软胶囊研制手册-从配方设计到产品中试

软胶囊研制手册从配方设计到产品中试简介一般将药物分为如下几类分类穿透性高低高CLASS1CLASS3溶解性低CLASS2CLASS4CLASS1例如DILTIAZEMCLASS2例如尼非地平CLASS3例如胰岛素CLASS4例如紫杉醇对于CLASS2的药物，通常在其从剂型转变为药物溶液的过程中使用INDAS（从晶型转化为无定型晶体）、SOLDAS（固体分散）、EMDAS（微乳化）、NANODAS（纳米）等技术来提高溶解度。效果排列如下NANODASEMDAS软胶囊SOLDAS粉末状固体物质对于CLASS3的药物，可以在其通过胃肠道的细胞膜时，通常采用如下技术来提高穿透性YACDAS（口服疫苗系统；生物降解的微米/亚微米系统；M细胞靶向/辅助）、LOCDAS（胃肠道受体靶向和激活；对胃肠道受体靶向的生物降解亚微米颗粒）、PROMDAS（异常的吸收促进剂）、GRDAS（胃肠道平衡系统）、SMARTPILL（装置/剂型系统）。软胶囊填充液（药液）的类型药物与水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子表活剂制成澄明液体药物与植物油或植物油加非离子表活剂或聚乙二醇400加表活剂制成混悬剂，但药物的粒度应小于80目。处方前研究文献检索1有关药典BP、USP均有（光盘）,中国药典（书）。2PHYSICANSDESKREFERENCEPDR药理、临床研究、用法用量、不良反应等（光盘）。3MARTINDALE（光盘）4MERCKINDEX（书）5FLOREY（抗生素类，暂无）6VIDAL（暂无）7PATENTEVALUATION（可浏览各国专利局网站）处方组成共溶剂（助溶剂）1甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200600、二甲基异山梨醇、羟丙甲基纤维素、甘油、丙二醇、乙醇、TRANSCUTOL（DIETHYLGLYCOLMONOETHYLETHER）2其中常用的有甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基异山梨醇、甘油和丙二醇。3常用量5254实验设计溶解度筛选时25，10，5，1。表面活性剂1有低HLB值的表活剂是亲脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活剂是亲水性的，在水中的溶解度大。HLB13消泡剂HLB36W/O型乳化剂HLB79润湿剂HLB818O/W乳化剂HLB1518增溶剂2亲水性表活剂（用量025）HLB值大于10大多数的亲水性表活剂在胃肠道内能有效抑制油类的脂解，但也有些亲水性表活剂在胃肠道内不能抑制油类的脂解。它可以使油溶液形成乳化，但生成的乳粒过粗过大而不易被胃肠道吸收。亲水性表活剂一般用量在15。但增溶用的表活剂则不受此局限。使用量取决于药物达到预想的溶解度和配方稳定。当药物溶液与胃肠道中的消化液接触时，所生成微乳颗粒直径应约为550毫微米。常用的亲水性表活剂有吐温20、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。3亲油性表活剂（用量530）HLB值小于10亲油性表活剂能降低亲水性表活剂对油类脂解的抑制作用，因此使药物的生物利用度提高。亲油性表活剂在胃肠液中能产生细腻和均一的水包油的乳剂，而促进药物快速和完全的吸收，亲油性表活剂本身很难与药物的油溶液相混溶。常用的亲油性表活剂有司盘20、司盘60、司盘80、CRODET04（聚氧乙烯月桂酸）、CITHROL2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。