士学位；1989年在该校研究生院获肾脏专业医学硕士学位。毕业后先后在上海市第六人民医院内科、肾内科和上海市第一人民医院肾内科工作。2000年获上海复旦大学医学院硕士研究生导师资格，同年底晋升为肾内科主任医师；2002年首批被聘为上海交通大学医学院教授，硕士研究生导师。目前是上海市虹口区医疗事故鉴定委员会专家库成员。1998年获二项上海市卫生局科研基金，均为项目负责人；其中中药对人腹膜间皮细胞炎症反应的调节研究被评为上海市科学技术成果，2001年10月获“上海市科技成果登记证书第一完成人，登记号沪科成登记20010953”。1998年8月在上海获“百特BAXTER亚洲青年研究者奖”。写在课前的话糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。近期统计资料表明，我国人群中糖尿病的患病率为363，其中有糖尿病家族史者糖尿病的患病率为633。那么现在对糖尿病肾病的治疗有何进展一、糖尿病肾病的流行病学根据美国肾脏病数据统计局USRD的统计资料，在终末期肾功能衰竭患者中，糖尿病肾病占首位，约为3639。欧洲肾透析移植学会EDTA的统计表明，糖尿病肾病在终末期肾功能衰竭者占79。在日本终末期肾功能衰竭患者中糖尿病肾病占16。在我国糖尿病肾病约占终末期肾功能衰竭患者总数的5。二、糖尿病的诊断标准1997年美国糖尿病协会和世界卫生组织糖尿病诊断标准具有糖尿病症状，任意血糖浓度超过或者等于111MMOL/L，或200MGD1，任意血糖是指一天中任何时间，与是否进食无关；空腹血糖浓度超过或等于70MMOL/L，或12MGD1。空腹指进食8小时后；已有糖尿病者，接受75G葡萄糖耐量实验，服糖两小时血糖超过或等于111MMOL/L，或者200MGD1。具备以上三种情况之一，即可疑诊为糖尿病。但是必须在第二天重复检查后方能确诊。三、糖尿病肾病的分期（一）MOGENSEN糖尿病肾病分期MOGENSEN将1型糖尿病肾病分为五期1期肾小球高滤过和肾脏肥大期肾小球高滤过或肾脏肥大期，肾小球滤过率GFR增加，可达正常的140，肾小球和肾脏体积增大同时伴有肾血流量和肾小球毛细血管灌注压增高。上述改变与血糖水平密切相关，经胰岛素治疗可以得到部分缓解。2期正常白蛋白尿期正常白蛋白尿期，尿白蛋白排泄率UAE仍正常，肾小球组织结构发生改变，表现为肾小球基膜GBM增厚和系膜基质增加。此期GFR能维持在较高水平，运动后白蛋白尿是临床诊断本期的指标之一。3期早期糖尿病肾病早期糖尿病肾病，尿白蛋白排泄率持续高于20200G/MIN，或者30300MG/24H，这期患者血压开始升高，降压治疗可以减少尿白蛋白的排泄。肾脏组织学改变进一步加重，表现为GBM增厚和系膜基质增加更加明显，可以出现肾小球结节样病变及肾小血管玻璃样变性。4期临床糖尿病肾病临床糖尿病肾病，大量白蛋白尿和持续性尿蛋白升高，临床上表现为高血压、肾病综合征。部分患者伴有轻度镜下血尿，肾脏组织学改变出现典型的KW及其GFR明显下降，肾功能损害进行性发展。5期终末期肾功能衰竭终末期肾功能衰竭，患者一旦进入第四期，病情往往进行性发展，如不积极的加以控制。肾功能GFR将以平均每月1毫升/分钟的速度下降，直至进入肾功能衰竭，临床上出现尿毒症及其合并症的相应症状。上述MOGENSEN糖尿病肾病分期在一定程度上，也适用于2型糖尿病肾病。但2型糖尿病肾病在临床诊断确定时，至少已达到第三期。