【doc】人类群体遗传空间结构对应分析中的“蹄型效应”及其遗传学解释

人类群体遗传空间结构对应分析中的“蹄型效应”及其遗传学解释遗传HEREDITASBEIJING276972979,2005遗传学教学人类群体遗传空间结构对应分析中的“蹄型效应“及其遗传学解释薛付忠,王洁贞,郭亦寿,胡平1山东大学公共卫生学院流行病学与医学统计学研究所,济南2500122山东大学医学院医学遗传学研究所,济南250012摘要探讨了人类群体遗传结构对应分析中“蹄型效应“的产生机制及其遗传学解释从分析基因频率矩阵的结构特点人手,以实例验证和比较了对应分析中散点图的结构特征发现当基因频率矩阵的结构不同时,其对应分析中散点图的分布模式不同当基因频率矩阵中存在稀有基因时,其对应分析的散点图则呈现明显的“蹄型效应“蹄型效应“经常会歪曲潜在遗传结构的真实形态其产生主要是因为对应分析中的X距离不相似测度高估了稀有基因的作用在人类群体遗传结构对应分析中,当出现“蹄型效应“效应时,需认真分析基因频率矩阵的结构,寻找“蹄型效应“产生原因并给出合理的遗传学解释,以免做出错误结论关键词人类群体遗传结构对应分析蹄型效应中图分类号Q987文献标识码A文章编号02539772200506097200THE“HORSESHOEEFFECT“OFCORRESPONDENCEANALYSISFORHUMANPOPUIATIONGENETICSTRUCTUREANDITSPOPUIATIONGENETICEXPLANATIONXUEFUZHONG,WANGJIEZHEN,GUOYISHOU,HUPING1DEPTMENTOFEPIDEMIOLOGYANDBIOSTATISTICS,SCHOOLOFPUBLICHEALTH,SHANDONGUNIVERSITY,JINAN250012,CHINA2DEPTMENTOFMEDICAFGENETICS,MEDICAFCOLLEGE,SHANDONGUNIVERSITY,JINAN250012,CHINAABSTRACTATPRESENTSTUDY,THEREASONSOF“HORSESHOEEFFECT“INCORRESDONDENCEANALYSISFORANALYZINGHUMANPOPULATIONGENETICSTRUCTUREWASEXPLAINEDBASEDONTHESTRUCTUREOFGENEFREQUENCYMATRIX,WEDISPLAYETHEDIFFERENTPATTERNSOFSCALLERGRAMOFCORRESPONDENTANALYSISFROMDIFFERENTTYPESOFLOCIHLAALOCUS,ANDSTRCSF1POLOCUSINCHINESEHANPOPULATIONSTHERESULTSINDICATETHATDIFFERENTTYPESOFLOCISHOWEDDIFFERENTPATTERNSOFSCALLERGRAMOFCORRESPONDENTANALYSISWHENSOMEALLELESHAVEVERYLOWFREQUENCYINTHEGENEFREQUENCYMATRIXTHEREWOULDBE“HORSESHOEEFFECT“INTHESCALLERGRAMOFCORRESPONDENTANALYSISTHEREASONISTHATTHEXDISTANCEMEASUREMENTINCORRESPONDENTANALYSISUSUALLYOVERRATESTHEEFFECTOFTHEGENESWITHLOWFREQUENCIESTOCARRYOUTTHECORRESPONDENTANALYSISOFHUMANPOPULATIONGENETICSTRUCTUREWHENTHESCALLERGRAMPRESENTS“HORSESHOEEFFECT“ONESHOULDEXAMINETHESTRUCTUREOFGENEFREQUENCYMATRIX,ANDCONFIRMWHETHERTHE“HORSESHOEEFFECT“SHOWSTHEREALPATTERNOFPOPULATIONGENETICSTRUCTUREONLYINTHISWAY,ONECANEXPLAINTHE“HORSESHOEEFFECT“CORRECTLYKEYWORDSHUMANPOPULATIONGENETICSTRUCTURECORRESPONDENCEANALYSIS“HORSESHOEEFFECT“收稿日期20040