聚焦超声治疗子宫肌瘤

聚焦超声治疗子宫肌瘤前瞻性、多中心、非随机对照研究一、研究内容本课题采用前瞻性、多中心、同期非随机平行对照试验，评价超声消融与手术（包括肌瘤剔除术和子宫切除术）治疗子宫肌瘤的比较安全性、有效性。研究对象第一诊断为子宫肌瘤的患者2400例，研究组1200例，对照组子宫切除术和肌瘤剔除术共1200例。研究单位分级、分批滚动开展25个中心。研究设计非随机。研究时间2011年1月2013年12月，病例入选时间2011年3月2011年12月，随访18月。课题目标建立20家超声消融子宫肌瘤临床示范医院；完成2400例子宫肌瘤治疗多中心对比临床研究（超声消融治疗与手术对比）；完成超声消融子宫肌瘤多中心临床研究疗效报告、临床应用规范。三、研究方法诊断标准根据临床诊疗指南妇产科学分册（中华医学会编著，人民卫生出版社，2007年1月第1版）病史月经紊乱；体征子宫增大、质硬；辅助检查超声检查（必要时行盆腔MRI和/或CT检查）。【纳入标准】根据临床诊疗指南妇产科学分册（中华医学会编著，人民卫生出版社，2007年1月第1版）子宫肌瘤诊断明确，有子宫切除的手术指征A子宫增大，子宫妊娠10周大小；B月经过多、继发贫血；C有压迫症状；无手术和麻醉禁忌证；术前检查齐全；征得患者和家属的同意。其他需要满足的条件A绝经前妇女；B已婚已育；C经腹部超声检查显示肌瘤（最大径2CM以上）数目不超过3个；D诊断超声经腹部扫查时，无明显声衰减（超过10MM范围）。【排除标准】有子宫肌瘤剔除史，包括经腹、经腹腔镜、经宫腔镜等；有胶原结缔组织病史，或有放疗病史，尤其是腹部放疗史；合并妊娠、生殖道急性炎症，或合并其他妇科良恶性疾病如内异症、卵巢肿瘤的患者；宫颈肌瘤；带蒂的浆膜下肌瘤和粘膜下肌瘤（宫腔镜下可切除的）；阔韧带肌瘤；肌瘤最大径大于10CM，血供丰富，可疑肉瘤者；语言交流障碍，不能配合镇静镇痛方案者；（注对选择治疗方式的理由详细记录。）研究流程病人治疗选择分组N进入超声消融组N接受超声消融N改变治疗方式N没有治疗N失访N失访原因纳入分析N分析排除N失访原因病人筛选N进入子宫切除组N接受手术N改变治疗方式N没有治疗N进入肌瘤剔除组N接受手术N改变治疗方式N没有治疗N比较安全性、有效性和卫生经济学等指标病人治疗意愿研究流程失访N失访原因失访N失访原因纳入分析N分析排除N失访原因纳入分析N分析排除N失访原因1、筛选与分组按照纳入标准和排除标准筛选患者，进入本研究，并进行登记，给予特定的ID号。向患者详细讲解患者可以接受的治疗方式有超声消融术、肌瘤剔除术和子宫切除术。根据患者意愿初筛。要求保留子宫的患者做增强磁共振检查，进一步明确诊断以及肌瘤的数量和分布，对修正诊断后不符合入选标准的病例剔除，要做记录。选择超声消融的患者须经过机载超声定位，有安全声通道（声通道无固定的含气脏器或骨骼），焦点能覆盖肌瘤或距肌瘤深面小于20MM，可正式进入超声消融组；对不能满足超声消融要求的患者转入子宫肌瘤剔除组或子宫切除组。也可能有的患者初选手术治疗，后又改选超声消融组，同样经过预定位流程。对转组的病人转组原因予以记录。最后，以实际治疗的例数成组。分组流程子宫肌瘤患者纳入标准排除标准研究组ID号患者意愿子宫切除肌瘤剔除超声消融修正诊断剔除超声消融组肌瘤剔除组子宫切除组增强MRI组间互转预定位（注如医院手术量较大，可固定12名医生或12组病人入选，但无论是全部住院患者还是某组患者，入选病人均应具有连续性，不能任意剔除病例）2、治疗前一般准备采集病史身高体重主诉、症状、主要病史及相关病史，并根据UFSQOL量表和SF36量表对病人的症状和生存质量评分。