4对于混合表活剂来说，其HLB值可由各组成表活剂的HLB值相加得出，即HLB值具有加合性。例如A和B两种表活剂混合之后的HLB值可按下式计算HLBWAHLBWBHLB/WAWB生物利用度增加剂LABRAFILM1944CS（OLEOYLMACROGOL6GLYCERIDES）LABRAFILM2125CSLINOLEOYLMACROGOL6GLYCERIDESLABRASOL（CPRYLOCAPROYLMACROGOL8GLYCERIDES）LAUROGLYCOL90（PROPYLENEGLYCOLMONOLAURATE）PLUROLOLEIQUECC497（PLYFLYCERYL6DIOLEATE）以上产品由GATTEFOSSE提供。抗氧化剂1长链的不饱和脂肪酸极易氧化，同时与其相容的药物也容易被氧化，因此，在油类混合液中，应添加油溶性的抗氧化剂。抗氧化剂的常用量为001015。BUTYLATEDHYDROXYANISOLE（BHA）最大用量002维生素E用量0001005BUTYLATEDHYDROXYTOLUNE（BHT）最大用量002培酸丙酯（PROPYLGALLATE）用量001012配方中抗氧化剂用量的优化如果药液的基质为油脂，油脂易于酸败，因此在这类药液中常加入抗氧化剂以防止油脂的酸败。但高纯化的油，如高纯度花生油和分馏可可油则需少量的抗氧化剂。将抗氧化剂单独或混合一起用于配方中，从低到高浓度配成不同的配方溶液，然后将药液装进软胶囊中。将软胶囊包装在HDPE的瓶中，置于40和75RH的恒温恒湿箱中3个月，然后于1月、2月、3月取样，用HPLC和TLC的方法测定含量和降解产物的变化，同时测定其物理变化。举例药物骨化三醇（CALCITRIOL）250MG/粒油脂可可油或高纯度花生油抗氧化剂BHA和BHT配方四个配方含有不同浓度的抗氧化剂，配方5为对照（无抗氧化剂）检查物理和化学检查结果符合预定的标准稳定性实验40和75RH稳定性实验结果对照品一个月后降解产物显著增加。含001和003抗氧化剂的配方，含量和降解产物无变化。在BHABHT的浓度为002时，药物和油脂的降解受到抑制。结论根据稳定性实验结果，配方中含可可油和002（BHABHT）抗氧化剂为最佳配方，并用于产品的中试和生物等效性的研究。防腐剂在配方中除加抗氧化剂外，还应加入防腐剂，以抑制细菌的生长。常用防腐剂1羟苯甲酸甲酯常用量0015022羟基苯甲酸丙酯常用量0010023苯甲酸钠常用量00205油溶液（用量3070）的选择长链脂肪酸（C16C18）及其甘油酯在肠道淋巴管吸收。除脂溶性很高的药物（LOGP5）外,大多数中等脂溶性药物LOGPC4C0将长链脂肪酸油和中链脂肪酸油混合使用有时会对药物溶解度和生物利用度产生明显的增加效果酯类在胃肠道脂解太快有时会引起药物的沉淀,这是因为在药物溶解前脂解的产物已被吸收因此在配方中应选择适当的表活剂和油脂来控制脂解的速率例如中链脂肪酸甘油三酯本身以及混合少量的长链脂肪酸甘油三酯将会加速脂解当混合中长链脂肪酸甘油酯的浓度增加时,脂解速率下降,可见长链脂肪酸三甘油酯具有降低酯水解的性质浊度点应小于0度,无色无味,对氧化高度稳定植物油中所含脂肪酸百分比的比较油类C120C140C160C180C181C182C183C200豆油01021042505207403玉米油00614233005001603橄榄油0012237201100704棉籽油040823242104901402花生油0105107274902900812葵花油00158633305200306可可油47015890246618010棕榈油021141543433840303菜籽油00451254023010008配方中的其他溶剂为了使药物分散均匀,通常在油类基质配方中加入一个亲水性溶剂,从而使药物在胃肠液中均匀分散和防止油相和水相的分离。