[中医中药]炒炙制中药饮片质量风险的初探_-_副本

江苏钱鉴钺2011107各位领导、各位专家大家好质量风险管理是新版GMP新增的条款，对我们来说是执行新版GMP的难点。因为，在新版GMP认证中检查员也明确“基于风险管理开展药品GMP认证现场检查”。因此。我们又必须进行质量风险管理。今天我想借中国中药饮片新版GMP研讨会的机会，将我们探索着整理的一份“炒炙制中药饮片质量风险管理报告”抛砖引玉，请予斧正。质量风险管理的现状风险管理理论越来越多地被应用在各个行业，尤其在金融业和保险业发展得比较成熟，也取得了较好的效果。目前，尽管制药行业也开始出现运用风险管理的例子，但实施又非常有限。风险管理相对滞后。对我们中药饮片行业来说更是接触甚少，尚无经验可谈。这一新的要求，给我们提出了新的、必须探索和开展的一个课题，本人在实践中经过初步探索，完成了本报告，下面作专题汇报第一章综述1、前言中药炮制是按照中医药理论，根据药材自身性质，以及调剂、制剂和临床应用的需要，所采取的一项独特的制药技术。药材凡经净制、切制或炮炙等处理后，均称为“饮片”；药材必须净制后方可进行切制或炮炙等处理。饮片是供中医临床调剂及中成药生产的配方原料。炒炙制饮片是中药材经净制，清水浸泡、润漂软化，用机械切制成一定规格的片、段、丝、块后，按不同品种要求进行炒炙。（我们将凡是使用炒药机的炒制、烫制、炙制、煨制的品种均纳入炒炙制饮片的范畴）11炒制除另有规定外，常用的方法有清炒（不加辅料）和加辅料炒。炒制时，应大小粗细分开，分次操作，火力均匀，不断翻动，掌握温度、时间及程序，避免生熟不匀111清炒根据炒的时间与火力、程度不同分为炒黄、炒焦、炒炭。A炒黄取净药材用文火炒至表面微黄，或发泡鼓起，或种皮爆裂，并透出固有的气味，取出，放凉，注意防止炒焦。炒黄可起缓和药性，利于煎出和保持药效等作用。B炒焦取净药材，用中火炒至表面焦黄或焦褐色，并透出焦香气，取出，放凉。注意防止炭化。炒焦可起缓和药性，降低毒性，增强健脾消导功效。C炒炭取净药材，用武火或中火炒至表面呈焦黑色，内部焦黄色或焦褐色，喷洒少许水，取出，摊开，放凉。注意要“存性”、防止灰化。炒炭可增强或产生止血作用。112加辅料炒按所用辅料不同分为麸炒、米炒、土炒等。A麸炒用蜜麸皮。取蜜麸皮撒在热锅中，加热至冒烟时，投入净药材或切制品，不断翻动，炒至药材表面呈黄色或颜色加深并透出香气时取出。筛去蜜麸皮，放凉，注意防止焦粘麸。每净药材100KG，用蜜麸皮10KG。麸炒能吸收部分油分，缓和辛燥之性，减少刺激性，增强补脾作用。B米炒取浸湿的米置锅内，用中火炒至米冒烟时，立即投入药材共炒，至药材呈黄色，米呈焦黄色时取出，筛去米，放凉。每净药材100KG，用米2030KG。米炒能缓和燥性，增强补中益气功能，降低毒性，矫正不良气味。C土炒取灶心土（或洁净黄土）研细粉，置锅内用中火或武火翻炒至土呈疏松状态，投入净药材拌炒至表面呈土色，并透出药材固有香气时，取出，筛去土，放凉。每净药材100KG，用灶心土2530KG。土炒能增强固脾止泻的功效或降低刺激性。12烫用洁净河砂、蛤粉或滑石粉。取辅料置锅内，用武火炒热后，投入净药材，不断翻动，烫至鼓起或酥松时取出，筛去辅料，放凉，如需醋淬时应趁热投入醋中淬酥。除另有规定外，每净药材100KG,用蛤粉或滑石粉3040KG，河砂适量。烫制可使药材质地酥脆松泡，便于煎煮和粉碎，并降低毒性或副作用及矫臭矫味。13炙取净药材与液体辅料拌炒。根据所用辅料不同分为131蜜炙取炼蜜加适量开水稀释后，加入净药材中拌匀，闷透，置锅内用文火炒至药材表面呈老黄色、松散不粘手时取出，放凉。除另有规定外，每净药材100KG，用炼蜜25KG。132酒炙取净药材加黄酒拌匀，闷润至酒被吸尽，置锅内用文火炒至表面呈微黄色或色泽加深，取出，放凉。除另有规定外，每净药材100KG，用黄酒10KG。133醋炙取净药材加醋拌匀，闷润至醋被吸尽，置锅内用文火炒至表面干燥，微焦，放凉。或取净药材，置锅内炒至表面熔化发亮（树脂类）或炒至表面色泽改变，有腥气溢出（动物粪便类）时，洒一定量米醋炒至微干，取出，摊开，放凉。除另有规定外，每净药材100KG，用醋20KG，必要时可加适量水稀释。134姜汁炙取净药材加姜汁拌匀，闷润至姜汁被吸尽后，置锅内用文火炒至表面呈黄色，取出，放凉。除另有规定外，每净药材100KG，用鲜姜10KG或干姜3KG。135盐水炙取净药材加食盐水（1份食盐加34倍量水）拌匀，闷润至食盐水被吸尽后，置锅内（或先将净药材放锅内，边拌炒边加食盐水），以文火炒至表面呈黄色或焦黄色，取出，放凉。除另有规定外，每净药材100KG，用食盐2KG。136吴茱萸汁炙取净药材或切制品，加吴茱萸汁拌匀，闷润至汁吸尽，用文火炒干，取出，放凉。每净药材100KG，用吴茱萸6KG。137鳖血炙取净药材或切制品，加新鲜鳖血拌匀，文火炒干，取出，放凉。每净药材100KG，用新鲜鳖血125KG（用黄酒25KG稀释）。138米泔水炙取净药材加米泔水拌匀，稍闷后，置锅内用文火炒至表面显微黄色。139油炙用羊脂油、麻油。A羊脂油炙取羊脂油置锅内加热溶化后去渣，投入净药材拌匀，用文火炒至油被吸尽，药材表面呈油亮时，摊开，放凉。每净药材100KG，用羊脂油20KG。B油炸取麻油置锅内加热至沸腾时，投入净药材用文火炸至酥脆，取出，沥去油，放凉。