906修回日期20040928基金项目国家自然科学基金资助项目编号30170527SUPPORTEDBYTHENATIONALNATURALSCIENCEFOUNDATIONOFCHINANO30170527作者简介薛付忠1964,男,山东沂水县人,医学博士,副教授研究方向人类群体遗传宅问结构统F分析方法TEL053188382312EMAILXUEFZHSDUEDUCA6期薛付忠等人类群体遗传空间结构对应分析中的“蹄型效应“及其遗传学解释973在人类群体遗传结构研究中最常用的多元统计分析方法有聚类分析,主成分分析,因子分析叫其中,聚类分析是一种根据基因和群体之间的相似性把群体逐步分类的方法,其基本思想是将每一个群体视为多维空问中一个矢量的端点,求出各群体之间的相似程度,按相似长度的大小将群体归类,其优点是分类明确但是,聚类分析对基因频率矩阵中的各等位基因是等同对待的,不能分析各等位基因所占的比重,也不能分析基因与基因间的关系主成分分析和因子分析在一定程度上弥补了聚类分析的不足二者主要研究基因频率矩阵的内部结构,把众多等位基因线性组合成少数几个综合指标,这些综合指标保留了原始等位基因频率矩阵的大部分相关信息和变异性但是,主成分分析和因子分析也有不足之处,即其R型分析和Q型分析常常处于对立状态,不能把不同群体及其在某基因座或多个基因座上的基因联系起来,这种人为的割裂,往往会掩盖某些群体遗传结构信息基因与环境的相互作用是一种复杂的遗传学现象,它反映了基因在环境适应性上的差异所以,分析群体的遗传结构应把不同群体及其在某基因座或多个基因座上的基因联系起来进行分析,而不应将基因频率矩阵的R型和Q型分析分割裂开来对应分析可以有效地解决此类问题,并已广泛用于分析人类群体遗传结构但是,这些研究多数只是简单套用对应分析模型,忽略了从分析基因频率矩阵的结构特点出发合理解释人类群体遗传结构对应分析中普遍存在的“蹄型效应“的遗传学意义“蹄型效应“是指在人类群体遗传结构对应分析中散点图的群体分布呈“马蹄状“,“弓状“,或“V型“分布,本文统称为“蹄型效应“例如,文献1316中对应分析的散点图均出现了明显的“蹄型效应“,但作者并未对其进行遗传学解释本文旨在探讨人类群体遗传结构对应分析中“蹄型效应“的产生机制及其遗传学解释1材料和方法11群体遗传学资料为便于分析比较,收集以下不同类型基因座的中国汉族人群的群体遗传学资料作为本研究的基础资料因参考文献过多,资料来源未在参考文献中列出111中国26个汉族人群HLAA基因座群体遗传学资料根据不同地理环境,选取26个中国汉族群体的HLAA基因座的群体遗传学资料,组成HLAA基因座的基因频率矩阵对原始HLAA基因座群体遗传学资料重新计算基因频率,目的是核对和校正原文中的数据表1该基因座中的等位基因包括A1,A2A203,A3,A5,A9A23,A24,A2403,A10A25,A26,A34,A66,A11A111,A112,A19A29,A30,A32,A33,A34,A74,A28A68,A69,A36,A43表1表1中国26个汉族人群HLAA基因座基因频率分布TABLE1THEDISTRIBUTIONOFALLELEFREQUENCYOFHLAALOCUSIN26CHINESEHANPOPULATIONS974遗传HEREDITASBEQING200527卷112中国23个汉族人群STRCSF1PO基因座群体遗传学资料根据不同地理环境,选取23个中国汉族群体的CSF1PO基因座的群体遗传学资料CSF1PO基因座中包括等位基因6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16表212人类群体遗传结构对应分析上述群体遗传学资料基因频率矩阵如下X一式中行向量X,XXX为基因频率向量对单一基因座的基因频率矩阵,矩阵X中的P为该基因座上的基因个数对多基因座的基因频率矩阵,矩阵X中的P为多个基因座的所有的基因个数基因频率矩阵X既可作为R空间中几个样本群体点的集合,又可作为R空间中P个变量等位基因点的集合其目的在于给出这两个集合的主轴,把群体和等位基因投影到某两个主轴所决定的因子平面上,同时研究群体与基因的关系将群体和等位基因同时标在一个因子平面上的对应分析方法,具有如下群体遗传学意义位置相近的等位基因相关密切,具有遗传学联系,提示有特定的群体结构作用和进化过程由此可分析基因与基因间的关系并可再现原始基因频率矩阵中各基因之间的相互关系,找出各基因对群体结构所起的作用大小