一般使用三醋酸甘油酯，丙二醇等。使用量为配方的515。很少使用乙醇，因为在软胶囊干燥时，乙醇极易从药液扩散到明胶壳上，然后挥发。PH稳定剂包括柠檬酸，酒石酸，富马酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，赖氨酸和磷酸氢钾。辅料选择的标准安全适用于人用尽量选用药典辅料每批之间质量要恒定严格按标准检查严格控制杂质易于生产，易于放大与明胶有相容性溶解度试验常规法将过量的药物粉末加到含有250毫升溶液的500毫升的烧瓶中，于37下连续搅拌或振摇，每隔一定时间吸取2毫升溶液，过滤后必要时要适当稀释，然后进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。简化常规法将过量药物粉末加到含有5毫升油或混合液的试管中，于室温下连续振摇2448小时，然后离心，并将上清液过滤进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。加速法将过量药物粉末加到含有10毫升溶液的容器中，缓慢加热容器，直到药物全部或大部分溶解时，停止加热。并使溶液缓慢降温，待液体降到所需的温度时，小心吸取上清液过滤后必要时适当稀释，然后进行含量测定。水溶液用紫外法，而油溶液或有机溶剂则使用HPLC。预测药物在混合溶液中的溶解度在处方设计时，如果药物溶解度很小，达不到处方要求，往往要在溶液中加入共溶剂。对于含有体积百分比为F的共溶剂体系LOGCSFLOGCC（1F）LOGCWFLOG（CC/CW）LOGCWCS药物在混合溶液中的溶解度F共溶剂的容量百分比CC药物在共溶剂中的溶解度CW药物在水中的溶解度根据药物的溶解度，由该方程可以得到一系列理论配比处方，这就加快了处方的筛选进程，但理论处方还要由实验来证明。如果共溶剂含量很高或药物的P值较小时，以上方程的计算结果有较大偏差，因此还可利用文献中的P值来预测药物在混合液中的溶解度LOGCSLOGCWF（089LOGP003）配方中溶剂和助溶剂配比的优化若溶剂体系中含有两个以上的溶剂，则用下式经验公式LOGCSLOGCWFNLOG（CCN/CW）/100CS药物的预想剂量（MG/ML）CW药物在水中的溶解度F不同共溶剂在配方中的百分比N共溶剂的数目CC药物在共溶剂中的溶解度举例略软胶囊配方设计时的关键参数最大载药量药液的分散性药液中的油脂的性质和用量表活剂的性质药物的释放速率分析方法的建立UV只适用于药物的水溶液和溶出速率的测定。HPLC观察药物在水中，弱酸、弱碱、缓冲液、乙醇、甲醇、乙腈、异丙醇、氯仿及其它有机溶媒中的溶解度，并以此作为药物提取溶媒和配制流动相的依据。口服药物剂型设计药物和辅料的理化性质药物的药动学和药效学生产的可能性价格的可接受性易于注册药物的物理特性药物的溶解度在植物油中的溶解度在矿物油中的溶解度在中链甘油三酯中的溶解度在聚乙二醇（PEG400600）中的溶解度在非甘油三酯的有机溶媒中的溶解度在01NHCL（PH12）和缓冲液（PH45，55，65和75）中的溶解度在助溶剂中的溶解度测定药物溶解度的温度4所得到的饱和浓度是药物物理稳定性的依据37所得到的数据是药物在体内溶解吸收的依据室温（2025）分析测定的依据药物的多晶型粒度分布疏松密度和压紧密度熔点晶型分配系数解离常数（PKA）潮解性10挥发性化学特性药物的鉴别红外紫外TLC热分析（DSC）折光系数含量测定（UV和HPLC）异构体测定杂质分析破坏性试验（固态和液态）温度酸（盐酸）碱（氢氧化钠）光（UV）湿度氧（H2O2）油质药液软胶囊油质药液的成分组成脂溶性药物、油类（植物油或脂肪酸）、助溶剂、表面活性剂、防腐剂。