14煨制取净药材用湿面或湿纸包裹，或用吸油纸均匀地隔层分放，进行加热处理，或将药材埋入生麸皮中，用文火炒至规定程度取出放凉，也可将药材埋入生麸皮中，用文火炒至规定程度取出放凉，也可将药材直接置火上烘烤。煨制可除去药材中部分挥发性及刺激性成分而缓和药性，减少副作用。每净药材100KG，用生麸皮50KG。尽管中药饮片在药品中属于低风险产品，但是，它是防病治病的药物，所以，必然有风险，应予以管理。本风险管理计划主要是对炒炙制饮片从采购、生产和生产后全过程进行风险管理的策划。2、质量风险管理程序见下图3、起草和审批31起草人部门职务签名日期总经理室生产技术副总经理32审核人部门职务签名日期总经理室副总经理、质量受权人33批准人部门职务签名日期总经理室总经理4、目的和范围41目的根据药品质量风险管理的定义在药品的整个生命周期对质量产生的风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。按照这个定义，根据我公司的实际情况，本次风险管理的评审目的是通过对产品采购、生产阶段、流通阶段、使用阶段、上市后监测阶段风险管理活动进行总体评价，确保风险管理计划已经圆满地完成，并且通过对该产品的风险分析、风险评价和风险控制，以及综合剩余风险的可接受性评价，和对生产和生产后信息获得方法的评审，证实对产品的风险已进行了有效管理，并且控制在可接受范围内。42范围对炒炙制饮片从采购、生产和生产后全过程进行风险管理的策划。5、组织和人员51组织江苏中药饮片有限公司质量风险管理评审小组。52质量风险管理评审小组成员及其资质评审人员部门职务学历职称专业工作年限总经理评审组组长副总经理兼质量受权人组员生产技术副总经理组员经营副总经理组员质量保证部经理组员生产技术部经理组员生产经营部经理组员办公室主任组员化验室主任组员质量保证部QA主任组员53成员职责组长负责为风险管理提供适当的资源，对风险管理工作负领导责任。保证给风险管理、实施和评定工作分配的人员是经过培训合格的，保证风险管理工作执行者具有相适应的知识和经验，并负责批准计划和报告。组员、负责风险管理计划、报告的编写，收集资料、数据，会签计划和报告。组员、负责从产品实现的角度分析所有已知的和可预见的危害作出评价和控制。并负责形成风险分析、风险评价、风险控制、综合剩余风险分析评价的有关记录，编制风险管理报告。组员、负责从采购、生产和生产后全过程质量控制和质量保证等方面分析所有已知的和可预见的危害作出评价和控制。组员、负责从原辅料、包装材料采购和物料贮存、饮片发运过程的分析所有已知的和可预见的危害作出评价和控制。以及生产后信息的收集并及时反馈给技术部进行风险评价。组员负责从人员、环境卫生的分析所有已知的和可预见的危害作出评价和控制。质量风险管理文件的管理和组织培训。54验证人员培训姓名培训内容培训时间部门签字质量风险管理计划6H总经理室质量保证部生产技术部生产经营部行政办公室6、本次质量风险管理计划项目日期负责人项目日期负责人计划起草2011526集中分析评审2011610624计划批准2011530起草报告2011624培训201161审核报告2011627文件检查201161批准结果2011628分头准备201161全体成员文件归档20116287、评审依据71法规依据药品生产质量管理规范（2010修订）；72参考依据质量风险管理Q9（人用药品注册技术要求国际协调会议三方协调后的指南）2005年11月；73本公司GMP文件依据74本公司GMP记录依据8、本次风险管理计划和实施情况简述炒炙制饮片是我公司的主要中药饮片品种之一。我们针对该类产品进行了风险管理活动的策划，制定了风险管理计划。本风险管理计划的实施是根据药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）的规定，参照ICHQ9质量风险管理（国际人用药品注册技术协调会议三方协调后的指南2005年11月），结合炒炙制饮片的特点确定了风险可接受准则，风险管理活动有关人员的职责和权限以及生产和生产后信息的获得方法的评审要求进行了安排。公司组成了风险管理小组，确定了该项目的风险管理负责人。确保该项目的风险管理活动按照风险管理计划有效的执行。1、风险可接受准则风险管理小组对公司质量风险管理规程中制定的风险评价/风险可接受准则进行了评价，认为在本次炒炙制中药饮片风险管理活动中所依据的风险可接受准则，仍保持原有的标准。第二章风险管理评审输入11损害产品质量的严重度水平类别严重度的定性描述等级无关紧要对产品有微小影响，可能引起该批或该批某一部分损失或小的返工；对患者无危害S1微小对产品有较小的影响，可能造成目前批的损失；或对疗效可能有一点影响S2中等对产品有中等的影响，不仅会引起当前批的损失，还会影响后续批次；或可能会给使用者带来轻度的危害S3严重对产品有高的影响，可能会持续一段时间，并且严重影响产品供应；或可能会给使用者带来中度的危害S4毁灭性对产品有严重的影响，可能会持续几周、几个月，会影响到整个连续生产的所有后续批次，需要较高的成本消除该影响；或可能会给使用者带来严重的危害S512损害发生的可能性（概率）等级等级名称标准等级罕见几年可能发生1次事件发生的概率几乎等于零P1不可能1年可能发生1次事件发生的概率非常低，但是可以预见P2可能1季度可能发生12次事件可能发生一个事件可能发生在另一个业务部门控制措施可能被破坏P3很可能1月内可能发生1次或几次人们不会感到意外P4几乎肯定1周可能发生1次或几次事件频频发生控制措施不到位P513风险评价准则概率严重程度S1S2S3S4S5无关紧要微小中等严重毁灭性几乎肯定P5510152025很可能P448121620可能P33691215不可能P2246810罕见P112345说明乘积14为低风险（白色区域）；乘积59为中等风险（淡绿色区域）；乘积1025为高风险（棕红色区域）。