（二）希式内科学糖尿病肾病分期希式内科学将糖尿病肾病分为三期1早期糖尿病肾病肾小球滤过率（GFR）增加，肾单位肥大，肾脏体积增大，以及出现微量白蛋白尿是早期糖尿病肾病的特征性改变。患者缺乏肾小球病变的临床症状和体征。微量白蛋白尿的定义，尿白蛋白排泄率（UAE）在20200G/MIN，或者30300MG/24H范围被称为微量白蛋白尿。若在这一阶段进行有效的干预治疗，能有希望阻止病情向大量的白蛋白尿发展和延缓其发展速度。若患者出现微量白蛋白尿应该在6个月中反复再查两次尿白蛋白尿排泄率。如果均显示有微量白蛋白尿，早期糖尿病肾病的诊断成立，并应给予积极的治疗，如果患者仅有一次微量白蛋白尿，应定期进行尿白蛋白排泄率检测。2临床期糖尿病肾病当尿白蛋白排泄持续超过200G/MIN，或者常规尿蛋白定量超过05G/24H，就可诊断为临床期糖尿病肾病。患者肾功能进行性下降，并出现高血压。对有大量蛋白尿的患者，临床诊断糖尿病肾病必须仔细排除其他可能引起蛋白尿的原因，另外糖尿病肾病通常没有严重的血尿。据国外报道，2型糖尿病肾病合并其他原发性肾脏疾病的发生率大约23左右。3晚期糖尿病肾病患者出现氮质血症、血肿及高血压加重。如不能有效的控制血压和血糖水平，GFR将以平均每月1ML/MIN的速度下降。进入该期的患者GFR水平不断下降，而蛋白尿往往持续存在，使低蛋白血症不断的加重。肾功能衰竭的患者，一般在GFR降至1520ML/MIN时，会出现较明显的高钾血症，在部分糖尿病肾病患者，当GFR在2040ML/MIN水平就会发生明显的高钾血症，并出现高钾高氯性酸中毒，即型肾小管性酸中毒的表现，出现上述改变的患者，大多伴有低肾素和低醛固酮血症。四、糖尿病肾病的病理改变糖尿病肾病的病理改变，肾组织光学显微镜检查，糖尿病肾病主要的形态学改变包括肾小球肥大，系膜区增宽，基质增加，肾小球基膜增厚，肾小管基膜增厚及分裂，肾小球结节性病变的形成（KW结节），球囊滴（透明变性），纤维蛋白帽（透明变性和脂质沉着），毛细血管袢微血管瘤，出、入球小动脉透明变性及动脉硬化。在组织学上需与糖尿病肾病进行鉴别的疾病主要包括肾淀粉样变性、系膜毛细血管增生性肾炎、肾脏轻链沉积病及冷球蛋白血症等。五、糖尿病肾病治疗新进展糖尿病肾病的防治措施主要包括以下五个方面控制高血糖2型糖尿病患者胰岛素强化治疗一定要慎重；治疗高血压糖尿病患者理想的血压水平为12080MMHG（16107KPA）；血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和钙通道阻滞剂是糖尿病患者高血压治疗的首选药物；低蛋白饮食；避免使用肾毒性药物。（一）ACEI和ARB血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。ACEI或ARB对肾脏的保护作用主要是通过抑制由血管紧张素导致的一系列病理生理过程。无论是1型糖尿病还是2型糖尿病，ACEI或ARB均能减少糖尿病肾病患者尿蛋白的排泄，延缓其肾功能损害的速度。肾素血管紧张素系统（RAS）及激肽释放酶激肽系统（KKS）在慢性肾脏损伤的发病机制中具有重要意义。RAS系统中的ANG作为其中的重要成分不仅产生血液动力学效应，尚存在不依赖于血液动力学的多种效应，在肾脏病领域主要表现为通过TGF促进各种肾脏固有细胞增殖，促进炎症细胞浸润和黏附，促进肾小球细胞外基质增多等。