体格检查生命体征全身体格检查腹部视诊了解声通道情况，有手术瘢痕的患者检查瘢痕硬度及其外围3CM范围内的感觉情况。瘢痕宽度超过10MM，质硬，须通过诊断超声扫差判断声衰减的范围和程度，声衰减宽度超过10MM，不适合超声消融治疗，应从超声消融组剔除，剔除原因做详细记录。妇科专科检查阴道分泌物常规宫颈细胞学检查（TCT检查），双（三）合诊了解子宫的位置大小活动度子宫及附件区触痛情况等，以及有无盆腔包块等。实验室检查血常规尿常规便常规肝、肾功能凝血功能心电图尿HCG如合并有内科疾患，做相应检查3、相关同意书等法律文书的签署治疗方案1、超声消融治疗按照超声消融临床应用方案治疗（详见治疗手册）。主要内容及流程如1、手术治疗手术包括子宫切除术和肌瘤剔除术（路径包括开腹、腹腔镜、经阴道），操作标准流程参照刘新民主编妇产科手术学（人民卫生出版社）。具体何种手术的实施由临床因素、患者的社会或经济因素决定。肠道准备膀胱准备治疗床体位固定镇静镇痛药物膀胱内注水机载超声引导下定位机载超声引导下制定计划选择层面治疗，逐层叠加团块状灰度覆盖计划治疗区或达到剂量标准完成治疗排空膀胱，灌注冷生理盐水250ML，拔除尿管皮肤准备疗效评价有效性评价症状及生存质量评价采用国际统一的健康状况调查问卷（SF36）量表和子宫肌瘤症状及健康相关生活质量的调查问卷（UFSQOL）。其中UFSQOL前8项是对子宫肌瘤症状量化评分，比较经量、经期、压迫症状的改善情况。依据国际通用标准，QOL评分较治疗前提高10分为有效标准。症状评分较治疗前降低10分为有效标准。影像学评价超声消融组与肌瘤剔除组治疗后影像学随访评价子宫体积变化情况。详见超声消融部分。实验室指标HBHCT等评价贫血改善情况。症状复发子宫肌瘤相关症状改善后重新出现，且达到子宫肌瘤手术适应症（见入选标准）。临床失败6月随访临床症状持续。包括症状无改善，符合子宫肌瘤手术适应症（见入选标准），需要进一步侵入性治疗。再次干预包括复发和失败后再次消融治疗或手术治疗。超声消融（技术临床评价指标）消融发生率和消融范围组织凝固性坏死在动态增强MRI/超声造影显示为无灌注区，因此，用动态MRI/超声造影评价靶肌瘤是否有无灌注区，可以间接反映靶组织的消融情况。消融发生率即靶肌瘤凝固性坏死发生率，要求达到70或以上为临床有效。消融发生率有非灌注区的靶肌瘤数/对应评价的靶肌瘤数100消融范围即靶肌瘤的消融体积（体积消融率），是靶肌瘤发生凝固性坏死的范围（减瘤体积）靶肌瘤的体积消融率达70或以上为超声消融临床有效。体积消融率非灌注区的体积/靶肌瘤体积100肌瘤缩小情况靶肌瘤体积缩小率在不同的随访时间窗，根据MRI/超声所获得的靶肌瘤数据，计算靶肌瘤体积。根据下列公式计算靶肌瘤的缩小率靶肌瘤体积的缩小率（治疗前随访时）/治疗前肌瘤的体积100肌瘤体积减瘤率对多于1个肌瘤的患者，在不同的随访时间窗，根据MRI/超声所获得的全部肌瘤的数据，计算全部肌瘤体积之和。根据下列公式计算全部肌瘤的体积变化肌瘤体积的减瘤率（治疗前随访时）体积之和/治疗前肌瘤的体积之和100临床有效率靶肌瘤缩小达到或超过50的病人占完成治疗的病例数的比例。子宫变化情况子宫体积缩小率在不同的随访时间窗，根据MRI/超声所获得的子宫的数据，计算子宫体积。根据下列公式计算子宫的缩小率子宫体积的缩小率（治疗前随访时）/治疗前的体积100安全性评价并发症、不良事件参考美国妇产科学会制定的并发症标准和SIR（国际介入放射治疗协会，SACKSDETALJVIR2003）标准，分析并发症、不良事件发生情况及与治疗的相关性。