14可识别性评估标准等级名称标准等级几乎可确定目前的方法几乎可以确切地检测出失败模式，有可靠的检测方法D1可能性大目前的方法可以检测出失败模式的可能性大D2可能性中目前的方法有中等可能性可以检测出失败模式D3可能性小目前的方法只有极小可能性可以检测出失败模式D4几乎不可能完全没有有效的方法可以检测出失败模式D515风险优先度（风险指数RPN）严重性发生可能性可识别性RPN风险等级严重性发生可能性可识别性8低936中37125高16采用帕累托图（排列图）对优先度进行排列累计百分比080左右的为A类主要或关键问题；累计百分比8090左右的为B类次要问题；累计百分比90100左右的为C类一般问题。并按照二八法则，确定必须采取措施的主要或关键问题，制定相应措施，以降低、控制或消除风险。对80左右以上部分问题则可在投入不大的情况下采用相应措施予以纠正。17应用失效模式、效应和危害度分析FMECA用于识别系统各部分所有潜在的失效模式失效模式是被观察到的是失误或操作不当；这些故障对系统的影响；故障原因；以及如何避免故障及/或减弱故障对系统的影响。根据其重要性和危害程度，FMECA可对每种被识别的失效模式进行排序。18风险管理的接受标准181正确的描述风险；182识别根本原因；183有具体的消减风险解决方案；184已确定补救、纠正和预防行动计划；185行动计划有效；186行动有负责人和目标完成日期；187随时监控行动的进展状态；188按计划进行/完成预定的行动。189完成预定的行动后会不会产生新的风险。1810采取措施后，RPN应小于8的实际风险可接受。2、风险管理文档21质量风险管理计划QRMP032011；22炒炙制饮片质量风险因果分析（鱼骨图）；23失效模式、效应分析FMEA231安全性特征问题清单及可能危害分析表；232风险优先度（RPN）帕累托图（排列图）；233初始危害判断及初始风险控制措施表；234风险评价、风险控制措施的实施和验证以及剩余风险评价记录。24炒炙制中药饮片采购、生产、生产后全过程失效模式、效应和危害度分析FMECA。241炒炙制中药饮片工艺流程图；242炒炙制中药饮片采购、生产、生产后全过程中的失效模式、效应和危害度分析表243风险控制措施实施效果验证记录第三章风险管理评审1、风险管理计划完成情况评审小组对风险管理计划的完成情况逐一进行了检查，通过对相关风险管理文档的检查，认为风险管理计划已得到实施。2、综合剩余风险可接受评审评审小组对所有剩余风险进行了综合分析，考虑所有单个剩余风险共同影响下的作用，评审结果认为产品综合剩余风险可接受，以下为具体评价意见21单个风险的风险控制是否有相互矛盾的要求结论尚未发现现有风险控制有相互矛盾的情况。22警告的评审（包括警告是否过多）结论警告的提示清晰，符合规范。23和类似产品进行比较结论本公司的炒炙制饮片和市场同类产品比较，根据用户反映，使用本公司的炒炙制饮片质量可靠，安全有效，且客户逐年增多，销售量逐年增加。24评审小组结论结论风险管理评审小组在分析了以上方面后，一致评价，本产品的综合剩余风险可接受。3、关于生产和生产后信息31评审组对生产过程（包括供应商、原辅料、包装材料、）的信息主要通过对供应商的评价，采购，来货验收，检验结果的相关资料；生产过程的实际操作及记录，班组长的现场指导检查，生技部、车间管理人员的巡回督促检查，QA的现场监督检查，实物质量的自检、互检、专检，尤其是计算机化系统的应用等过程得到。32生产后信息获取方法参见本公司第二版SMPQ452011顾客投诉处理规程，SMPQ522011质量信息管理规程，SMPQ542011纠正和预防措施管理规程，SMPS012011产品销售发运管理规程33评审组对生产和生产后信息获取方式的适宜性和有效性进行了评价，认为该方法是适宜和有效的。生产和生产后信息可按照文件的要求获得，公司通过对得到的生产和生产后信息进行管理，必要时，风险管理小组开展活动实施动态风险管理。可以及时对风险进行分析处理，采取适当的措施，使风险降低或者消除，保证我们中药饮片质量安全有效。4、评审通过的风险管理文档41炒炙制饮片质量不合格因果分析（鱼骨图）42安全性特征问题清单及可能危害分析表本清单依据鱼骨图找出的问题清单，补充了有关产品的特有的安全性问题，进行可能危害的分析。危害及代码生物危害，品质危害，物理危害，化学危害。