血塞通胶囊二次开发及产业化项目可行性研究报告

计划类别生物重大科技专项（特色天然药）云南省科技计划项目可行性研究报告项目名称血塞通胶囊二次开发及产业化项目承担单位昆明丹参制药有限责任公司（盖章）项目负责人漫无边际起止年限2012年2015年通讯地址、邮编昆明经济技术开发区联系电话、传真08717LLKK7997LLKK620103电子邮箱KISLOIKCOMCN报告编制单位昆明丹参制药有限责任公司云南省科技厅编写说明一、本格式适用于云南省科技厅科技计划项目开展可行性研究时使用。可行性研究报告可由承担单位自行组织编制，也可委托有关中介机构（承担科技项目立项评估工作的中介机构除外）编制。二、本报告是省科技厅组织项目可行性论证的主要材料，各项内容应实事求是地逐项编写。其中封面“计划类别”处应填写所申报的科技计划类别。三、本可研报告一律用A4纸打印，于左侧装订成册。申报材料及附件统一装订，不使用塑料封面。四、本可研报告格式可以自行复制或从云南科技信息网上下载，网址HTTP/WWWYNSTCGOVCN项目信息表项目名称“丹参王”血塞通胶囊二次开发及产业化承担单位昆明丹参制药有限责任公司项目负责人江湖风云项目起止年限2012年2015年所属技术领域（3）1、农业2、信息3、生物、医药4、矿冶材料5、先进制造6、资源7、生态环境8、交通能源9、社会发展10、其他主要参加（合作）单位1昆明丹参制药有限责任公司主要研究开发内容（1）血塞通胶囊大样本480例针对冠心病、中风临床疗效再评价；（2）血塞通胶囊临床前安全性再评价以及药代动力学研究；（3）针对冠心病、中风的动物实验、作用机理研究；（4）原料药工艺优化，有效部位提取浓缩工艺改进，按照欧美标准降低重金属含量；制剂工艺改进，提高成品率，降低成本；提高质量标准，增加产品含量检测指标性成份定量检测，建立制剂的指纹图谱；（5）血塞通胶囊药物经济学评价研究；（6）完善学术营销体系，通过项目实施，在2015年达到年销售收入5亿元。主要实施目标及考核指标1、项目实施目标通过培育，解决“丹参王”血塞通胶囊在市场销售过程中，由于有效性、安全性基础研究资料不完善产生的销售瓶颈问题，完善临床使用有效性和安全性基础研究工作，为该品种培育成为具有较强的市场竞争优势产品提供科学的技术依据，实现单品种年销售超过5亿元。2、考核指标（1）经过市场培育，在2015年达到市场年销售收入超过5亿元；（2）完成480例临床再评价研究，并获得临床研究总结报告；（3）完成“丹参王”血塞通胶囊药物经济学评价研究，获得研究总结报告；（4）完成血塞通胶囊临床前安全性再评价及药代动力学研究，获得研究总结报告；完成血塞通胶囊作用机理研究，获得研究总结报告；（5）完成血塞通胶囊生产工艺优化研究，制剂成品合格率达到98以上；三七皂苷提取率达到10（无数头）、12（剪口）；降低原料及制剂重金属铅、砷、汞、镉等含量，达1PPM以下；农残六六六、滴滴涕含量达01PPM以下；完善质量标准研究，建立血塞通胶囊指纹图谱，建立完善后的企业内控标准。预期主要成果形式（2、5、8、9）1新技术2新工艺3新产品（含农业新品种计算机软件等）4新装备5专利6技术标准7论文论著8研究（咨询）报告9其他预期获国内外知识产权情况1项关于血塞通胶囊的发明专利授权（国内）总经费（万元）156791自筹及其他（万元）126791申请省科技经费（万元）300目录一、项目的意义和必要性1二、相关技术领域国内外发展现状和趋势3三、项目承担单位、参加（合作）单位、项目组主要成员概况及在项目中的分工6（一）项目承担单位基本情况6（二）组织架构及下属公司8（三）主要管理及科研人员情况及在项目中的分工情况81主要管理及科研人员情况82在项目中的分工10四、项目现有支撑条件和工作基础10（一）企业科研开发及试验的基础条件101、技术中心基础硬件设施102、企业科研及管理人员构成情况及软件设施11（二）企业近三年科研经费投入情况12（三）公司已完成的项目及获得的知识产权情况121、近年来企业已完成和正在开展的项目122、近年来企业的知识产权情况13（四）血塞通胶囊二次开发的工作基础13五、项目主要研究开发内容、技术关键及创新点141、项目主要研究开发内容142、技术路线及创新点15六、项目预期目标、考核指标，预期提交的成果211、项目预期目标212、考核指标213、预期提交的成果22七、项目进度计划22八、项目组织管理措施231、组织实施方式232、管理机制23九、项目有关的国内外知识产权状况分析24十、项目效益分析25（一）经济效益分析25（二）社会效益分析26（三）应用前景分析27十一、项目经费预算28（一）项目经费来源预算28（二）项目经费支出预算28（三）分年度用款计划含申请经费30十二、项目可行性综合评价30十三、项目承担单位意见32十四、科技主管部门意见33十五、附件34血塞通胶囊二次开发及产业化项目可行性研究报告一、项目的意义和必要性血塞通胶囊于2004年经国家食品药品监督管理局批准生产，产品上市至今已有10余年，经多年的市场培育，2011年销售收入已达3亿元。据北京时代英杰咨询有限公司对医院用药的统计，血塞通胶囊年销量仅次于粉针剂，居血塞通口服制剂的第一位，已成为血塞通系列药品中的佼佼者，市场占有率已超过10。