同主成分分析中的R型分析位置相近的群体具有相似的遗传结构特性,同属于一类同聚类分析和Q型主成分分析,可进行群体亚分同类群体由其相邻的等位基因所表征,以此可探讨基因与群体间的关系,有利于对亚群体的类型进行遗传学解释在因子平面上,群体与基因的分布具有规律性,群体聚集区的重心连线可提示某聚集区内群体的进化方向及其特征,从而可探讨人类群体的进化方向利用SAS软件中的CORRESP过程_1,对基因频率矩阵X进行对应分析,并绘制各基因座的对应分析散点图根据对应分析原理,对“蹄型效应“进行遗传学解释6期薛付忠等人类群体遗传空间结构对应分析中的“蹄型效应“及其遗传学解释975MACAOBEIJINGFUJIANGANSUGUANGDONGGUANGXIGUIZHOUHENANHEILONGJIANGHUBEIJIANGSUJIANGXILIAONINGSHANDONGSHANXJSHANOXJSHANGHAISICHUANTAIWANHONGKONGYUNNANZHEJIANGCHONGQING澳门MACAO北京BEIJING泉州QUANZHOU兰州LANZHOU广州GUANGZHOU南宁NANNING贵州GUIZHOU郑州ZHENGZHOU哈尔滨HARBIN武汉WUHAN南京NANJING江西JIANGXI沈阳SHENYANG青岛QINGDAO太原TAIYUAN西安XIAN上海SHANGHAI成都CHENGDU台湾TAIWAN香港HONGKONG昆明KUNMING杭州HANGZHOU重庆CHONGQING000000000000029000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000030000000002900000000000000000097000000003800050000900007200000000000000000000000000004000000000900002400025001500000000590018800266003910008200010000000000000004500455027370227303818005910009100000000000005800380024560248503333010230017500029000650000000790027800241003010009700005000000000000000000422018070247003946011140024100000000000011300424029660274002486010170016900084000000009700676020770236703816007730009700000000000018600755024640291802949006300008700011000000001900508024760242003710007440008500000000000002000480020500235004020009300011000000000000000000766024770225203424008110018000000000000007200359025220262503633005030017900035000000003400374028580261903350006630006800034000000018000721024320270303198006760009000000000000017500850025000332502500005750007500000000000013000584023380214304091006490000000065000000000000507027650235002949011520009200138000470000000430021200225004420007000004000000000000002000480023700238003660010000008000010000000002000370023900261003620008200006000020000000002400598028470246403206006700014400024000000000000475024000222504050007750005000000000000000000380014800240004500008300028000000000002结果21中国汉族群体2个基因座的对应分析散点