序号问题内容特征判定可能的危害1供应商未审核供应商未经审核，违规进货，造成质量不可靠品质危害/物理危害不合格原药材、包装、辅料流入2无质量协议或要求太低未签质量协议，造成质量不可靠质量要求太低，造成质量不合格品质危害/物理危害不合格原药材、包装、辅料流入3产地不稳定产地不一，带来质量不一品质危害/物理危害质量不稳定4违规采购违反GMP规定采购，造成质量不可靠品质危害/物理危害不合格原药材、包装、辅料流入5验收不严未按规定验收，造成质量有问题品质危害/物理危害不合格原药材、包装、辅料流入6取样代表性不够未按规定取样，造成质量有问题品质危害/物理危害质量合格成为不合格，质量不合格变为合格7来货未检未进行检验，造成质量有问题品质危害/物理危害质量质量不合格8未全检未进行全检，造成质量有问题品质危害/物理危害质量质量不合格序号问题内容特征判定可能的危害9检验误差因技术不过硬，发生误判；因未经过复核，发生误判；因检测仪器失准，发生误判。品质危害/物理危害质量合格成为不合格，质量不合格变为合格10检验未复核检验未复核，发生误判。品质危害/物理危害质量合格成为不合格，质量不合格变为合格11伪品伪品系他物质冒充该原药材，纯粹是假药品质危害/物理危害出售假药违反药品法，患者伤害无法估量12已提取后的废料虽属于正品，但是有效成分已被提取，实际属于废料品质危害/物理危害一旦混入，质量肯定不合格，使用后无效13掺杂/掺假掺杂是在原药材中掺入了杂质，如增重粉、泥沙等等掺假系掺入了他物质冒充该原药材，属于假劣药化学危害/品质危害/物理危害掺增重粉会产生腹泻；出售假劣药违反药品法，患者伤害无法估量14灰分/重金属等超标虽属于正品，但灰分/重金属等超标化学危害/品质危害/物理危害质量不合格15含量低虽属于正品，但含量低不达标品质危害/物理危害质量不合格，用后效差16霉变/走油等变质虽属于正品，但霉变/走油等变质生物危害/品质危害/物理危害质量不合格，用后会对患者带来伤害序号问题内容特征判定可能的危害17人员不符健康规定人员不符健康规定，传染疾病人员不符健康规定，污染饮片生物危害/品质危害/物理危害给同事造成伤害；用后会对患者带来伤害18责任心差不负责任，造成违规操作品质危害/物理危害质量不合格19技术不熟练操作不到位，造成违规操作品质危害/物理危害质量不合格20未培训或培训不到位想当然操作，造成违规操作品质危害/物理危害质量不合格21粗心大意操作偏差，造成违规操作品质危害/物理危害质量不合格22疲劳操作操作偏差，造成违规操作品质危害/物理危害质量不合格23赌气有情绪赌气胡乱操作，造成违规操作品质危害/物理危害质量不合格24质量意识差不负责任，随心所欲，自由操作，造成违规品质危害/物理危害质量不合格25记录不即时或伪造预报性或回忆录记录，记录不即时，内容失真，无法追溯；伪造记录，严重违反GMP，诚信缺失。品质危害/物理危害严重违反GMP，诚信缺失，质量无法追溯序号问题内容特征判定可能的危害26伪造批记录伪造批记录，严重违反GMP，诚信缺失。品质危害/物理危害严重违反GMP，诚信缺失，质量无法追溯27QA监控不力QA监控不正常或发现问题不制止，造成失控品质危害/物理危害违反GMP，质量不合格28记录等未审核或审核不严未审核，胡乱签名，违反GMP，过程失控审核不严，胡乱签名，违反GMP，过程失控品质危害/物理危害违反GMP，质量不合格29未审核放行或审核不严未审核，胡乱签名，违反GMP，放行失控审核不严，胡乱签名，违反GMP，放行失控品质危害/物理危害违反GMP，质量不合格30检验偏差因技术不过硬，发生误判；因未经过复核，发生误判；因检测仪器失准，发生误判。品质危害/物理危害质量合格成为不合格，质量不合格变为合格序号问题内容特征判定可能的危害31设备故障洗药机的水压低，清洗不干净；或炒炙温度失控，造成炒炙不到位或过头；或炒炙时间失控，造成炒炙不到位或过头；或炒药机突然失控，造成停机，造成该锅质量问题，导致报废品质危害/物理危害杂质超标；炒炙不到位或过头；部分报废。32洗药机水孔堵清洗不干净物理危害杂质超标33切药机刀片钝片形差，连刀片品质危害/物理危害性状不合格34设备未调试设备未调试，造成设备故障，功能失灵品质危害/物理危害质量不合格35设备未保养设备未保养，造成设备故障品质危害/物理危害质量不合格36设备未验证设备未验证就使用，可能造成设备性能不符，影响饮片质量。品质危害/物理危害质量不合格37设备未清洁造成饮片被污染；或上批物料混入，发生混药事故品质危害/物理危害一旦未发现，出厂后给患者造成伤害序号问题内容特征判定可能的危害38润滑油污染造成饮片被污染化学危害一旦未发现，出厂后给患者造成伤害39仪器未检定造成检测数据失准，带来工艺失控，饮片质量不合格品质危害/物理危害质量合格成为不合格，质量不合格变为合格40仪器未校正造成检测数据失准，带来工艺失控，饮片质量不合格品质危害/物理危害质量合格成为不合格，质量不合格变为合格41质量限度标准不合理因质量限度标准太低，造成实物质量低于法定标准；或质量限度标准太高，造成实物质量不合格；品质危害/物理危害质量不合格成为合格，质量合格变为不合格42检验方法不合理因检验方法不合理，造成误判实物质量不合格，判为合格；实物质量合格，判为不合格。