经过多年的品牌塑造，我公司血塞通胶囊已成为国家中药保护品种、云南省名牌产品，同时“丹参王”牌商标也分别获得中国驰名商标、云南省著名商标称号，具备了中成药名优品种的特质。中药是中华民族的国宝，它们在人类与疾病斗争中扮演重要的角色，在世界医药发展史上占有重要的地位。加快中药现代化建设，使中药走向世界是时代赋予我们的历史责任。但从整体上看，中药现代化进程中仍存在不少问题，其重要环节就是我国中药创新能力弱，直接影响中药产品的市场竞争力。要解决这一问题，必须应用现代科学技术，提高我国中药的研发水平，尤其是中药的二次开发，加快中药现代化进程。在国家层面，国务院16部门联合发布中医药创新发展规划纲要20062020在基本任务中药现代化研究中重点提出“选择疗效确切的传统中药进行深入细致的系统研究和开发二次开发”，在开展以中药为基础的相关产品的研发中提出“重点开展疗效确切的传统中药的“二次开发”和物质基础与作用机理相对明确的现代中药研发，包括用于生育调节和生殖保健产品的开发研究”。云南省科技厅、发改委、药监局、工信委、财政厅、卫生厅也都对中药大品种二次开发进行了详细的规划，并作为医药产业十二五的重点目标，发布了相关的文件及工作安排。我公司生产的血塞通胶囊已被列入云南省名方名药二次开发指导目录。各级政府主管部门均对中药产品的二次开发提出了更高的要求及明确的目标，作为企业来说，积极响应政府部门号召，加强产品研究，也是企业扩大规模的必然选择。公司一直致力于云南中药产品研发及产业化，以三七高技术产品开发和规模化生产为主营方向。血塞通胶囊做为公司主导产品，销售收入占公司主营业务收入超过85，公司整个发展均依托、围绕血塞通胶囊产品进行。将血塞通胶囊做大做强，一直是我公司主要发展战略。只有依托血塞通胶囊的发展基础，才能进而实现公司不断创新发展的目标。经过公司多年的发展，血塞通胶囊现今不仅具有较强的产业化及品牌优势，同时作为血塞通胶囊的主要原料云南特色中药材三七，在云南已有较为成熟的种植技术及种植规模，不仅使我公司血塞通胶囊生产原料采购具有地域及品质优势，另外也能在血塞通胶囊大规模产业化实施过程中能提供充足的原料保障。这些优势条件为血塞通胶囊二次开发奠定了较坚实的产业化基础。但随着医药技术的发展，血塞通胶囊在临床应用中的不断深入和广泛使用，以及在开拓市场中对产品学术研究提出更科学严谨的要求；现在三七原料价格的增长、质量标准提高等因素，对我们生产的血塞通胶囊提出了更高的质量要求，使血塞通胶囊在生产制造、临床应用及市场拓展中面临许多新问题。我公司已开始对血塞通胶囊进行临床前毒性试验、遗传毒理、致突变试验及安全药理试验等安全性评价试验；进行了血塞通胶囊临床有效性再评价等工作，同时针对血塞通胶囊的药物经济学评价研究工作也已经启动。对该产品的生产工艺优化及质量标准完善提高等工作也有序进行。血塞通胶囊单品种年销售过亿元，原料药材有保障，已具备了较好的前期工作基础，不仅具有较强的二次开发潜力及扎实的研发、产业化基础，而且二次开发对于产品发展乃至于企业做大做强都是势在必行。基于上述原因，我公司对血塞通胶囊培育二次开发及产业化项目确定了清晰、明确的目标，通过项目实施，解决“丹参王”血塞通胶囊在市场销售过程中，由于有效性、安全性基础研究资料不完善产生的销售瓶颈问题，完善临床使用有效性和安全性基础研究工作，为该品种培育成为具有较强的市场竞争优势产品提供科学的技术依据，实现单品种年销售超过5亿元。二、相关技术领域国内外发展现状和趋势新药研发是一项庞大的系统工程，研发过程长，难度大，要求高，风险大，成功率低，耗时多年耗费大量研发费用仍然难以获得药品生产注册申请，更不能产生预期的经济效益和社会效益。在整个研发周期中，市场需求、技术、政策法规等因素也会发生难以预料的变化，新药研发具有巨大的风险。由于制药行业的特殊性，受到国家严格管控，新药研发、审批等过程较长、程序繁杂，往往拖延了科研成果转化为生产力的时机。新药研发面临的种种风险，使得全球很多科研人员把目光转向了老品种药的新用途，于是老药的二次开发成为各国研发人员的一个新思路。以美国、日本、欧洲国家为首的新药研发强国，针对全球药物研发现状与产业发展需求，不断调整新药研发重点与方向，采取各种策略与方法多角度促进新药研发。在过去几十年里，美国FDA正式批准的老药改变用途成为新药的例子至少有上百例。例如百年老药阿司匹林从常规消炎镇痛药用途扩大为稀释血液、防止血栓形成和降低中风几率的新药；甲氧苄氧嘧啶原为治疗肺炎的药物，现正式获准用于治疗艾滋病；雷洛昔芬原作为避孕药上市，因其避孕失败率较高而一度被市场冷落，现已获准用作骨质疏松治疗药物，临床应用广泛；一阻滞剂如心得安、阿替洛尔用于治疗疟疾；西米替丁可抗人乳头样病毒，防治宫颈瘤和生殖器疣；氟诺酮类药物可治疗结核病；VK1用于治疗骨质疏松症；熊去氧胆酸能增加胆汁酸分泌，提高胰酶活性，促进食物中脂肪乳化；银杏提取物能改善认知能力以及神经精神症状；氟比洛芬右旋体对老年痴呆、前列腺癌有很好治疗作用等。中药新药研发经过多年的探索及实践，通过对传统中草药有效成分的研究，按照化药理论对药品单一有效成分细分研发，难以获得预期疗效的或具备成药性的物质，使中药研发进入瓶颈，短期也难以获得经济效益和社会效益，无法有效推动中药新药研究开发。中药的二次开发是指以市场需求和人类疾病发展谱为导向，利用我国传统中医药资源和最新科学技术包括古方、验方、该领域最新研究进展，确立研发的目标和方向，在原有资源和成果的基础上进行创新，开发出具有市场竞争力的、独立知识产权的新的产品。