油质填充药液的物理性质粘度不能太高，要保证药液在35时易于流动（生产时易泵出）含水量不能过高（最佳为34）密度（用于脱气控制的指标）PH（范围在3075）药物的均匀性软胶囊中药物溶媒的选择常用与水不溶性的油类精练的植物油包括分馏的可可油（MIGYLOL812和813）和纯化的花生油常用的植物油如下A分馏的可可油（MIGYLOL812和813）B纯化的花生油花生油在10左右呈现絮状，然后凝固成膏状。因此在选择花生油作为溶剂时，应考虑这一因素。C大豆油大豆油是常选用的长链脂肪酸三甘油酯的油，而常用的MIGYLOL812则是中链脂肪酸三甘油酯的油。若将长链和中链脂肪酸三甘油酯的油混合用，有时能达到很好的效果。D玉米油E向日葵子油F橄榄油G棕榈油H菜籽油I芝麻油J棉籽油K蓖麻油L薄荷油中级脂肪酸甘油酯常用的合成油中长链的甘油三酯或甘油二酯，常用的为葵酸和辛酸的甘油三酯。脂肪酸常用的脂肪酸A）油酸B）亚麻酸C）亚油酸D）硬脂酸（18C）E）月桂酸（12C）F）棕榈酸（16C）G）葵酸H）辛酸常用的脂肪酸首选油酸。矿物油油的选择主要取决于药物在油中的溶解度与水互溶的溶媒聚乙二醇（PEG200600）丙二醇（PG）乙醇（995）甘油非离子表面活性剂油类和表活剂在配方中的常用浓度成分一般适用比较适用最适用能消化的油109020602545亲水性表活剂106025603045亲油性表活剂56010452040这一配方组成对LOGP大于2的水难溶性药物效果很好。因为亲油性表活剂能降低或消除亲水性表活剂在体内对植物油脂解的抑制作用；或者选用对脂解没有抑制作用的亲水性表活剂，也能增加药物的生物利用度。因此，在配方设计时，应考虑油和表活剂本身以及混合液的性质、组成，对生物利用度的影响和生产成本。二次方程模型LOGS1X12X23X34X45X56X6S药物在混合液中的溶解度X1溶剂1的容积百分比X2溶剂2的容积百分比X3溶剂3的容积百分比X4溶剂1和溶剂2的相互作用X5溶剂1和溶剂3的相互作用X6溶剂2和溶剂3的相互作用回归系数随机误差计算用软件包SAS进行逐级回归法计算药物的油/水分配系数计算药物的极性或亲酯性的最常用的方法是测量药物的油/水分配系数（PO/W）。PO/W药物在油中的浓度/药物在水中的浓度测定方法A）摇瓶法将溶有一定量药物的水相和油相装入锥形瓶中，震摇30分钟或至分配平衡。静置5分钟后，两相分层，分离出水相。将水相于2000RMP离心15分钟，然后用适当方法测定药物在水相中的浓度（CW）。设定水相中原来药物浓度为CCW，分配系数为PO/W（CCW）/CWB）HPLC法由于摇瓶法速度慢，重现性差。因此可选用HPLC法。HPLC法测定油/水分配系数的原理为药物的油/水分配系数（P）与容量因子（K）呈线性关系LOGPALOGKCK（TRT0）/T0式中A和C均为常数，T0为死时间，TR为药物的保留时间。选一组已知P值的同系物，测定TR，计算K，就可以建立LOGP与LOGK的线性关系方程，从而求得A和C。优点速度快，重现性好，样品纯度要求不高，样品不需要定量分析。CTLC法与HPLC法相似，它是根据药物的比移值RF与药物在该系统中的分配系数P的关系来测定的。LOGPRMLOGKRMLOG（1RF）/RF式中K为常数，RF为比移值。由实验数据建立线性方程后，如测得药物的RF值，就可以求出P值。为了减少较高脂溶性药物P值的误差，可以将油相与水相的比例从11降至14或19，从而提高药物在水相中的溶解度。若油相与水相的比例为19，分配系数用下式计算P（10CCW）/CW在测定药物油/水分配系数时，多选用正辛醇为油相。软胶囊药液的测定溶解性测定将配好的药液放入0、5、25和40环境中观察7天时间，看有无沉淀和浑浊生成，并测定药物的含量变化。目测检查将02ML的药液加到含有300ML水的烧杯中，将水浴温度调到37,用磁棒缓慢搅拌溶液。当观察到油滴在水中均匀分散，并生成奶状的乳液，该配方则为好配方。