品质危害/物理危害质量合格成为不合格，质量不合格变为合格43无工艺规程无工艺规程，无法指导生产品质危害/物理危害质量不可控44无SOP等或操作性差无SOP等或操作性差，无法指导生产品质危害/物理危害质量不可控序号问题内容特征判定可能的危害45无标识或标识更换不及时无标识，可能出差错标识更换不及时，可能出差错品质危害/物理危害产生混药事故46未进行风险管理违反GMP，在控制失效或完全失控的情况下，导致潜在风险的突发品质危害/物理危害可能产生程度不一甚至发生无法估量的危害47监控不力生技部监控不正常或发现问题不制止，造成失控QA监控不正常或发现问题不制止，造成失控品质危害/物理危害违反GMP，质量不合格48无监控生技部不到现场监控QA不到现场监控品质危害/物理危害违反GMP，质量不合格49炒炙时温度过高/过低炒炙时温度过高，造成炒炙过头；炒炙时温度过低，造成炒炙不到位品质危害/物理危害违反SOP，质量不合格50炒炙时间太长/不足炒炙时间加长，造成有效成分流失；炒炙时间不足，造成炒炙不到位品质危害/物理危害违反SOP，质量不合格序号问题内容特征判定可能的危害51辅料加入量不符辅料未按规定量加入，影响饮片质量。品质危害/物理危害违反SOP，质量不合格52辅料加入方法不符辅料未按规定稀释，造成拌不均匀，影响饮片质量；辅料未按规定和加工品拌匀，影响饮片质量；辅料未按规定和加工品拌匀后闷不到位，影响饮片质量品质危害/物理危害违反SOP，质量不合格53工艺未验证工艺未验证，无法证实工艺能保证炮制质量，并可能影响饮片质量品质危害/物理危害违反工艺规程，质量不合格54方法未验证因检验方法未验证，无法证实方法能保证检验结果的正确，造成误判实物质量不合格，判为合格；实物质量合格，判为不合格。品质危害/物理危害质量合格成为不合格，质量不合格变为合格55物料未按规定养护物料未按规定养护，造成霉变，虫蛀，走油等，带来经济损失品质危害/物理危害/生物危害质量不合格，带来经济损失，如失察销售会给使用者带来危害，或影响企业的声誉序号问题内容特征判定可能的危害56标签不规范标签不规范，引起使用（经营）部门和使用者误解品质危害给使用（经营）部门或使用者误用57附近有污染源附近有污染源，污染环境和饮片化学危害质量不合格，给使用带来危害58无除尘器无除尘器，污染环境和饮片品质危害/物理危害质量不合格，给使用带来危害59水太脏水太脏，污染饮片，清洗不干净品质危害/物理危害杂质超标60不按规定清场不按规定清场，造成污染或混药事故化学危害/品质危害/物理危害产生杂质超标或混药事故61清场不彻底清场不彻底，造成污染或混药事故化学危害/品质危害/物理危害产生杂质超标或混药事故62未清场未清场，造成污染或混药事故化学危害/品质危害/物理危害产生杂质超标或混药事故63场地小，同时生产多品种场地小，同时生产多品种，造成污染或混药事故化学危害/品质危害/物理危害产生混药事故64包材污染包材污染，污染饮片化学危害/品质危害/物理危害给使用者带来危害序号问题内容特征判定可能的危害65容器污染容器污染，造成污染或混药事故化学危害/品质危害/物理危害产生杂质超标或混药事故66洁具污染洁具污染，污染饮片品质危害/物理危害给使用者带来危害67不按规定进入生产区不按规定进入生产区，污染饮片品质危害/物理危害给使用者带来危害68仓储条件差仓储条件差，易造成混药事故仓储条件差，造成霉变，虫蛀或走油生物危害/品质危害/物理危害产生混药事故；或质量不合格，带来经济损失，如失察销售，会给使用者带来危害，或影响企业的声誉69仓储太小仓储太小，易造成混药事故化学危害/品质危害/物理危害产生混药事故70温湿度超标温湿度超标，造成霉变，虫蛀或走油，或水分超标，或内在质量发生变化生物危害/品质危害/物理危害质量不合格，带来经济损失，如失察销售，会给使用者带来危害，或影响企业的声誉43采用帕累托图（排列图）对优先度进行排列累计百分比080左右的为A类主要或关键问题；累计百分比8090左右的为B类次要问题；累计百分比90100左右的为C类一般问题。并按照二八法则，确定必须采取措施的主要或关键问题，制定相应措施，以降低、控制或消除风险。对80左右以上部分问题则可在投入不大的情况下采用相应措施予以纠正。风险优先度RPN帕累托图（排列图）44初始危害判断及初始风险控制措施表根据鱼骨图找出的影响因素，按照第二章1118的评估准则/标准和方法，包括可预见的影响因素，对每一项可能失败因素、严重性、发生的可能性、可识别性和可发生的损害进行等级划分并评定，以及采取的初步控制措施，具体记录如下表影响因素可能失败因素严重等级概率等级风险评价可测等级RPN措施原料供应商未审核S5P210D110按规定进行供应商审核无质量协议或要求太低S5P15D15签订质量协议，按药典等标准完善质量协议产地不稳定S3P39D19要求供应商稳定产地，验收时严格质量把关违规采购S5P210D110重申规定在合格供应商处采购验收不严S5P210D220重申规定按要求验收取样代表性不够S5P420D240严格按规定取样，尤其是发现疑点应一追到底来货未检S5P315D115严格按规定检验未全检S5P315D115严格按规定检验检验误差S5P210D220开展技术培训，提高检验水平，避免人为误差；严格按规定复核，避免人为误差按规定校正检测仪器，发现问题应及时修检。