通常包括古方、验方、中药大品种的深层次开发，改进剂型、工艺提高、质量标准等。对原有疗效确切的中药大品种进行再评价、二次开发、发掘新的创新点，具有较强的产品基础、市场基础，短期内在药品创新研发、市场推广、经济增长获得新的突破。对于中药品种，研究人员大多对过去研究得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的，可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙、治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。另外国家中长期规划、云南省发展规划等都提出进行大品种的二次开发，符合国内中药创新发展趋势。当前，我国“重大新药创制”科技重大专项已经正式启动实施，国家新药研发战略已经明朗思路。2002年10月科技部等联合出台的中药现代化发展纲要20022010年中提出“到2010年，开发出100个中药新产品，完成100个传统中成药的二次开发”，还提出“中药产品创新。选择经过长期中医临床应用证明疗效确切、用药安全，具有特色的经方、验方，开发中药现代制剂产品。在保证中药疗效的前提下，改进中药传统制剂，提高质量控制水平，发展疗效确切、质量可控、使用安全的中药新产品，全面提升中药产品质量。根据国际市场需求，按照有关国家药品注册要求，进行针对性新药研究开发，促进我国中药进入发达国家药品主流市场。”进行中成药的二次开发研究符合国家发展中医药的方针策略，是对我国中药现代化研究的积极响应，是中药现代化的重要步骤，也是中医药走出国门的关键所在。三、项目承担单位、参加（合作）单位、项目组主要成员概况及在项目中的分工（一）项目承担单位基本情况项目承担单位昆明丹参制药有限责任公司，位于昆明国家经济技术开发区漫无边际，法人代表漫无边际，注册资金8888万元。公司以三七等云南道地药材开发和规模化生产为主营方向，现已形成以药品生产，销售，科研及种植完整产业链的集团化经营格局，是国家认定的高新技术企业，云南省政府重点扶持的医药工业企业之一。公司下辖昆明丹参医药有限公司、昆明丹参化妆品有限公司、石林丹参有限公司、昆明丹参医药进出口有限公司。公司办事机构遍布西南、华中、华东、华北、西北等大区各省份，营销网络覆盖全国各地，并建立了畅通的外销渠道，先后完成了欧共体、吉尔吉斯斯坦、马来西亚、印尼、新加坡、香港、俄罗斯的药政注册工作，产品销往欧盟、中亚、东南亚、港澳等周边国家和地区。公司现有胶囊、硬胶囊、片剂、软膏剂、颗粒剂、散剂等生产线及原料前处理车间，所有剂型及原料车间均于2005年通过国家食品药品监督管理局GMP认证，并分别于2006年、2010年通过了GMP再认证。其中片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、胶囊剂四个剂型同时通过了保健食品GMP认证。主要代表产品为血塞通胶囊、黄藤素胶囊、丹参牌天欣胶囊、无暇胶囊及12味系列化妆品。公司目前已通过国家高新技术企业认定，并获得云南省创新型企业认定。现与中国医学科学院药用植物研究所、四川大学华西药学院、南京工业大学等科研院所形成稳定的长期合作关系，为企业的新品研发提供了良好的技术支持。公司技术研发中心是云南省、昆明市认定的企业技术中心，下设药学、药理、化妆品及药品注册等研究室，技术人员专业齐全，综合研发能力较强，能独立完成新药、保健食品及化妆品研究开发。企业技术中心创新能力硬件建设方面，公司已建有2860M2的科研大楼，配备试验和检测仪器共计100多台（套）。具备了较完备的研发机构和部门及相应的研究开发新产品的规程制度。（二）组织架构及下属公司（三）主要管理及科研人员情况及在项目中的分工情况1主要管理及科研人员情况江湖风云男，1966年5月出生，大学本科文化，高级工程师，现任昆明丹参制药有限责任公司总裁。江湖风云同志成功组织研制国家级新药“血塞通胶囊”、丹参素一类新药及其制剂、五类新药胃定康胶囊以及其它仿制药品30多个，获发明专利六项，部分产品投产后已取得巨大经济总裁董事会董事长人力资源中心软胶车间技术开发中心财务管理中心生产管理中心总裁办昆明丹参海口药业有限公司昆明丹参化妆品有限公司昆明丹参医药有限公司昆明丹参进出口有限公司片剂车间外包车间质量保证部提取车间供储部行政部工程部公用系统乳剂车间证券管理部投融资管理部内审监察部效益和社会效益。同时，组织和参与了十二味中药化妆品的研制和开发，2007年组织十二味中药化妆品上榜央视，打造“中药药妆第一品牌”。2007年在江湖风云同志的组织下，公司在美国全美证券交易所上市，成为云南省首家在美国上市的民营企业。因业绩突出，被昆明市政府评为昆明市有突出贡献的专业技术人员。在本项目中担任项目负责人。初时模样男，1977年4月出生，大学本科学历，工程师，昆明丹参制药有限责任公司技术总监，全面负责公司技术研发及技术创新工作。曾参与公司一类新药丹参素止血剂、五类新药胃定康胶囊的研究开发，主持研究、申报黄藤素胶囊、盐酸左氧氟沙星胶囊、首乌延寿胶囊、银黄胶囊、四季三黄片等十余个改剂型品种和已有国家标准品种,取得国家专利7项。