若很难生成乳滴或在停止搅拌后油滴变大，或有分层出现，则该配方中各组分比例不佳，需要重新配比。所有观察重复两遍，以保证其重现性。乳滴粒度将一定量的药液加到含有900毫升人工胃液和人工肠液的溶出速率瓶中，在37下，以200RMP搅拌60分钟，取样测定溶液中油滴的大小。粒度最佳范围为100250NM。或将10微升的油液加入10毫升的水中，然后测定水溶液中油滴的粒度。初步的加速稳定性试验A将药液和空白液密封后平行放置于60或80烘箱中，于一周和两周时取样测定药物含量的变化及空白液的变化。B将药液和空白液平行置于紫外光下一段时间，然后测定药物含量及空白液的变化。C将药液和空白液开口平行放置于40和75相对湿度的恒温恒湿箱中，于1周，2周，3周和4周取样测定药物含量和空白液的变化。药物与明胶的相容性测定A将药物和明胶的混合液密封后置于60或80烘箱中，于一周和两周时取样测定药物含量的变化及降解产物变化。B将药物和明胶的混合液密封后置于40和75相对湿度的烘箱中，于一月和三月时取样测定药物含量的变化及降解产物变化。初步的生物利用度或生物等效性测定当稳定的配方筛选出后，应对所定配方进行生物利用度或生物等效性测定，或和现有的药物剂型进行比较。最好应测试三个不同的配方。动物的选择大鼠、家兔或狗数量随机取样，每组三至六只生物等效性比较A与相同的剂型的对照品相比相同的活性成分相同的浓度相同的剂型相同的给药途径B与不同的剂型对照品相比1）相同的活性成分2）不同的浓度3）不同的剂型4相同的给药途径4对照品的选择A若市场上只有一个专利药，这个专利药就是唯一的对照品B若市场上有两个以上的产品，则选专利药为对照品C若市场上的产品均为仿制药，则选占市场份额最大者为对照品生物利用度的测定若市场上无合适的剂型进行比较，则给对照组动物静脉给药，而实验动物口服给药，用两个血药浓度面积之比，计算药物的生物利用度。F（口服AUC/静注AUC）（静注剂量/口服剂量）100取样间隔和时限A在血药浓度上升期即药物的吸收相要有足够的时间点B在预期的最大血药浓度（CMAX）范围有足够的时间点C在药物的消除相有足够的时间点D取样时间应至少为药物或药物代谢产物半衰期的三倍样品的处理，储存和分析血样采集后，应立即离心分离出血浆，并将血浆在干冰中速冻，并运送到80以下保存。血样分析前，应在室温下解冻，然后用HPLC方法分析药物及其代谢产物。生物测定方法的认证A精确性B准确性C线性范围D特异性E敏感性F回收率G稳定性实验数据处理A对数转换B方差分析C所试药液与对照品的平均值之差D动物的组内差异E90置信限的范围（80125）F药动学参数比较AUC0LQCAUC0INFCMAXTMAXKELT1/2注意事项1通常药物可能吸水，往往会引起软胶囊壳中水分发生变化，若药物是亲水性的，应使药物保持5的水。药液中含水分超过20或含低分子量与水互相混溶的溶剂，如丙二醇、甘油、乙醇、丙酮、胺、酸及脂类等，均能使软胶囊软化或溶解，因此药液若含有大量的以上溶剂，则不宜制成软胶囊。药液的PH应控制在2575之间，否则软胶囊在储存期间可因明胶的酸水解而泄漏。弱碱性可使明胶变性而影响软胶囊的崩解。软胶囊的原料明胶中铁含量不能超过00015，以免对铁敏感的药物产生变质。2在使用PEG作为药物溶媒时，由于PEG吸收软胶囊壳中的水分而使软胶囊变硬。但在PEG溶液中加入510的甘油或丙二醇可使PEG对胶囊壳的吸水作用得到改善。在制备硝苯地平软胶囊时，若只用PEG400为溶媒，软胶囊壳在储存时会缩水而塑化，很难崩解。若加入少量的甘油或丙二醇，则胶壳的塑化得到改善，其崩解时间符合要求。3难溶于水的药物用油溶解后，加入表面活性剂制成软胶囊。其中的药物是以分子状态溶于油中，在体内油相因表活剂的作用，自发形成乳剂，经淋巴进入血液，不受首过效应的影响，因而产生较高的生物利用度。