图图12分别为中国汉族群体HLAA基因座和050305STRCSF1PO基因座对应分析的散点图由图1可见,对应分析的第1,2轴的累计贡献率为6107,反映了HLAA基因座6107的遗传结构信息以第2轴为界,将26个中国汉族群体16327,19899A36HENANA3一HEBEIA1A5CHONGQINGYUNNNSHANDNGSICHUANHUNHANU0EJANA10NEIMO赋NGNGJ_ANG一A1AN下鲁GKON1HNX_一Q0HAJHAANXJGUANGDIUULIAONJNAJJLIN04506507008338,12953A28图1中国26个汉族群体HLAA基因座对应分析的散点图FIG1THESCALLERGRAMOFC0RRESP0NDENTANALYSISFROMTHEHLAALOCUSOF26CHINESEHANPOPULATIONSO3OO加加一寸卜0一O一0R上J一0遗传HEREDITASBEIJING200527卷OO旦0E口040302F0623726592EL602942248381615F07531113471SHANQHAL卜IIIAN14GUANGXIGGDGNQKNQTAIWANLIAONING10HUBELANSUCHLNGSLCNUA已HA9N一010DIMENSLON1【4130102038F08095一055491图2中国23个汉族群体STRCSF1PO基因座对应分析散点图FIG2THESCALLERGRAMOFCORRESPONDENTANALYSISFROMTHESTRCSF1POLOCUSOF23CHINESEHANPOPULATIONS区分为南方和北方两大群体,轴左侧为长江以南各省份汉族群体且坐标位置较近,表明具有相似的遗传结构特性轴右侧为长江以北各省份汉族群体,除辽宁和吉林外,其坐标位置较近,表明它们也具有相似的遗传结构特性沿第1轴自左至右形成了自南向北的遗传地理梯度,且该遗传地理梯度的不同区域分别受不同等位基因控制与南方各汉族群体坐标位置最接近的基因是A11,说明南方汉族群体HLAA基因座的群体遗传结构主要受A11基因控制长江流域各省如上海,浙江,湖北等省的坐标位置与基因A2,A19接近,说明该地区的汉族群体HLAA基因座的群体遗传结构主要受A2,A19基因控制北方汉族群体的坐标位置与基因A9,A10,A1,A3接近,说明北方汉族群体HLAA基因座的群体遗传结构主要受A9,A10,A1,A3基因联合控制由于基因A5,A28,A36的频率在各群体中均低且差别小,故其坐标位置离所有群体均远说明它们对HLAA基因座的群体遗传结构的作用很小由图2可见,对应分析的第1,2轴的累计贡献率为6226,反映了STRCSF1PO基因座的6226遗传结构信息南北方两个大群体的坐标位置界线不明显,但基因12的坐标位置与广东,香港,台湾,湖南,湖北,浙江,江苏,广东,香港,四川I,重庆和贵州省等南方汉族群体的位置接近,控制着该区域汉族群体的遗传结构基因8的坐标位置与江西,贵州,四川I,重庆,上海,江苏省及澳门等汉族群体接近,控制着这些汉族群体的遗传结构基因10与11的坐标位置接近,其中基因10的坐标位置与辽宁和甘肃群体接近,控制着两省汉族群体的遗传结构基因11的坐标位置与北京,陕西汉族群体接近,基因9的坐标位置与山东,河南和山西群体的坐标位置接近,基因11,9分别控制着以上群体的遗传结构由于基因6,7,8,15,16的频率在各群体中均低且差别小,坐标位置离所有群体均远说明它们对STRCSF1PO基因座的群体遗传结构的作用很小22人类群体遗传结构对应分析散点图的“蹄型效应“及其遗传学解释由图1和图2不难发现,HLAA基因座图1和STRCSF1PO基因座图2的群体分布的共同特点是在坐标系中,各群体的分布基本上呈马蹄型分布,称之为“蹄型效应“1O123OOOO6期薛付忠等人类群体遗传空间结构对应分析中的“蹄型效应“及其遗传学解释977221产生“蹄型效应“的原因产生“蹄型效应“的根本原因在于基因频率矩阵结构的特殊性由于各群体调查的样本含量不够大或稀有基因的存在,基因频率矩阵|内的有些元素X一该基因座有7个等位基因,分布于9个群体其中基因G2,G3,G4,G5为高频率基因,在各群体间的遗传差异占优势而基因G1,G6,G7为稀有基因,在各群体中的频率很低,其中在群体P2,P4,P5,P6,P7中基因G1,G6,G7的频率为零对该矩阵X作对应分析,图3是其二维散点图OO匕Q,匕O011480,07980,GL07996,06468OG7P8_G4P7PG5PP2G3G2南_图39各群体某基因座对应分析的散点图FIG3THESCALLERGRAMOFCORRESPONDENTANALYSISFROMTHESIMULATEDLOCUSOF9POPULATIONS由图3可见,假设的基因频率矩阵也同样出现了如图1和图2类似的“蹄型效应“其产生机制解释如下在对应分析中,由于使用的不相似测度为X距离,当稀有基因G1,G6,G7在群体中频率很低或为零时群体P2,P4,P5,P6,P7,对应分析中用于检验群体间不相似测度的X距离并未达到稳定的最大值X距离所检验的差异代表群体间成比例变化的基因频率,在计算不相似测度时倾向于基因频率的取值会很小或为零,因而具有较高频率的基因将在不同群体间的遗传差异中占优势例如,假定某基因座的基因频率矩阵如下高估稀有基因,从而使这类群体P2,P4,P5,P6,P7在对应分析的散点图中聚集在一起位于“马蹄状“结构的顶部对应分析散点图试图用简单的形式二维图形去展示不相似和实际遗传距离间潜在的复杂性和相关关系,但其所使用的不相似距离并不能有效地显示其真实距离不相似与遗传梯度的关系通常为非线性关系,“蹄型效应“不仅存在于对应分析中,也同样存在于主成分分析中,只是由于在对应分析时将群体和变量标注在同一坐标内,故加大了数据间的离散程度,使“蹄型效应“更加明显而已222“蹄型效应“的遗传学解释尽管“蹄型效应“反映了基因频率矩阵|的真实结构,但其结果难以从遗传学上解释“蹄型效应“往往会歪曲潜在遗传结构的真实形态由上述假设的矩阵|可看出,群体P1与P2的遗传结构基本相似,差别仅是群体P1较群体P2多3个频率极低的基因从遗传学角度,该差别不至于导致群体间的遗传结构产生质的不同然而,两群体在对应分析散点图中相距却很远,显然不符合遗传学规律的当基因频率矩阵中存在较多的稀有基因时表1,2时,对应分析的散点图会出现“蹄型效应“图1,2,此时应谨慎下结论本研究认为,当出现“蹄型效应“时,关键是认真分析基因频率矩阵的原始结构,弄清“蹄型效应“是否反映了群体的真实遗传结构,能否用遗传学理论进行解释若不能解释,则应从分析基因频率矩阵的结构出发,寻找其产生原因,以免做出错误结论例如HLAA基因座图1中的OOOOOOOOO2O4OOOO437OOOOOOOOOGOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO1O3OOOO1461OOOOOOOOGOOOOOOOOOOOOOOOOOO421O41O189OOO1O3695231OO1O33G222222222OOOOOOOOO1438134296653765OO45579O8196G111121211OOOOOOOOO135115138796OO4O1131123431OOG222222222OOOOOOOOOIO4O6191292898756768G333333333OOOOOOOOOOOOOOOOOO4O1OOOO511OOOOOOOOOGOOOOOOOOO_OOOOOOOOOA123456789PPPPPPPPP遗传HEREDITASBEIJING200527卷“蹄型效应“就歪曲了群体遗传的真实结构从图1中可看到南方群体间的距离一般小于北方群体间的距离,明显违背了中国汉族群体遗传结构的规律2北方地区多为平原地理隔离少,冬天黄河封冻可自由行走,且近5千年来由战乱,灾荒所引起的大规模人口迁移多发生在北方,并且这种迁移相当频繁所以,北方各地汉族人群在遗传结构上已融和地相当均匀了,各群体间的遗传差异理应较小而在长江以南地区由于南方蒙古人种的血缘越来越多,北方蒙古人种的血缘越来越少,且南方山多河流多,地理隔离要H,II方严格地多,同时战乱与灾荒引起的大规模人口迁移也较北方少,因而南方各群体间的遗传结构理应较北方大所以HLAA基因座对应分析散点图图1中,北方汉族某些群体吉林,辽宁,河南,河北的坐标位置远远偏离第1轴的情形是由“蹄型效应“造成的,不是其群体遗传结构的真实反映3讨论对应分析与主成分分析有着密切的关系,它既是主成分分析的特殊情况,又是主成分分析的推广它和典型相关分析关系密切,其理论基础是因子分析对于基因频率矩阵X,对应分析可以将群体间遗传差异的Q型因子分析和等位基因向量的R型因子分析统一起来,即相当于把因子分析中的R型与Q型分析联系起来,用因子来推断和解释群体遗传结构所以,利用对应分析研究人类群体遗传结构具有明显优点信息量大借助R型分析可了解基因