[工学]第二章活性中间体在有机合成中的应用

上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH薛蒙伟薛蒙伟109第二章活性中间体在有机合成中的应用上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH第一节、碳烯（卡宾）第二节、活性亚甲基化合物第三节、烯胺第四节、MANNICH（曼尼希）碱学习内容阶段作业本章总结上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH第一节、碳烯（卡宾）第一节、碳烯（卡宾）一、碳烯的结构和种类1959年光谱研究确定。它包含一个2价碳原子，同时还有2个未成键电子，以两种不同的状态存在1单重（线）态碳烯CSP22个电子同时占据一个SP2杂化轨道，自旋方向相反，用CH2或1CH2表示。如图所示上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH2三重（线）态碳烯CSP2个电子分别占据PY、PZ轨道，自旋方向相同，用CH2或3CH2表示，又称双自由基。上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH3碳烯的种类CH2CHRCRRR烷基，芳基，烯基，炔基CHXCRXCXX（XF、CL、BR、I）CHYCRYCYYY为其它基团，如OR，SR，CN，COOR，CORCR2CCR2CC（R烷基、芳基）上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH二、碳烯的生成（一）重氮化合物分解反应一般为1CH2，不能直接制得三线态。烷基重氮化合物不稳定易爆炸。上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH（二）消除反应1二卤碳烯制备（好方法）二氟碘甲烷CHIF2最易生成（最稳定）碳烯CF2为什么此法应用范围广，所有的卤仿CHX1X2X3（XF、CL、BR、I），不同的碱BM（BOH，OR，R；MLI,NA,K）上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH类推得到2一卤代碳烯制备3甲基或苯基碳烯制备上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH三、碳烯的化学性质活泼的亲电试剂（6E）与键加成与键的插入（不讲）加成反应与烯烃、炔烃、芳烃以及杂环化合物的键加成1与烯烃加成注意单重态与烯烃进行加成时，是协同的（一步）顺式环加成（一般情况）上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH参考有机活性中间体高鸿宾P101高教出版社1987年三重态与双键是按二步进行的，不具有立体专一性上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH例上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH2与炔烃加成3与芳烃加成4与杂环双键加成生成扩环产物有用上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH有机活性中间体高鸿宾P106高教出版社1987年上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH四、合成应用合成环丙烷衍生物SIMMONSSMITH反应二碘甲烷与锌铜偶合体合金制得的有机锌试剂与烯烃作用生成环丙烷及其衍生物的反应。（薛永强现代有机合成方法与技术P40）也可用二乙基锌代替锌铜偶合体（条件温和、顺式加成、产率高）上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH活泼亚甲基化合物是指在亚甲基的位含有羰基、酯基、硝基、腈基或苯基等取代基的化合物。在碱作用下，给出质子生成碳负离子。由于负碳离子的未共用电子对与上述这些不饱和取代基的电子重叠共振而得到稳定。活泼亚甲基化合物以负离子的形式能与正电荷的物质进行反应，增长碳链，在合成中成为一重要中间体。第二节、活泼亚甲基化合物上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH不饱和基团对亚甲基的活化能力如下顺序当分子中存在2个相同或不同的不饱和基团时，则增强亚甲基的酸性。如上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH一、烃基化反应二、二、酰基化反应酰基化反应三、三、羟醛缩合反应羟醛缩合反应及其拓展及其拓展上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH1活性较大的亚甲基化合物的烃基化二酮，酮酸酯如“三乙”，丙二酸酯等应用应用注意亚甲基被一个硝基或两个以上的羰基、酯基、腈基等活化了的亚甲基都具有比一般脂肪醇大的酸性。碱用强碱在非质子性溶剂中处理，或者用金属醇化物（如ETONA）的无水醇溶液处理时，结果都可以大部分转变成烯醇负离子烃基化试剂伯RX或烯丙式RX或硫酸酯（甲基化试剂）一、烃基化反应上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH碱用量、烃基化试剂用量加倍，也可进行二烃基化；也可用二卤代烷烃化剂，生成环状化合物（三、四、五、六元环，其中五元环最易形成）。上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH思维拓展1，3二羰基化合物（包括1，3二酮）的烷基化，经常遇到的问题是O烷基化与C烷基化相竞争研究进展过去采用选择不同的溶剂来控制结果，现已有报导获得高产率一元C烷基化的方法为REF黄宪有机合成（上）P7上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH腈、酮两者的亚甲基酸性较小，不易发生烃基化，需要用较强的碱性试剂（如NAH,NANH2,PH3CNA等）在惰性溶剂中进行。2腈、酮和酯的烃基化上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH注意不对称酮进行烃基化反应时，得到两种或多种烃基化产物，这与化合物的结构以及反应条件有关例1上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH为了定向（使酮在一定的位置上）进行烃化，可用四种方法活化烃化位置（在取代基较少的C上定向烃化）酮的位活化可通过引入活化基团乙氧羰基（来自碳酸二乙酯，常用，易除去CO2）；例1甲酰基（来自甲酸乙酯，可用OH/H2O加热除去）；乙氧草酰基（来自草酸二乙酯，待烃化后再除去）上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH酮的羰基两旁都有H，要使其中之一更加活化，可再引入CO2ET用OC（OET）2或CHO（用HCO2ET），使之得到双活化。例如酮的H活化REF黄乃聚有机化学复习指南复旦大学1987年P257541上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH解上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH酯的酯的H活化活化酯的H常不能直接和RX反应，也可引入CO2ET，使之成为双活化的亚甲基氢。