在企业成立初期就一直从事质量控制管理及技术研究开发工作，熟悉公司的生产、质量控制过程及研究开发、项目管理各环节，具有较强的研发理论基础和试验实作经验。在本项目中负责项目管理及工艺研究。心如浮云男，1979年10月出生，中国科学院长春应用化学研究所博士后，现在昆明丹参制药有限责任公司主持技术开发中心研发工作。心如浮云于2006年毕业于吉林大学麦克德尔米德实验室，师从博士生导师王策教授，期间主要从事高分子化学、高分子材料、无机/有机杂化材料、纳米材料和聚合物静电加工等领域研究，曾参与国家973项目、国家自然科学基金等项目的研究工作。期间以第一作者发表研究论文3篇，其中一篇发表在影响因子大于60的国际顶级期刊上。期间一项成果还在第24届中国化学年会上获得“青年优秀论文奖”。后在中国科学院长春应用化学研究所进行博士后研究工作，2008年，顺利完成了博士后研究课题并实现了中试生产。后曾在贝卡尔特亚洲研发中心作为项目经理进行项目管理工作。不仅对试验研究开发具有较强能力，还具备较好的项目管理经验，能通过科学的项目管理促进该项目的开展。在本项目中负责血塞通胶囊质量标准研究工作。2在项目中的分工为保证课题的顺利实施，公司建立了一只包括药理、生产工艺、质量标准、临床研究等专业的研发技术人员以及市场培育人员共计16人。其中项目负责人1人，工艺研究4人，质量标准研究5人，药理研究3人，临床监查1人，市场培育2人。四、项目现有支撑条件和工作基础（一）企业科研开发及试验的基础条件1、技术中心基础硬件设施企业技术中心研究开发及试验的场所面积约3000平方米，配备试验和检测仪器共计100多台（套），下设药学、药理、化妆品及注册等研究室，具有独立完成新药、保健食品及化妆品研究开发的能力。为满足公司在产业化及技术改造方面的研究需要，公司在制剂楼三楼专门将化胶室国产线、2压丸机组生产线以及2干燥室单独作为胶囊中试生产线，已全部完成技术改造，科研仪器基本全部到位，具备了完成新产品的产业化研究及生产技术改造相关试验研究工作的能力。在实际工作中，因科研业务的增加，在2008年增加了气相色谱仪、冷冻干燥机、大型旋转蒸发仪、真空干燥箱等，加快了创新科研的发展。现公司技术开发中心已拥有各种仪器设备价值为2LLKK万元。2、企业科研及管理人员构成情况及软件设施公司现有员工452人，员工所学专业门类配置齐全，计有中医、中药、植化、化工设备、精细化工、经济管理、营销、国际贸易、法律、人力资源开发、文秘等十余个专业，人员整体素质居云南医药系统前列水平。企业研发中心专业从事研发工作的技术人员有54人，其中高级专家3人，博士4人，硕士13人，本科28人，专科6人。公司技术中心主要工作重点之一是对植物有效成份的提取纯化，研发中心将膜分离技术、超滤技术运用于药品、食品的纯化，引入了复合树脂及特种吸附纤维等新材料、新技术在植物药提取脱色、去重金属方面的运用，并取得可喜的成果，在保证有效成份或有效部位不损失的前提下，进一步提高了产品的内在质量。公司技术研发中心有多年的胶囊研究开发经验，现自主研发并具备生产能力的胶囊品种有血塞通胶囊、黄藤素胶囊、天欣胶囊等近二十个胶囊产品。对胶囊囊壳处方的研究是技术中心的关键优势技术，解决了胶囊随着储存时间延长不易崩解、生物利用度降低的问题，与国内同行业相比具有较强优势。技术开发中心拥有自己的药理室，具备SPF级认证的动物试验室，不仅能够通过动物实验进行药效学研究，还能通过对体外细胞试验进行药效学研究。这是保障项目顺利实施的又一支撑条件。技术中心制定过贯黄感冒颗粒、黄藤素胶囊、复方丹参薄膜衣片等国家药品质量标准，还制定了天欣胶囊、无暇胶囊等保健食品质量保准，丹影防晒霜、丹影面膜贴等化妆品质量标准。在完善质量标准研究方面，有着一只具有丰富实践经验的战斗团队。（二）企业近三年科研经费投入情况昆明丹参制药有限责任公司每年拨付销售收入的410作为研发经费，公司科研经费主要用于对技术中心的研发设备及仪器进行更新，开展新药临床试验的研究，并用其支持自主创新需要长期研发的项目研究工作开展，同时用于对技术人员创新的奖励机制。昆明丹参制药有限责任公司技术中心研发费用实行专款专用，独立核算，由专职财务人员管理企业技术中心财务。研发费用（万元）9121379940020040060080010001200140016002009年2010年2011年（三）公司已完成的项目及获得的知识产权情况1、近年来企业已完成和正在开展的项目项目名称计划类别项目完成情况治疗上消化道溃疡的新药研究开发云南省科技厅新药研发专项已验收丹参素速效止血剂一类新药研究开发云南省科技厅新药研发专项已验收促进云南三七高技术产品丹参王牌血塞通胶囊出口芬兰及欧共体云南省科技厅国际合作项目已验收丹参深加工及综合利用工程云南省发展和改革委员会已验收丹参系列药品胶囊生产线GMP改造昆明市经济委员会新型工业化项目已完成抗菌消炎药黄藤素合成制备项目昆明市经济委员会新产品开发及技术创新项目已完成血塞通胶囊国家级火炬计划项目科技部，火炬计划已验收血塞通胶囊出口示范项目科技部，火炬计划已验收创新型企业目标实施云南省科技厅已验收2、近年来企业的知识产权情况企业获得胃定康胶囊、血塞通胶囊等品种的发明专利授权共10件，获得血塞通胶囊包装盒为代表的18件外观专利的授权。（四）血塞通胶囊二次开发的工作基础“丹参王”血塞通胶囊是国家食品药品监督管理局成立以后批准的首批国药准字号中药新药，批件号国药准字Z19LLKK2。