吐温80等含聚氧乙烯的表活剂，有溶解红细胞膜产生溶血作用的缺点，因此应控制其浓度，或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表活剂。4药物可做成混悬液后再制成软胶囊，但药物粉末至少过80目筛。混悬液的分散介质常用植物油或PEG400，还应加入助悬剂。软胶囊混悬药液的配方设计对有些药物可制成混悬剂后再装入软胶囊。混悬液所用液体基质为植物油，脂肪，矿物油，蜡，硅油，乙氧基化的植物油和蜡，非离子表活剂，水溶性糖溶液，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，醋酸丙稀，具有16个碳的脂肪醇，多元醇，PVP溶液和多糖溶液。助悬剂常用的助悬剂为可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，CARBOMER934，氢化棕榈油，氢化蓖麻油，羟甲纤维素，75麦芽糖浆，吐温80，羧甲基纤维素。混悬药液应具有良好的流动性，以及物理和化学稳定性。软胶囊的容积要求尽量小，当混悬药液制成软胶囊时，所需胶囊的大小可用“基质吸附率”来表示，即1克固体药物制成填充软胶囊的混悬液时所需的液体基质的克数。影响固体药物基质吸附率的因素有药物粒度大小、晶型、密度、含水量、亲油性和亲水性。基质吸附率基质重/固体药物重基质吸附率可通过测定混悬液的比重而得到。将药液压磨或匀浆制成混悬液后，用真空脱气，测定混悬液的比重。所测混悬液的倒数即该混悬液的基质吸附率。混悬液的基质吸附率越低，其比重越大，则胶囊的体积就越大。润湿剂对于乙二醇和非离子型基质，很少需要加润湿剂，但对植物油基质，不加润湿剂就不能使药物固体完全润湿。在油中含23大豆磷脂是最理想的润湿剂。混悬稳定剂配方设计时还应考虑加入混悬稳定剂，以防止混悬固体沉淀并保持其均匀。常用混悬稳定剂及其常用浓度如下品名油基质浓度品名非油基质浓度蜂蜡5PEG4000115固体石蜡5PEG6000115混合蜡1030固体非离子表活剂10单硬脂酸铝35固体乙二醇脂类10乙基纤维素100CPS510乙酰单油酸酯5对难溶于水，非常亲油的药物采用油性基质的混悬剂型。检验混悬液生产适用性用10毫升的注射器针筒抽吸一定量的混悬液，针头的号相当于混悬液中药物颗粒的210倍。在推出溶液时，观察针头有无堵塞。软胶囊壳软胶囊壳的配方组成明胶4070基质甘油（85）1025增塑剂（软化剂）山梨醇（70）515增塑剂水2040溶剂对羟基苯甲酸甲酯16防腐剂对羟基苯甲酸丙酯004防腐剂二氧化钛0212遮蔽剂奎林黄001503黄色素专利兰0015002蓝色素CANTHAXANTHINQS红色素氧化铁黄QS黄色素氧化铁红QS红色素蔗糖5甜味剂，硬度调节剂（口嚼软胶囊）乙基香兰醛01矫味剂邻苯二甲酸醋酸纤维4肠溶材料富马酸0110增进胶囊崩解剂，防止明胶被醛类鞣化变软磷酸盐QS控制胶囊壳PH，并防止湿度对药物的影响软胶囊的基本配方明胶47甘油15水38将以上成分混合，并加热到60，搅拌至生成均匀的溶液。以上组分和配比应根据所填充的不同药物和所用的溶液而调整。明胶明胶是软胶囊壳的主要成分之一。明胶有A型和B型之分。A型明胶由猪皮酸解而制成，其等电点在PH79之间。B型明胶是由动物骨粉和牛皮的碱解而制成，其等电点在PH4752之间。A型或B型明胶可单独使用，也可将A和B型明胶混合制成粘度和凝胶强度适中的软胶囊壳。明胶在冷水中膨胀而不溶解，水温在35以上即溶解成胶液，温度降低即成凝胶。其667水溶液在60的粘度应为4347MPA，125的水溶液在60的粘度应为185205MPA。若粘度低于要求方位，则软胶囊壳易于“皂化”。若粘度过高则制成的软胶囊壳会过于粗糙。当明胶的粘度低时，可通过增加明胶的量和减少水的量来调节软胶囊壳的配比而达到标准的生产条件，当明胶粘度过高时，反之亦然。