1ACEI和ARB肾脏保护的作用机制（1）有效降低系统高血压，同时扩张出球小动脉扩张入球小动脉，降低球内高压，从而减轻肾小球损伤；（2）ANG能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大分子物质通透性。ACEI与ARB阻断了ANG的效应，故能减少尿蛋白的滤过；（3）抑制肾组织局部多种细胞因子，如PDGF、TGF1产生，从而抑制细胞增殖、肥大，减少肾小球细胞外基质（ECM）蓄积，延缓肾纤维化进展。2ACEI与ARB阻滞ANG的机制不同ACEI通过阻滞ACE使ANG向ANG转化减少，可抑制所有AT1、AT2受体效应，并加强KKS作用，使缓激肽（BK）降解减少。ACEI不能阻止RAS非经典途径产生ANG，长期ACEI治疗可发生“ACE脱逸”现象。ACEI可使血管紧张素的另一条代谢途径中具有利尿扩血管作用的ANG（17）水平增加。ARB则完全阻断ANG与AT1受体结合的效应，同时增强AT2受体结合后效应（有利于降压），AT2受体的活化也可使激肽释放酶活性增加，缓激肽水平升高，但程度较ACEI明显微弱。3ACEI与ARB肾脏保护作用的临床研究（1）ESPIRAL试验对241例原发性肾脏病伴血清肌酐进行性增高患者，进行随机、开放、多中心研究，随访3年以上。结果显示，福辛普利（1030MG）组终点事件发生率为21（硝苯地平组36），福辛普利组蛋白尿减少57（硝苯地平组7），福辛普利组显著减少肌酐翻倍，使需要透析的危险性下降44。（2）REIN试验是一项前瞻性、安慰剂对照临床试验。352例以持续蛋白尿为特征的慢性肾脏病患者，根据基础蛋白尿水平分组并分别给予雷米普利和安慰剂治疗。结果发现，雷米普利可显著延缓大量蛋白尿组的GFR下降，并减少蛋白尿和进展至终点的危险性。（3）RENAAL试验是ARB治疗2型糖尿病肾病的大型临床试验，也是唯一有亚洲人群参加的此类试验（亚裔占17），研究对象为29个国家250个中心的1513例2型糖尿病和蛋白尿患者，随访4年。研究结果显示，氯沙坦可使SCR翻倍的危险性下降25；ESRD的危险性下降28；ESRD或死亡的危险性下降20。氯沙坦组与对照组相比，蛋白尿下降35，综合终点的危险性下降16。（4）MARVAL试验对332名有微量白蛋白尿伴或不伴高血压的2型糖尿病患者随机给予缬沙坦或氨氯地平治疗。结果证实在血压控制相同程度下，缬沙坦比氨氯地平在减少2型DM患者的UAE方面更有效。（5）IRMA试验给予590例2型糖尿病、微量白蛋白尿患者以伊贝沙坦150MG和300MG治疗。结果发现主要事件分别下降52和97，尿白蛋白排泄率则分别下降6和46。进一步证实药物剂量增加，降尿蛋白的效应增强。（6）COOPERATE试验一项在日本263例非糖尿病慢性肾病患者中进行的随机对照研究，随访3年研究表明，ACEI和ARB联合用药组进展至终点事件的仅为11，单用ACEI组或ARB组均为23，而不良反应与单用药组相比无明显差异。（二）他汀类降脂药（STATIN）高脂血症、氧化低密度脂蛋白与单核/巨噬细胞系统在肾脏损害中起着关键的作用。OXLDL能诱导体外培养的肾小球内皮细胞产生细胞间黏附子分子1（ICAM1），促进血循环中单核/巨噬细胞与内皮细胞黏附。黏附的单核/巨噬细胞进一步向肾小球系膜区游走、浸润和积聚可能是肾损害发生发展的重要环节。HMGCOA还原酶抑制（HRI）对单核/巨噬细胞的作用HRI抑制OXLDL诱导的外周血中单核/巨噬细胞对血管内皮细胞的黏附聚集。