例如上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICHL例2分析合成上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH引入阻塞基团（迫使在取代较多的C上烃化）一般先用甲酸酯进行甲酰化，然后将甲酰基转成烯硫醚（或烯胺），烃化后将其除去。例合成黄宪有机合成（上）P11上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH选择性的生成某一个位置的烯醇负离子，进行烃化高取代物生成（取代基较多的C上定向烃化）黄宪有机合成P12上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH低取代物生成（取代基较少的C上定向烃化）不对称酮高位阻强碱（如LDA）液氨低取代物（动力学控制）上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH张滂有机合成进展上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH活性亚甲基化合物与、不饱和酮、酯、腈等在碱性试剂存在下进行1，4共轭加成，称为MICHAEL加成。碱性试剂醇钠、醇钾、胺（吡啶、哌啶即六氢吡啶、三乙胺）3MICHAEL加成反应合成1，5二羰基上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICHROBINSON环化反应MICHAEL分子内ALDOL上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH合成下列化合物返回烃基化返回烃基化上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH1酰卤作酰基化试剂注意此类芳酮难以通过FC酰基化反应得到。二、酰基化反应二、酰基化反应合成1，3二羰基化合物上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH2酯作酰基化试剂CLAISEN酯缩合在碱性条件下，酯与活性亚甲基化合物发生酰化，生成二酮或酮酸酯等。常用碱醇钠。更强的碱NAH,NANH2,PH3CNA等酯（酰化剂）酯（活泼亚甲基）有合成意义的反应自身酯缩合；交叉酯缩合二、酰基化反应二、酰基化反应合成1，3二羰基化合物上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH自身酯缩合自身酯缩合交叉酯缩合交叉酯缩合上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH酯（酰化剂）酮（活泼亚甲基）上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH酯（酰化剂）腈（活泼亚甲基）注意苯基取代丙二酸二乙酯是工业上合成安眠药苯巴比妥（又名鲁米那LUMINALUM）的原料上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH3DIECKMANN酯缩合合成5、6元环酮在或以上位置有活性亚甲基的二元羧酸酯，在碱性试剂（RONA,NAH,NA等）存在下，发生分子内的CLAISEN酯缩合，生成酮酸酯上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH注意成环方向含2个不同活性亚甲基的二元酯发生反应时，成环方向是有利于空间障碍小的亚甲基生成的碳负离子进行反应。另一种说法为，可逆反应，含有2个双H的酯反应时，在第二步容易成盐，从而拉动整个平衡向右移动一般合成稳定环（五元、六元）上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH广泛，还可用于合成杂环化合物及天然化合物应用返回酰基化返回酰基化上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH在碱性（或酸性）条件下，含H的醛、酮可缩合生成羟基醛酮的反应称为羟醛缩合反应（ALDOL反应）。若加热可脱水生成、不饱和羰基化合物。分类自身；交叉（）；分子内思维拓展无H醛有活泼H化合物三、羟醛缩合反应三、羟醛缩合反应及其拓展及其拓展上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH芳醛与脂肪醛或酮在碱（MOH,ROM）作用下发生缩合反应，生成、不饱和羰基化合物。称为CLAISENSCHMIDT反应。可用于合成药物、农药、香料等。1、CLAISENSCHMIDT反应上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH思维拓展硝基化合物可发生类似的缩合应用合成药物、香料、农药。如合成盐酸多巴胺（用于治疗休克）上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH2KNOEVENAGEL克脑文盖尔反应醛酮与活性较高的亚甲基化合物在弱碱作用下缩合成、不饱和化合物上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH3PERKIN反应芳醛与脂肪酸酐在脂肪酸盐存在下缩合生成肉桂酸衍生物的反应上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH3DARZENS反应酮或芳醛与卤代酸酯在碱性试剂存在下生成、环氧丙酸酯。DARZENS反应的重要性在于生成、环氧丙酸酯经酸性水解、脱羧及重排后转变为较原来具有更多碳的醛酮。（药物、农药、香料合成）上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICHREF嵇耀武有机物合成路线设计技巧P95若R2H，则产物为CHO上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH例布洛芬合成（解热镇痛药）返回返回上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH问题的提出活泼亚甲基反应的不足碱性条件第三节、烯胺含H的酮与环状仲胺在酸性催化剂（如TSOH）存在下脱水而成。甲苯回流带出水分。反应可逆。一、制备上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH不对称酮主要生成取代基较少的烯胺上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH烯胺作为中间体，和活泼碳负离子一样，同属亲核试剂，可以发生亲核取代（烃基化；酰基化）、亲核加成（ALDOL；MICHAEL）二、烯胺在合成中的应用烯胺法的优点反应不需使用强碱，大大减少缩合、歧化等副反应，提高了产率；反应完毕后，烯胺经水解可使羰基再生，定向得到取代醛、酮。上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH烃基化试剂活泼的RX碘代烷；烯丙式RX；卤代酮酯1定向烃基化上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH2定向酰基化酰基化试剂酰氯、酸酐上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH3MICHAEL反应不对称酮的定向（选择性）MICHAEL反应烯胺可与不饱和醛、酮、酯、腈、硝基化合物反应烯胺可与不饱和醛、酮、酯合成1，5二羰基或活泼亚甲基化合物上一页上一页下一页下一页退退出出返返回回烯烯胺胺目目录录碳烯碳烯亚甲基亚甲基MANNICH合成