明胶的凝胶强度一般在150250BLOOM之间。过低强度明胶所需要低于常规的封口温度，干燥时间要长，所制成的软胶囊壳不坚硬，而且发粘及表面无光泽。若强度过高，则需要高于常规的封口温度，干燥时间缩短，制成的胶囊异常坚硬和易碎。当软胶囊药液吸湿性强时，应使用低粘度高凝胶强度的明胶，并修改标准软胶囊的配方，使其中水的比例降低，从而使药液不能从软胶囊壳吸收过多的水分，改善药物的化学和物理的稳定性。增塑剂软胶囊壳中常加入一个或两个增塑剂，常用的增塑剂为甘油、山梨醇、脱水山梨醇。甘油为首选，山梨醇次之。可通过调节增塑剂的量而改变软胶囊壳的软硬度。水软胶囊壳中的水分是帮助软胶囊壳在与胃肠道中的胃肠液接触时迅速崩解。软胶囊壳的弹性和硬度软胶囊壳的弹性大小取决于明胶，增塑剂和水三者之间的重量比。而明胶与增塑剂的重量比决定软胶囊壳的硬度。若软胶囊壳过软，胶囊就容易粘连在一起，并在软胶囊表面形成污斑。当干增塑剂的量和干明胶的量比为03比1时，软胶囊壳最硬，而当干增塑剂的量和干明胶的量比为18比1时，软胶囊壳最软。通常当干增塑剂的量和干明胶的量比为0406比1时，同时水于干明胶的重量比为1比1时，软胶囊壳的硬度最佳。在软胶囊壳的干燥过程中，水分失去后，增塑剂和明胶在软胶囊壳中的百分比增加了，但增塑剂对明胶本身的比例未变。通常增塑剂和明胶的比为0305比1，制成的软胶囊壳适用于药液为油脂的软胶囊。若增塑剂和明胶的比为0406比1，制成的软胶囊壳适用于药液为油脂和表活剂混合液为基质的软胶囊，若增塑剂和明胶的比为061比1，制成的软胶囊壳适用于药液为与水混溶的溶液为基质的软胶囊。阴道用软胶囊由于软胶囊壳的熔点很重要，因此，它要求增塑剂与明胶之比为15比1。软胶囊壳的脆碎化当药液具有吸湿性时，药液不断从软胶囊壳中吸收水分，导致软胶囊壳变硬变脆。同时当软胶囊壳中的部分增塑剂溶于药液时，软胶囊壳中增塑剂与明胶的比例减小，软胶囊里硬度增加，导致脆碎度增加。当软胶囊壳失去弹性后，其对机械碰撞的缓冲力降低，因此，在运输和携带时常常发现胶囊的破碎。为了避免软胶囊壳的脆碎化，除增塑剂甘油外，再加一定比例（515）的混合增塑剂。同时药液中也可加入适量的甘油，山梨醇或丙二醇。混合增塑剂的配方比例D山梨醇2546脱水山梨醇2030甘露糖醇510麦芽糖1015水1320举例原始配方软胶囊壳明胶4206甘油2431水3364药液TEMAZEPAM（安定剂）392PEG4009608稳定性研究发现在25、30、40储存三个月后软胶囊变硬并易脆碎化。改进配方软胶囊壳明胶4067甘油1802混合增塑剂753水3358药液TEMAZEPAM（安定剂）392甘油50PEG400902水038软胶囊分别在25、30、40中储存3个月后，软胶囊壳硬度无明显变化。对照品的检查若所研发的产品为仿制药，则应对对照品进行以下检查，以求所研发的产品与对照品相一致。检查项目外观软胶囊壳的粘度软胶囊壳的水分软胶囊壳的湿重填充液的重量填充液的水分软胶囊壳的厚度软胶囊的硬度重量均匀度含量均匀度崩解时间溶出速率含量填充物的粘度抗氧化剂的含量填充液的比重填充液的PH杂质或降解产物生产生产设备的选择和准备1）药液配方和软胶囊壳的配方确定后，应确定软胶囊的大小和形状，如圆形、椭圆形或拉长椭圆形，旋转模具决定最后产品的大小和形状，应根据此考虑所需的生产设备。2）纯化水水的纯度和质量对于药物成品质量的连续性非常重要。应用同样质量的水贯穿于配方的筛选，实验室小试，生产过程优化，中试，生产过程验证和最终的生产。3）防腐剂、抗氧化剂和螯合剂等要求水的PH的连续性，否则结果将出现偏差。4）若在配方筛选阶段用高总有机碳（TOC）的低质量水，则在中试时将会出现与小试产品的偏差。反之，在RD阶段若使用比生产用水质量更高的水，则在生产时会出现PH、微生物等稳定性数据或杂质等参数的不稳定。