美国妇产科医师协会制定的并发症标准发热率入院后感染或术后抗生素使用超过24小时出血失血达400ML以上,或术后血细胞比容（HCT）024,或术后血红蛋白（HGB）8G/DL仅适用于出现出血并发症的情况危及生命的并发症心肺骤停，心肺复苏，非计划入院（重症监护室），或死亡再入院14天非计划再入院治疗，或因同样原因急诊入院治疗并发症总发生率发生了上述一种或多种并发症的患者人数国际介入放射治疗协会并发症分级标准，SIR标准（SACKSDETALJVIR2003）A无需治疗，无不良后果B有简单治疗、观察，无不良后果C有必要的住院治疗，住院时间不长（48H）D有重要的治疗，护理等级提高，住院时间延长（48H）E永久性后遗症F死亡不良反应的发生率按照“肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关”五级评价进行分析，前3级发生的病例总和除以总病例数，为不良反应的发生率。对女性生殖内分泌的影响对出现月经异常的患者，检测女性内分泌激素（FSH、LH、E2、P）。对女性性功能和性心理的影响采用国际公认的女性性功能评估量表（BISFW）进行问卷调查评分，从性欲、性唤起、性高潮和性心理等方面比较研究组和对照组对女性性功能和性心理是否产生不同影响。经济性评价本经济学评价的研究角度选择从全社会的角度进行。成本从全社会角度分析，本研究同时考虑了直接成本（包括直接医疗成本和直接非医疗成本）和间接成本直接医疗成本包括住院费、药费、诊疗费、实验室检查费、影像学检查费、手术费，并发症治疗费用及再次干预的费用等；直接非医疗成本包括患者就诊交通费、个人看护费、患者住院后家属探望的交通费等。间接成本按本地的平均收入计算误工、死亡等劳动力损失费用等。健康结果包括有效性、安全性指标，见前述有效性和安全性评价部分生存质量根据国际统一的健康状况调查问卷（SF36）量表和子宫肌瘤健康相关生命质量的调查问卷（QOL）的评价结果，换算成健康效用值。再依据不同健康状况下所处的时间，两者相乘计算，得到经过加权的QALY值医患可接受性评价医生包括评价患者采用的治疗方案是否是最佳的，对治疗结果是否满意；如果有类似病例依次推荐何种治疗方案。患者包括评价患者对所接受的治疗方案和结果是否满意；如果肌瘤复发依次选择哪种治疗方案；如果亲友患类似病例依次推荐何种治疗方案。评价时点本研究计划随访18月。安全性评价治疗中，治疗后1、2、3天、1、2周记录院内及院外（电话随访）出现的不良反应。之后随访时间点同有效性指标评价时点，整个研究期不间断跟踪，有异常事件随时记录、报告。超声消融组和肌瘤剔除术组，术前2周内用动态增强MRI明确肌瘤的分布和数量等。超声消融组，治疗后1个月内，用动态增强MRI或超声造影评价靶肌瘤测定肌瘤消融范围。治疗后6月、12月、18月平扫MRI或彩超评价子宫恢复情况和肌瘤的消长情况。肌瘤剔除术组，术后6、12、18月彩超评价子宫恢复情况和肌瘤的消长情况。子宫切除术组，术后12月超声检查了解盆腔状况。生存质量（SF36和UFSQOL）、性功能等量表评价指标，所有患者均在治疗前及6、12、18月各评估1次，共计4次。患者于术后6、12、18月经周期第610天（保留子宫的患者）来院完成相应随访检查，安排专人预约；子宫切除的患者按照预定时间随访，对不能如期到医院复查的患者，通过电话或信件随访，保证重要结局指标的数据完整；治疗后有异常情况的患者随时来院复诊，并详细记录。四、统计分析由四川大学华西临床医学院中国循证医学中心完成五、安全控制严格筛选病例，认真术前准备，规范操作，精心护理和严