影响因素可能失败因素严重等级概率等级风险评价可测等级RPN措施原料检验未复核S5P315D115严格按规定复核，避免人为误差伪品S5P210D110加强验收，发现疑点应一追到底，必要时送检已提取后的废料S4P28D18加强验收，发现疑点应一追到底，必要时送检掺杂/掺假S5P525D125加强验收，发现疑点应一追到底，必要时退货灰分/重金属等超标S5P315D115按规定检验，超标者退货含量低S5P525D125按规定检验，不合格退货霉变/走油等变质S5P315D230按规定检验，不合格退货影响因素可能失败因素严重等级概率等级风险评价可测等级RPN措施人员人员不符健康规定S4P28D216严格执行健康规定，发现情况及时体检责任心差S3P39D218加强教育，提高工作责任心技术不熟练S3P39D19开展针对性培训和师带徒活动，提高技术水平未培训或培训不到位S3P39D19按规定培训，并做好师带徒工作粗心大意S3P39D218加强教育，提高工作责任心疲劳操作S3P39D19一旦发现，劝其休息赌气有情绪S4P28D18一旦发现，做好心理疏导工作或劝其休息质量意识差S5P315D230加强教育，提高质量意识记录不即时或伪造S5P420D240按规定即时记录，强化监控，杜绝伪造，发现即扣奖伪造批记录S5P420D120按规定即时记录，强化监控，杜绝伪造，发现即扣奖QA监控不力S5P315D230加强对QA的管理，按规定做好现场监控记录等未审核或审核不严S5P210D220加强对QA的管理，按规定做好记录审核未审核放行或审核不严S5P210D220严格按规定审核检验偏差S5P210D220开展技术培训，提高检验水平，避免人为误差；严格按规定复核，避免人为误差；按规定校正检测仪器，发现问题应及时修检。影响因素可能失败因素严重等级概率等级风险评价可测等级RPN措施机器设备故障S3P39D19做好日常设备养护，发现故障及时排除，保证完好洗药机水孔堵S3P26D16严格做好清场，避免水孔堵塞切药机刀片钝S2P24D14及时磨刀，保持锋利设备未调试S3P26D16按规定做好设备的调试，保证完好设备未保养S3P26D212做好日常设备养护设备未验证S5P210D110按规定做好设备的验证，满足使用要求设备未清洁S5P210D110按规定做好设备的清洁，防止交叉污染润滑油污染S4P28D18使用食用油；如发现有污染，应及时清理干净仪器未检定S5P210D110按规定周期检定仪器未校正S5P210D220按规定使用前进行校正影响因素可能失败因素严重等级概率等级风险评价可测等级RPN措施方法质量限度标准不合理S5P420D240严格按药典等法定标准执行检验方法不合理S5P15D210严格按药典等法定标准的检验方法执行无工艺规程S5P15D15按规定编制完善工艺规程无SOP等或操作性差S5P15D15按规定编制完善SOP，提高可操作性无标识或标识更换不及时S5P315D115按规定及时更换现场标识未进行风险管理S5P315D230按GMP要求开展质量风险管理降低风险监控不力S4P312D112加强对相关人员的管理，按规定做好现场监控无监控S5P210D110加强对相关人员的管理，按规定做好现场监控炒炙时温度过高/过低S3P26D212按SOP规定控制炒炙温度炒炙时间太长/不足S3P26D212按SOP规定控制炒炙时间辅料加入量不符S3P26D16严格按工艺卡规定投料辅料加入方法不符S3P26D212严格按工艺卡规定加入工艺未验证S5P15D15按规定做好工艺的验证，满足生产要求方法未验证S5P15D15按规定做好方法的验证，满足生产要求物料未按规定养护S4P28D216按规定做好物料的养护，保证物料质量标签不规范S3P13D13按规定设计标签影响因素可能失败因素严重等级概率等级风险评价可测等级RPN措施环境附近有污染源S5P15D210按规定搞好环境卫生，杜绝污染源无除尘器S5P15D15按规定安装除尘器水太脏S4P14D14按规定定期检测饮用水，严禁套用不按规定清场S5P315D115按规定做好清场，并加强QA监控清场不彻底S5P315D230按规定做好清场，并加强QA监控未清场S5P315D115按规定做好清场，并加强QA监控场地小，同时生产多品种S4P14D14按规定安排生产，必要时，增加隔离措施包材污染S3P13D26按规定保管好包材，防止污染，一旦发现严禁使用容器污染S3P39D19按规定保管好容器，防止污染，一旦发现立即清洗洁具污染S5P210D220按规定保管好洁具，防止污染，一旦发现立即清洗不按规定进入生产区S3P515D230按规定进入生产区，并安装监控装置，发现违规者按规定处理仓储条件差S3P26D16调整仓位，增加空调等养护设施仓储太小S5P15D15扩大仓库面积温湿度超标S3P39D19增加空调等养护设施，并实时运行，保证温湿度达标45风险评价、控制措施的实施和验证以及剩余风险评价记录表序号危害类型风险估计采取控制措施采取措施后风险是否产生新的风险若是，评定新风险严重度概率风险水平初始措施计划实施验证严重度概率风险水平1/S5P210按规定进行供应商审核查看供应商评审资料S5P15否2/S5P15签订质量协议，按药典等标准完善质量协议查看质量协议书S5P15否3/S3P39要求供应商稳定产地，验收时严格质量把关查看质量协议和验收记录S3P26否4/S5P210重申规定在合格供应商处采购查看验收记录S5P15否5/S5P210重申规定按要求验收查看验收记录S5P15否6/S5P420严格按规定取样，尤其是发现疑点应一追到底查看取样记录和现场标识S5P15否7/S5P315严格按规定检验查看进货检验记录和报告S5P15否8/S5P315严格按规定检验查看进货检验记录和报告S5P15否9/S5P210开展技术培训，提高检验水平，避免人为误差严格按规定复核，避免人为误差；按规定校正检测仪器，发现问题应及时修检。