上市至今，已有十余年的临床应用基础，在医疗机构和患者中建立了良好的口碑，近几年的年销售额均超过1亿元，原料药材三七是云南特产，药材资源有保障，是比较合适进一步做大做强的中成药名优品种。昆明丹参制药有限责任公司积极响应政府关于中药大品种二次开发的指导精神，前期做了大量的基础研究工作，包括开展一部份临床前安全性评价研究工作、启动临床有效性再评价工作、开展药物经济学研究以推动产品增补基本药物目录进程；采取优化生产工艺研究，降低生产成本以应对三七药材不断上涨的趋势；提高质量标准研究，强化产品内在质量，加强产品市场竞争优势等工作。目前上述所有工作均在有序进行，为该品种的二次开发及产业化项目实施奠定了一个良好的开局，有望通过该项目培育，在2015年实现单品种销售超过5亿元。同时，公司在近些年的市场营销过程中不断完善各省市营销团队的建设，目前营销网络已基本覆盖全国，并建立了畅通的海外销售渠道，先后完成了欧共体、吉尔吉斯斯坦、马来西亚、印尼、新加坡、香港、俄罗斯的药政注册工作，产品已在日本、欧盟、俄罗斯及东南亚等三十多个国家及地区建立了稳定的贸易合作伙伴，并在印尼、俄罗斯、吉尔吉斯斯坦等多个国家形成了稳定的销售。该项目的实施，能够为血塞通胶囊提供丰富的学术资料，为建设完善的学术营销提供更加充分的技术支持，使该产品的销售再创新高。五、项目主要研究开发内容、技术关键及创新点（一）项目主要研究开发内容本项目为“丹参王”血塞通胶囊二次开发及产业化，项目实施期内主要完成以下研究内容（1）血塞通胶囊大样本480例针对冠心病、中风病的临床疗效再评价；（2）血塞通胶囊临床前安全性再评价以及药代动力学研究；（3）针对冠心病、中风病的动物药理实验及作用机理研究；（4）原料药工艺优化，有效部位提取浓缩工艺改进，按照欧美标准降低重金属及农残量；制剂工艺改进，提高成品率，降低成本；提高质量标准，增加产品含量检测指标性成份定量检测，建立制剂的指纹图谱；（5）血塞通胶囊药物经济学评价研究；（6）完善学术营销体系，通过项目实施，在2015年达到年销售收入5亿元。（二）技术路线及创新点（1）血塞通胶囊大样本480例针对冠心病、中风病的临床疗效再评价；根据国家食品药品监督管理局临床试验相关要求，对原有适应症、临床观察指标开展总计480例受试病例的大范围再评价研究。对血塞通胶囊治疗中风病恢复期（瘀血阻络证）评价其有效性和安全性的分层区组随机、双盲、阳性药平行对照、多中心临床试验。在辽宁中医药大学院属医院、内蒙古民族大学附属医院、丹东市中医院、唐山市中医医院、新乡市中心医院开展，受试例数定为240例，其中，试验组180例，对照组60例，采用丹灯通脑胶囊作为阳性对照药，开展临床试验研究，现已完成临床病例的入组工作。对血塞通胶囊治疗冠心病心绞痛（心血瘀阻证）评价其有效性和安全性的分层区组随机、双盲、阳性药平行对照、多中心临床试验。在辽宁中医药大学院属医院、内蒙古民族大学附属医院、丹东市中医院、唐山市中医医院、新乡市中心医院开展，受试例数定为240例，其中，试验组180例，对照组60例，采用精制冠心胶囊作为阳性对照药，开展临床试验研究，现已完成临床病例的入组工作。创新点血塞通胶囊于1990年上市，目前已形成销售过亿的中药大品种，对产品临床研究的不断更新，应是企业目前乃至今后一段时间内的重中之重。十多年前的临床研究已不足以支持该产品目前学术营销体系，因此采取循证医学的方法对该产品进行临床疗效的再评价研究，是中药大品种二次开发的主要研究思路，能为其他类似产品二次开发提供一种切实可行的模式。（2）血塞通胶囊临床前安全性再评价以及药代动力学研究；上世纪90年代血塞通胶囊在研发注册时仅进行了药效及毒理试验，由于当时研究条件所限，很多基础研究数据尚不足以支持企业建立完善的学术营销体系。对血塞通胶囊进行临床前的一些安全性方面以及药代动力学方面的研究，是完善企业学术营销体系的有力支持。针对血塞通胶囊安全性，在早期研究基础上开展血塞通胶囊临床前安全性再评价研究，通过大鼠6月、比格犬9月长期毒性研究，以病理研究为核心，考察血塞通胶囊的长期安全性指标，进一步验证血塞通胶囊的临床使用剂量和疗程，为调整产品的使用剂量和周期，提高产品临床疗效提供学术支持。按照药品注册管理办法，委托美迪西普亚医药科技（上海）有限公司（GLP试验室）开展血塞通胶囊临床前安全性评价，遗传毒性试验、致突变试验、长期毒性试验、安全药理研究试验。其中大鼠为连续给药6月，恢复期1月；比格犬连续9月给药，恢复期1月；组别和每组动物数设对照组、血塞通胶囊低剂量组、血塞通胶囊中剂量组和血塞通胶囊高剂量组。大鼠每组动物数四十个，雌雄各半，比格犬每组动物数十二条，雌雄各半。实验结束后进行病理检测，最终形成完整的临床前安全性评价研究报告。委托南京工业大学开展血塞通胶囊药代动力学研究，对血塞通胶囊原料三七总皂苷在生物体内的血药浓度、半衰期等指标及主要成份RG1、RB1、R1等指标性成份的分布、吸收、代谢、排泄等进行系统研究，建立中药药代动力学研究模型，从机理方面为血塞通胶囊的学术推广提供更详实的技术支持资料。创新点临床前安全性再评价能够弥补早期血塞通胶囊研究深度不足的问题，按新标准进行的研究能够为产品临床的正确使用提供可靠的技术支持；药代动力学研究能够为多指标成份产品（尤其是中成药）的指标成份的分布、吸收、代谢及排泄等研究进行一定的探索，能够在研究基础上为中药药代动力学研究进行一定的方法学的探索研究。