HRI通过抑制与NADPH氧化酶密切相关P21RAC蛋白的异戊二烯化，抑制单核/巨噬细胞和内皮细胞产生超氧化物，从而降低对LDL的氧化修饰。LDL只有通过氧化修饰成为OXLDL才能被巨噬细胞的清道夫受体高效摄取，因此HRI的抗氧化作用对于最终减产泡沫细胞的形成具有重要意义。（1）HMGCOA还原酶抑制剂多靶点治疗大鼠糖尿病肾病。STATIN治疗糖尿病肾病肾损害与降脂作用无关。减少尿白蛋白排泄（UAE）、肾小球体积和降低血压。多靶点抗炎作用包括抑制氧化应激、NFB激活、ICAM1表达和糖尿病肾病早期巨噬细胞浸润。（2）STATINS降低链脲菌素诱导的糖尿病大鼠肾小球通透性。糖尿病大鼠对40和70KD右旋糖酐滤过明显增加，ROSUVASTATIN可使其部分恢复正常。ROSUVASTATIN的疗效可能与抑制HMGCOA还原酶有关，甲羟戊酸可逆转其作用。（3）CERIVASTATIN抑制糖尿病大鼠肾小球巨噬细胞浸润治疗糖尿病肾病。CERIVASTATIN通过抑制肾小球高滤过、肾小球系膜扩张和电荷屏障丢失减少糖尿病高血压大鼠尿白蛋白，该作用与降脂无关。这些治疗作用部分是由于抑制巨噬细胞浸润和活化，以及抑制TGF过分表达。（三）噻唑烷二酮（TZD）噻唑烷二酮（TZD）是一类胰岛素增敏剂，通过与过氧化物增殖因子激活受体（PPAR）结合而发挥作用，纠正糖尿病患者的糖代谢及脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗，目前已用于2型糖尿病的治疗。噻唑烷二酮类药物包括曲格列酮、罗格列酮、匹格列酮、赛格列酮等，由于曲格列酮肝毒性大，目前临床已不用。（1）罗格列酮对糖尿病患者肾脏血流动力学和肾素血管紧张素系统的作用。罗格列酮对GFR、血浆肾素活性（PRA）、有效肾素和醛固酮水平没有影响。TZDS对糖尿病肾病的治疗作用与RAS系统无关。（2）罗格列酮抑制PAI1治疗糖基化终产物（AGES）诱导的肾毒性。AGES诱导大鼠肾小球细胞外基质（ECM）积聚，表现为PAS阳性物质、纤维结合蛋白和IV型胶原增多，以及尿蛋白增多。AGES也使PAI1表达增加和肾脏纤溶酶原激活物生物活性降低。PAI1抑制纤维蛋白溶酶和基质金属蛋白酶活性，后者降解肾小球细胞外基质（ECM）。罗格列酮抑制PAI1上调，明显减少AGE诱导的肾脏ECM积聚，降低蛋白尿。（3）罗格列酮抑制机械牵拉人肾小球系膜细胞（经依赖NFB的MCP1通路）诱导的单核细胞化学趋化活性。机械牵拉人肾小球系膜细胞（经依赖NFB的MCP1通路）诱导单核细胞化学趋化性。人肾小球系膜细胞核内表达活性PPAR功能，罗格列酮结合并活化PPAR，从而干扰NFB的活性，完全取消牵拉诱导的MCP1分泌。（4）糖尿病肾病小管上皮细胞的活化和PPAR激动剂的作用。糖化白蛋白（GA）刺激人肾脏近曲小管上皮细胞（PTEC），经依赖NFB、活性分裂素蛋白激酶（MAPK）P44/P42以及信号转导蛋白和转录激活子（STAT1）通路，明显上调IL8和SICAM1MRNA和蛋白表达；从而解释糖尿病肾病肾间质存在大量炎症细胞。罗格列酮活化PPAR，完全阻断STAT1的刺激，部分缓解促炎症反应。（5）在糖尿病肾病早期罗格列酮改善肾小球高滤过，肾脏内皮机能障碍和微量白蛋白尿。10例微量白蛋白尿病人，先后随机用罗格列酮或安慰剂分别治疗12