问的关系借助Q型分析可以了解群体间的遗传差异,将其分为不同的亚群体,便于遗传学解释将R型分析和Q型分析结合起来可以分析基因与群体问的关系,进一步分析群体的遗传特征及差异,为解释群体遗传结构提供理论依据简单,直观,明了对应分析方法虽简单,但反映的信息量大,根据图形中坐标点距离的远近,就可直观地看出群体问,基因间及基因与群体间的关系,从而判断群体间遗传差异的大小及结构特点但是,任何数学模型都有其适用条件,对数据资料都有特殊要求,对应分析也不例外由于许多基因座存在丰富的多态信息,基因频率矩阵中经常出现某些稀有基因,使基因频率矩阵的结构具有特殊性而出现“蹄型效应“,其结果难以从遗传学上解释“蹄型效应“并非仅在基因频率矩阵的对应分析中出现,只要矩阵中的数据分布出现类似于基因频率矩阵的特殊分布,都有可能产生类似于“蹄型效应“的表现例如,在生态学研究中,当处理不同抽样单位如样方,样点等的物种丰富度数据时,若抽样单位跨越一个较长的生态梯度时,在每个梯度末端一般会有较少的物种出现,对其进行对应分析或主成分分析也会出现“弓状或马蹄状效应“_1特别是VANGROENEWARD19922模拟了具有清晰梯度的生态数据,发现对应分析并不能很好地获得除了原有生态梯度的潜在梯度HILL和GAUCH19802建议采用反趋势对应分析来解决“弓形和马蹄状效应“问题虽然此方法在消除弓形效应问题上有效,但在反趋势分析过程中使用不同数目的反趋势片断可影响最终结果2由于趋向的任意选择和对选择片断数目的敏感性,生态学家们认为反趋势对应分析不应作为一种对应排序技术L2引对于人类群体遗传结构对应分析中出现的“蹄型效应“与生态学中物种丰富度的“弓状和马蹄状效应“的产生机制有类似之处所以,试图在对应分析中消除这种“蹄型效应“也是不现实的本研究认为,当出现这种“蹄型效应“时,关键是认真分析基因频率矩阵的结构,对“蹄型效应“做出合理的群体遗传学解释参考文献REFERENCES1BARBUIANIGGEOGRAPHICPATTERNSHOWTOIDENTIFYTHEMANDWHYHUMBIOL,2000,72113353【2XLAOCHUNJIE,DURUOFU,LLCAVALLISFORZA,EMINCHPRINCIPALCOMPONENTANALYSISOFGENEFREQUENCIESOFCHINESEPOPULATIONSSCIENCEINOHINASERIESC,2000,301434442肖春杰,杜若甫,LLCAVALLISFORZA,EMINCH中国人类基因频率的主成分分析中国科学C辑,2000,3014344423DURUOFU,XIAOCHUNJIE,LLCAVALLISFORZAESTIMATIONONGENETICDISTANCEBETWEENCHINESEPOPULATIONSBASEDON38IOCUSSCIENCEINOHINASERIESC,1998,2818489杜若甫,肖春杰,LLCAVALLISFORZA用38个基因座的基因频率计算中国人群间遗传距离中国科学C辑,1998,28184894TANXI,DURUOFUGENETICLOPOLOGICALANALYSISOF21POPULATIONSINCHINAACTAANTHROPOLOGICASINICA,1993,1218087谭茜,杜若甫中国21个人群的遗传拓扑学分析人类学学报,1993,12180875UYARFA,DORAKMT,SARUHANDIRESKENELIGHUMANLEUKOCYTE6期薛付忠等人类群体遗传空间结构对应分析中的“蹄型效应“及其遗传学解释979ANTIGENA,一BANDOALLELESANDHUMANLEUKOCYTEANTIGENHAPIOTYPESINTURKEYRELATIONSHIPTOOTHERPOPULATIONSTISSUEANTIGENS,2004642180187E6ARNAIZVILLENAA,MARTINEZLASOJ,MOSCOSOJ,LIVSHITSGZAMORAJ,GOMEZCASADOE,SILVERAREDONDOC,MELVINKCRAWFORDMHHLAGENESINTHECHUVASHIANPOPULATIONFROMEUROPEANRUSSIAADMIXTUREOFCENTRALEUROPEANANDMEDITERRANEANPOPULATIONSHUMBIOL,2003,7533753927MASTANAS,LEED,SINGHP