（3）针对冠心病、中风病的动物药理实验及作用机理研究；血塞通胶囊及血塞通系列口服制剂的作用机理研究目前仍为空白，作为活血化瘀类中药的代表，临床上应用越来越广泛。正因为作用机理研究滞后，机理不明，临床医生大多根据经验使用。随着食品药品安全问题日益突出，国家对药品的临床应用也越来越严格，在很大程度上会影响到该类产品的临床应用。因此，进行血塞通胶囊作用机理方面的深入研究，能够为产品的市场学术营销提供很大的帮助。委托中国医学科学院药用植物研究所进行血塞通胶囊作用机理方面的研究，从三七总皂苷总提物及RG1、RB1、R1等单体指标性成份出发，在分子药理层面研究血塞通胶囊的作用机理，完善建立学术营销体系所欠缺的基础技术研究资料。（4）原料药工艺优化，有效部位提取浓缩工艺改进，按照欧美标准降低重金属及农残量；制剂工艺改进，提高成品率，降低成本；提高质量标准，增加产品含量检测指标性成份定量检测，建立制剂的指纹图谱；面对三七原材料价格不断上涨的实际问题，优化产品生产工艺，降低成本，从源头上控制产品质量，是项目实施期的主要工作之一。强化各生产环节管理，提高成品合格率，是有效降低产品总体生产成本的主要手段，该产品到目前已生产十多年，大体上已形成一套成熟的生产工艺，现如今，能挖的潜力主要还是体现在产品的成品合格率上面，目前血塞通胶囊生产过程中产品的合格率约在9596左右，在项目实施期内，通过优化胶囊压丸工序的技术参数（如喷料泵温度、滚轮转速、模具转速等参数以及血塞通胶囊药液配制中的均质方法等），更好的发挥好进口设备稳定的优势，争取将血塞通胶囊的成品合格率提高到98以上，可降低产品总体生产成本两到三个百分点。优化原料提取工艺，开展综合利用，提高三七各种提取物产品的附加值，节能减排等新技术的运用，也是降低总体生产成本，加强产品市场竞争力的主要手段。优化原料药三七总皂苷的提取工艺研究，用正交试验方法考察大孔吸附树脂对三七皂苷的脱糖及吸附条件，洗脱条件，确保三七总皂苷的五个主要指标成份均能达到药典要求；目前60头、80头和无数头等三七药材的总皂苷提取率约在8左右，剪口约在10左右，通过优化工艺条件，争取将60头、80头和无数头三七的皂苷提取率提高到10,剪口的皂苷提取率提高到12。通过上述研究，能从原料成本方面降低血塞通胶囊总体成本。此外，对原料药三七总皂苷的农残、重金属指标进行控制，在目前药材生长环境下，对加工方法进行研究，引入专属性强的离子交换树脂，在三七皂苷加工过程中针对铅、砷、汞、镉等有害重金属及六六六、滴滴涕农残指标进行处理，使产品原料及制剂的重金属含量达到1PPM以下，农残指标达到01PPM以下，达到欧美、日本等发达国家出口要求，增加出口创汇，这也是扩大血塞通胶囊市场范围的另一个有益补充。引进超滤膜浓缩技术，三七总皂苷为多个单体皂苷的混合物，平均分子量在10001500左右。通过采用分子量为500以下的超滤膜进行过滤，能够将含皂苷的溶液截留，其透过液为乙醇溶液，可以直接用于下一批次的三七药材提取，进行循环利用。目前三七总皂苷的生产成本除药材以外，主要是提取药材所用的乙醇，按目前采用的提取浓缩方法，在整个生产环节中需进行两次乙醇浓缩，平均每次浓缩损耗的乙醇量均在10以下，按每加工一吨三七药材，使用10吨酒精计算，损耗接近两吨，一年按加工300吨三七药材计算，仅此项成本接近500万元，而超滤膜浓缩能够减少浓缩过程中的乙醇损耗约翰60左右，仅此一项能每年节约近300万元；另一方面，起滤膜处理后的药液量仅有未处理前的20左右，浓缩量减少后耗用蒸汽量也大幅度减少，能耗比原蒸汽浓缩可节能70以上；综合两项，每年在原料生产上可节约成本近500万元。按照2010年新版药典要求，对血塞通胶囊质量标准进行深入研究，在原标准基础上，开展多指标检验控制措施，将定量检测指标在原来的R1、RG1、RB1等3个指标的基础上增加到RE、RD两个指标，达到5个，并在此基础上建立血塞通胶囊指纹图谱体系，增强血塞通胶囊的技术竞争优势，从技术层面强化产品优质优价的真正特点，为产品进一步扩大市场份额奠定基础。创新点优化工艺，加强三七提取物的综合利用，能够在一定程度上降低产品生产成本，提高产品附加值，以应对三七原料上涨带来的不利局面。引入超滤膜浓缩技术研究，部份替代原来的蒸汽浓缩，一方面能够避免有效成份的受热损失，减少浓缩过程的溶剂损耗，降低成本，另一方面，能够大大降低能源消耗，符合国家低碳环保的政策导向。（5）血塞通胶囊药物经济学评价研究；国家已经将药品的药物经济学评价置于和药品安全性、有效性同等重要的地位。对血塞通胶囊进行药物经济学评价，既符合国家基本药物制度的原则和发展趋势，又给其进入基本药物目录、医保目录、临床使用提供科学依据，同时对药品合理定价和指导医生合理用药具有重大意义，为企业进一步正确认识产品价值提供科学依据。采用回顾性研究设计，通过对本品前期临床试验数据（、期）采用成本效果的评价方法进行回顾性的药物经济学评价；基于队列研究的前瞻性观察研究，通过在样本医院中选择合适的入组患者，分别跟踪调查到四周用药结束后，收集患者成本、效果、效用数据。以评价不同临床治疗方案的成本效果和成本效用。