查看培训记录查看检验记录查看仪器使用记录S5P15否序号危害类型风险估计采取控制措施采取措施后风险是否产生新的风险若是，评定新风险严重度概率风险水平初始措施计划实施验证严重度概率风险水平10/S5P315严格按规定复核，避免人为误差查看检验记录S5P15否11/S5P210加强验收，发现疑点应一追到底，必要时送检查看进货检验记录和报告S5P15否12/S4P28加强验收，发现疑点应一追到底，必要时送检查看进货检验记录和报告S4P14否13/S5P525加强验收，发现疑点应一追到底，必要时退货查看进货检验记录和报告S5P15否14/S5P315按规定检验，超标者退货查看进货检验记录和报告S5P15否15/S5P525按规定检验，不合格退货查看进货检验记录和报告S5P15否16/S5P315按规定检验，不合格退货查看进货检验记录和报告S5P15否17/S4P28严格执行健康规定，发现情况及时体检查看员工健康体检管理规程和健康档案S4P14否18/S3P39加强教育，提高工作责任心查看培训记录S3P26否19/S3P39开展针对性培训和师带徒活动，提高技术水平查看培训记录S3P26否序号危害类型风险估计采取控制措施采取措施后风险是否产生新的风险若是，评定新风险严重度概率风险水平初始措施计划实施验证严重度概率风险水平20/S3P39按规定培训，并做好师带徒工作查看培训记录S3P26否21/S3P39加强教育，提高工作责任心查看培训记录S3P26否22/S3P39一旦发现，劝其休息查看员工健康体检管理规程及执行情况S3P26否23/S4P28一旦发现，做好心理疏导工作或劝其休息查看员工健康体检管理规程及执行情况S4P14否24/S5P315加强教育，提高质量意识查看培训记录S5P15否25/S5P420按规定即时记录，强化监控，杜绝伪造，发现即扣奖查看各类记录和计算机应用系统的使用情况S5P15否26/S5P420按规定即时记录，强化监控，杜绝伪造，发现即扣奖查看各类记录和计算机应用系统的使用情况S5P15否27/S5P315加强对QA的管理，按规定做好现场监控查看QA现场监控记录和计算机应用系统的使用情况S5P15否序号危害类型风险估计采取控制措施采取措施后风险是否产生新的风险若是，评定新风险严重度概率风险水平初始措施计划实施验证严重度概率风险水平28/S5P210加强对QA的管理，按规定做好记录审核查看QA现场监控记录和计算机应用系统的使用情况S5P15否29/S5P210严格按规定审核查看QA现场监控记录和计算机应用系统的使用情况S5P15否30/S5P210开展技术培训，提高检验水平，避免人为误差；严格按规定复核，避免人为误差；按规定校正检测仪器，发现问题应及时修检。查看培训记录查看检验记录查看仪器使用记录S5P15否31/S3P39做好日常设备养护，发现故障及时排除，保证完好查看设备使用和养护记录S3P26否32S3P26严格做好清场，避免水孔堵塞查看洗润岗位记录S3P13否33/S2P24及时磨刀，保持锋利查看切制岗位记录S2P12否34/S3P26按规定做好设备的调试，保证完好查看设备使用和养护记录S3P13否序号危害类型风险估计采取控制措施采取措施后风险是否产生新的风险若是，评定新风险严重度概率风险水平初始措施计划实施验证严重度概率风险水平35/S3P26做好日常设备养护查看设备使用和养护记录S3P13否36/S5P210按规定做好设备的验证，满足使用要求查看设备验证方案和报告S5P15否37/S5P210按规定做好设备的清洁，防止交叉污染查看各生产岗位记录S5P15否38S4P28使用食用油；如发现有污染，应及时清理干净查看润滑油进货检验记录查看设备现场S4P14否39/S5P210按规定周期检定查看计量器具检定证书S5P15否40/S5P210按规定使用前进行校正查看仪器使用记录查看各生产岗位记录S5P15否41/S5P420严格按药典等法定标准执行查看检验记录和报告S5P15否42/S5P15严格按药典等法定标准的检验方法执行查看检验记录和报告S5P15否43/S5P15按规定编制完善工艺规程查看产品工艺规程S5P15否44/S5P15按规定编制完善SOP，提高可操作性查看SOPS5P15否序号危害类型风险估计采取控制措施采取措施后风险是否产生新的风险若是，评定新风险严重度概率风险水平初始措施计划实施验证严重度概率风险水平45/S5P315按规定及时更换现场标识查看生产现场标识S5P210否46/S5P315按GMP要求开展质量风险管理降低风险查看质量风险管理报告S5P15否47/S4P312加强对相关人员的管理，按规定做好现场监控查看QA现场监控记录和计算机应用系统的使用情况S4P14否48/S5P210加强对相关人员的管理，按规定做好现场监控查看QA现场监控记录和计算机应用系统的使用情况S5P15否49/S3P26按SOP规定控制炒炙温度查看炒炙岗位记录S3P13否50/S3P26按SOP规定控制炒炙时间查看炒炙岗位记录S3P13否51/S3P26严格按工艺卡规定投料查看炒炙岗位记录S3P13否52/S3P26严格按工艺卡规定加入查看炒炙岗位记录S3P13否53