创新点企业首次提出进行血塞通胶囊的药物经济学评价，一方面能够为医疗机构和患者提供一个较为明朗的成本效用分析，指导临床医生和患者合理用药；另一方面，企业有较为详实的研究资料，也能为该类品种进行基药目录、医保提供技术支持资料，利于企业、医疗机构正确认识该产品的实际价值，争取市场营销过程中对产品销量有一个较大的突破。（6）完善学术营销体系，通过项目实施，在2015年达到年销售收入5亿元。血塞通胶囊为丹参药业的主导拳头产品，单品种年销售收入连续几年超过1亿元以上，并呈逐年上升的趋势，该产品原料药三七药材为云南特有药材，来源有保障，对该品种进行二次开发的目标清晰、明确，企业积极响应政府相关部门对中药大品种二次开发的导向，加上该品种已经有较好的前期工作基础，项目实施后，单品种销售收入可在2015年达到5亿元以上。六、项目预期目标、考核指标，预期提交的成果（一）项目预期目标通过培育，解决“丹参王”血塞通胶囊在市场销售过程中，由于有效性、安全性基础研究资料不完善产生的销售瓶颈问题，完善临床使用有效性和安全性基础研究工作，为该品种培育成为具有较强的市场竞争优势产品提供科学的技术依据，实现单品种年销售超过5亿元。（二）考核指标（1）经过三年的市场培育，在2015年达到市场年销售收入5亿元；（2）完成480例临床再评价研究，并提供临床研究总结报告；（3）完成“丹参王”血塞通胶囊药物经济学评价研究，提供研究总结报告；（4）完成血塞通胶囊临床前安全性再评价及药代动力学研究，并提供研究总结报告；完成血塞通胶囊作用机理研究，提供研究总结报告（5）完成血塞通胶囊生产工艺优化研究，制剂成品合格率达到98以上；三七皂苷提取率达到10（无数头）、12（剪口）；降低原料及制剂重金属铅、砷、汞、镉等含量，达1PPM以下；农残六六六、滴滴涕含量达01PPM以下；完善质量标准研究，建立血塞通胶囊指纹图谱，建立完善后的企业内控标准。（三）预期提交的成果本项目实施完成后，预期会取得以下成果2015年实现血塞通胶囊单品种销售超过5亿元；480例冠心病、中风病大样本临床疗效评价总结报告书；血塞通胶囊药物经济学评价研究总结报告书；血塞通胶囊临床前安全性评价研究总结报告书；血塞通胶囊药代动力学研究总结报告书；血塞通胶囊作用机理研究总结报告书；血塞通胶囊生产工艺及工艺验证报告；三七总皂苷生产工艺及工艺验证报告；血塞通胶囊质量标准研究报告；血塞通胶囊指纹图谱；形成新的企业内控质量标准。七、项目进度计划年度年度任务年度考核指标重要任务的时间节点遗传毒性试验、致突变试验、安全药理研究试验获得研究报告2012年12月血塞通胶囊长期毒性研究获得中期总结报告2012年12月临床有效性再评价研究完成480例临床再评价研究，获得临床研究总结报告2012年12月生产工艺优化形成新的生产工艺，完成工艺验证2012年12月质量标准研究形成企业内容标准2013年12月2012开展市场培育年销售收入达到35亿元2012年12月长期毒性研究获得试验总结报告2013年8月药代动力学研究获得试验总结报告2013年12月药物经济学评价获得中期研究报告2013年12月2013开展市场培育年销售收入达到4亿元2013年12月药物经济学评价获得研究总结报告2014年8月2014开展市场培育年销售收入达到45亿元2014年12月2015开展市场培育年销售收入超过5亿元2015年12月八、项目组织管理措施（一）组织实施方式按现代企业机制运行，实行董事会领导下的经理负责制，总经理对全面工作及经营效益负责。技术中心由总监（执行董事）、中心主任、研究室（办公室）主任、财会负责人组成，负责主持公司的日常工作，提供产业化技术支持，协助生产中心进行生产工艺改进等工作，从而促进产品质量提升。生产中心由总监（执行董事）、车间主任、财会负责人组成，负责主持公司的日常工作，完成生产工作指标。（二）管理机制（1）计划管理项目一经立项，即编制详细的项目实施方案。编制项目的执行完成情况报告（含半年和年度报告）。项目主持单位按照主管部门的要求适时编制课题中期检查评估报告。项目完成时，项目主持单位和各个中心及医药有限公司分别编制项目工作总结。建立项目科技档案，项目各单位切实做好项目有关的立档、建档工作，确保项目资料的系统性和完整性。（2）经费管理严格执行专项经费管理办法，项目经费纳入单位财务统一管理，单独核算，确保专款专用，并建立面向结果的追踪问效机制。（3）加强项目执行情况的交流和监督管理。为保证项目管理严密、高效运行，建立如下制度项目中期检查评估在项目实施一年后进行一次由项目主持单位牵头组织，项目有关单位参加的巡回检查评估。并按项目组织单位和项目主管部门的要求，事前做好中期检查评估准备工作。监督制度由项目主管部门和财务监管部门监督项目经费的使用情况；项目完成验收阶段，由项目主持单位委托有关单位进行项目审计。九、项目有关的国内外知识产权状况分析血塞通这个品种目前国内的发明专利有30项，其中关于血塞通胶囊产品的发明专利全国有两家。一份是昆明制药有限公司的“血塞通胶囊及其制备工艺”，专利已获得授权。另一份为我公司的“一种血塞通胶囊的临床新用途”，目前专利已获得授权。血塞通品种的外观专利全国有48份。其中关于血塞通胶囊和血塞通胶囊的包装、瓶贴专利有10份。我公司的对“丹参王牌血塞通胶囊”也进行了外包装的专利申请，目前该专利已获得授权。目前公司仍在已将研究资料进行整理，就血塞通胶囊新的功能应用等方面申请专利，专利获批后，公司将获得对血塞通胶囊全方位的知识产权保护，对产品在国内和国外销售有极大帮助。十、项目效益分析（一）经济效益分析该项目主要是血塞通胶囊培育二次开发及产业化项目，项目主要内容是围绕拓展血塞通胶囊销售市场，保证产品质量开展相关的临床再评价、安全性评价、质量标准及工艺改进研究。该项目实施后，能够通过科学系统的研究，为血塞通胶囊在原有适应症的临床使用中提供有力的数据指导，利于血塞通胶囊临床疗效的发挥；另外通过对血塞通胶囊药物经济学进行系统研究，既符合国家基本药物制度的原则和发展趋势，又给其进入基本药物目录、医保目录、临床使用提供科学依据，同时对药品合理定价和指导医生合理用药具有重大意义，为企业进一步正确认识产品价值提供科学依据；此外，血塞通胶囊临床前安全性评价研究和药代动力学研究，可进一步验证血塞通胶囊的临床使用剂量和疗程，从机理方面为血塞通胶囊的学术推广提供更详实的技术支持资料。同时通过质量标准及工艺改进研究，不仅可以提高产品质量，同时还可以降低生产成本，提高血塞通胶囊市场竞争能力。经济效益评价指标（2015年）1投资总额1567万元2内部投资收益率203投资回收期15个月42015年经营指标（1）销售收入（不含税）50000万元（2）利润总额6500万元（3）所得税费用（高新技术企业所得税15）975万元（4）净利润5525万元5项目投资收益率87356项目投资利税率72047项目资本金净利润率6123（二）社会效益分析血塞通胶囊培育二次开发及产业化项目的开展主要可以为社会带来如下几个方面的社会效益1、提高云南三七产业的整体创新能力血塞通胶囊培育二次开发及产业化项目将有效提高云南医药在科研、产品、产业化的能力，让云南的三七产业整体创新能力跨上一个新台阶。2、为提升云南科技自主创新能力作贡献血塞通胶囊培育二次开发及产业化项目昆明丹参制药有限责任公司都拥有自主知识产权，这些技术、产品的产业化会推进云南省的科技创新能力。3、培养大量的专业人才血塞通胶囊培育二次开发及产业化项目的建设过程中，提供了大量的科研、生产、管理、市场营销方面的社会实践，通过平台的建设可以打造出一批以上各方面的专业人才。4、创造就业机会血塞通胶囊培育二次开发及产业化项目完成后，可以为社会新增200个以上就业岗位。（三）应用前景分析云南素有“动物王国”、“植物王国”之美誉，有丰富的药材资源，药用植物达6559种，占全国药材资源总量的51，故云南又是名符其实的“药物王国”，同时，云南中药制药产业中有一批国内外久负盛誉的中药企业和知名品牌，并且拥有大量颇具特色的民族天然药物。无论是从资源比较优势，还是从产业基础和市场潜力等方面看，云南都是国内外最具发展天然药物产业的地区之一。生物医药产业是“十二五”期间，省委、省政府确定的云南生物资源开发创新支柱产业中培植的四大新兴产业之一，在多次重要会议中，省市级领导就此问题做过多次讲话，强调要充分利用云南的资源，聚天下之全力，做云南大事，象当年打造云烟产业一样打造云南天然药品产业，把云药建成继烟草产业之后的一个大产业。同时，经国家科技部批准，开始建设“国家中药现代化科技产业（云南）基地”，使“云药”产业在扩张规模、积极参与国际竞争方面，迈出了跨越式发展的步伐。但迄今为止，省内对云药的加工率尚未达到10，资源整体附加值不高，因此云药是我省一项亟待开发的绿色植物药资源，开发云药系列产品潜力较大，经济效益显著。我公司成立后，一直致力于云药的深度开发和加工，通过提取分离各种有效成分，按人体健康需要制成药品，保健食品和天然化妆品；利用云药固有的生物链，深度开发成系列产品链，以满足市场的需求。通过对云药的深度开发，利用现代化生产技术进行深加工，使云药系列产品的开发迅速形成科技含量高、附加值高的支柱产业，实现优势原料、优势产业、提高经济效益，促进云南药业这一资源优势向经济优势转化。十一、项目经费预算（一）项目经费来源预算按照可行性研究报告所要完成的研究任务，“丹参王”血塞通胶囊二次开发及产业化研究，预计项目总投资156791万元，其中申请科技经费300万元，自筹经费126791万元，自筹经费全部用企业自有货币资金筹措。（二）项目经费支出预算本项目所需的费用为156791万元，其中包括（1）人员费本课题在实施过程中，聘用药效学、生产工艺、质量标准、临床研究等专业技术人员以及市场培育人员共计16人，根据工作时间计算，共需要支付人员费13290万元，人员费用由企业自筹经费中列支。（2）设备费项目实施期间，需要购置质量标准检测设备及药理试验仪器，预计费用共计1196万元。自筹6960万元，申请科技经费50万元。（3）材料费本项目材料费预算23046万元，企业自筹15546万元，申请科技经费75万元。其中原材料20470万元；辅料136万元；低值易耗品840万元；其他材料费用1600万元。（4）燃料动力费本项目所需的燃料动力费为1335万元，由企业自筹经费列支。（5）试验外协费本项目试验外协费预算910万元，企业自筹766万元，申请科技经费144万元。其中测试及化验费1400万元，由科技经费列支；外协费89600万元，企业自筹76600万元，申请科技经费13000万元。（6）差旅费本项目差旅费预算4790万元，企业自筹3790万元，申请科技经费10万元。（7）会议费本项目会议费预算20万元，由企业自筹经费列支。（8）出版/文献/信息传授/知识产权事务费本项目出版/文献/信息传授/知识产权事务费预算10万元，其中自筹7万元，申