/S5P15按规定做好工艺的验证，满足生产要求查看工艺验证方案和报告S5P15否54/S5P15按规定做好方法的验证，满足生产要求查看方法验证方案和报告S5P15否55/S4P28按规定做好物料的养护，保证物料质量查看物料养护记录S4P14否序号危害类型风险估计采取控制措施采取措施后风险是否产生新的风险若是，评定新风险严重度概率风险水平初始措施计划实施验证严重度概率风险水平56S3P13按规定设计标签查看标签设计审批资料S3P13否57S5P15按规定搞好环境卫生，杜绝污染源查看清洁卫生检查记录和实地环境卫生情况S5P15否58/S5P15按规定安装除尘器查看现场除尘器安装情况S5P15否59/S4P14按规定定期检测饮用水，严禁套用查看饮用水常规检验资料查看现场用水情况S4P14否60/S5P315按规定做好清场，并加强QA监控查看QA现场监控记录和计算机应用系统的使用情况S5P15否61/S5P315按规定做好清场，并加强QA监控查看QA现场监控记录和计算机应用系统的使用情况S5P15否62/S5P315按规定做好清场，并加强QA监控查看QA现场监控记录和计算机应用系统的使用情况S5P15否63/S4P14按规定安排生产，必要时，增加隔离措施查看生产和场地是否适应查看现场有无有效隔离措施S4P14否序号危害类型风险估计采取控制措施采取措施后风险是否产生新的风险若是，评定新风险严重度概率风险水平初始措施计划实施验证严重度概率风险水平64/S3P13按规定保管好包材，防止污染，一旦发现严禁使用查看包材库存情况查看相关规定S3P13否65/S3P39按规定保管好容器，防止污染，一旦发现立即清洗查看现场容器标识及卫生情况；查看容器具清洁记录S3P26否66/S5P210按规定保管好洁具，防止污染，一旦发现立即清洗查看现场洁具标识及卫生情况；查看洁具清洁记录S5P15否67/S3P515按规定进入生产区，并安装监控装置，发现违规者按规定处理查看监控录像S3P26否68/S3P26调整仓位，增加空调等养护设施查看仓库存放情况查看空调使用和养护记录S3P13否69/S5P15扩大仓库面积查看仓库存放情况S5P15否70/S3P39增加空调等养护设施，并实时运行，保证温湿度达标查看仓库存放情况查看空调使用和养护记录查看温湿度记录S3P13否46运用失效模式、效应和危害度分析FMECA，对于与产品安全性相关的失效模式，按风险管理流程，进行风险分析、风险评价和风险控制。入库原料挑选其他淘选筛选抢水洗漂润浸泡检验蜜炙酒炙姜汁炙盐水炙检验包装检验吴茱萸炙鳖血炙米泔水炙油炙醋炙河砂滑石粉麸炒土炒炒黄炒炭切制干燥炙制烫辅料炒清炒入库检验包装检验入库检验包装检验入库检验包装检验蛤粉米炒炒焦煨制醋淬462炒炙制中药饮片的失效模式、效应和危害度分析FMECA过程潜在失效模式潜在失效后果严重度等级潜在失效的原因、机理发生频率现行设计控制负责人及完成目标日期措施结果风险序号采取的措施严重度发生频率采购供应商未审核不合格原药材、包装、辅料流入S510供应商未经审核，违规进货，造成质量不可靠P2设计审核规程按规定进行供应商审核S5P11无质量协议或要求太低不合格原药材、包装、辅料流入S55未签质量协议，造成质量不可靠；质量要求太低，造成质量不合格P1制定质量协议模版签订质量协议，按药典等标准完善质量协议S5P12产地不稳定质量不稳定S39产地不一，带来质量不一P3制定质量协议模版要求供应商稳定产地；验收时严格质量把关S3P23违规采购不合格原药材、包装、辅料流入S510违反GMP规定采购，造成质量不可靠P2完善物料采购管理规定重申规定在合格供应商处采购S5P14来货验收验收不严不合格原药材、包装、辅料流入S510未按规定验收，造成质量有问题P2完善物料入库验收规程重申规定按要求验收S5P15取样代表性不够质量合格成为不合格，质量不合格变为合格S520未按规定取样，造成质量有问题P4完善取样管理规程严格按规定取样，尤其是发现疑点应一追到底S5P16过程潜在失效模式潜在失效后果严重度等级潜在失效的原因、机理发生频率现行设计控制负责人及完成目标日期措施结果风险序号采取的措施严重度发生频率来货验收来货未检质量质量不合格S515未进行检验，造成质量有问题P3完善质量检验规程严格按规定检验S5P17未全检质量质量不合格S515未进行全检，造成质量有问题P3完善质量检验规程严格按规定检验S5P18检验误差质量合格成为不合格，质量不合格变为合格S510因技术不过硬，发生误判；因未经过复核，发生误判；因检测仪器失准，发生误判。P2完善人员培训教育管理规程；样品检验、记录、报告管理规程；检测用仪器、设备管理规程开展技术培训，提高检验水平，避免人为误差；严格按规定复核，避免人为误差；按规定校正检测仪器，发现问题应及时修检。S5P19检验未复核质量合格成为不合格，质量不合格变为合格S515检验未复核，发生误判。P3完善样品检验、记录、报告管理规程严格按规定复核，避免人为误差S5P110伪品出售假药违反药品法，患者伤害无法估量S510伪品系他物质冒充该原药材，纯粹是假药P2完善质量检验规程加强验收，发现疑点应一追到底，必要时送检S5P111已提取后的废料一旦混入，质量肯定不合格，使用后无效S48虽属于正品，但是有效成分已被提取，实际属于废料P2完善质量检验规程加强