因此从配方筛选到正式生产，所用水的物理、化学、微生物的标准应保持一致。包装材料的选择若产品为仿制药，应选用与对照品相一致的包装材料。若没有相应的包材，软胶囊最好选用玻璃瓶，或HDPE或HDPP热塑料的包装瓶或双铝气泡眼包装。对包材的要求防护性遮光、防潮、防氧相容性包材与药物无任何相互作用安全性应当安全并符合法定要求适用性适合于该产品的包装，便于机械化操作，便于病人携带。性能可靠性符合所有的指标参数，符合药典所规定的对光透射和水蒸气穿透的要求可加工性能罐装、密封产品的可见性价格光透射实验水蒸气穿透实验不同气泡眼包材阻断水蒸气的比较材料水蒸气穿透率（G/M2/24H）60UMPVC/45UM铝箔/25UM酰胺00075UMULTRX3000/200UMPVC00851UMULTRX2000/200UMPVC01123UMSUPRX900/200UMPVC02315UMRX160/200UMPVC03615UMRX160/250UMPVC042120G/M2PVDC/PVC三层03290G/M2PVDC/PVC三层03560G/M2PVDC/PVC喷膜05533UMALARCX130E/200UMPVC07840G/M2PVDC/PVC喷膜097300UM聚丙烯100200UMPVC500实验条件38和90相对湿度包材在使用前应具有的文件要求生产厂家提供的所有分析报告，技术标准和检测方法本公司QC的检查报告本公司QA对包材生产厂的检查报告其他与药物接触的材料包材的树脂类型，塑料来源所用的色素树脂中的添加剂瓶盖中的衬垫盖用原料药棉干燥剂软胶囊的生产过程包括六个不同阶段填充药液的制备明胶液的制备软胶囊的填充干燥（一级干燥和二级干燥）检查和中试检验包装和QC检验放行软胶囊的生产过程产品的主配方软胶囊填充液有油质溶液、混悬液、糊剂仿制药的配方应尽量和对照品相似，但不必要完全相同。软胶囊的颜色和形状应尽量与对照品相似。仿制药的溶出速率参数与对照品相比，应在5以内，并与每个规格的36个批号的对照品进行比较，这样可以减少批内差异。若是研发的新药，上述规则不适用。软胶囊壳胶质的制备1）溶胶罐溶胶罐具有加料斗，高效快速反转搅拌器，热水加热系统，真空脱气系统和在位清洁循环系统。溶胶能力单位容量产量250L175200KG500L350400KG750L500600KG1000L700800KG制备时间250500L3045MIN7501000L4560MIN溶胶温度6575原料要求甘油85、山梨醇70、纯净水制备将甘油（或和山梨醇）和部分的水加入罐中搅拌20分钟，缓慢的加入明胶和剩下的水，不停搅拌25分钟。然后对明胶溶液进行真空脱气。在明胶溶液中加入所需的色素和遮蔽剂，人工搅拌10分钟直至颜色均匀。然后用最慢的速度搅拌45MIN，避免搅进气泡。将胶液在60下真空脱气三天，并测定胶液的粘度，流动性、水分和颜色。用制备药液的油脂漂洗储液池，然后将制好的胶液转至储液池中。药液混合罐混合罐有250L500L750L1000L的容量，可用于油质液体，混悬液和糊剂的生产。混合罐具有冷水和热水系统，真空脱气系统和在位清洁系统（CIP）药液制备使用前用制备药液的油脂漂洗混合罐，然后按生产程序逐步加入油脂、助溶剂和药物，用油脂冲洗药物容器，并将冲洗液加入混合罐，在充氮气条件下不断搅拌，直到药物全部溶解，在负压下过滤充氮气的药液。有时为了增加填充液的粘度，通常加入PVPK30。PVP可与药物干混，也可溶于溶液中，它常作为混悬液的助悬剂使用。填充液的混合时间药液填充液的混合效率可通过控制混合时间和搅拌速度来达到。混合的标准、液槽的大小、形状和搅拌叶轮的位置均应恒定。改善抗氧化剂的溶解度可用1的无水乙醇来溶解醇溶性的抗氧化剂。通常先将所有与醇相溶的物质与乙醇做成预混液，然后将醇预混液与油脂相混。容器的冲洗当药物或辅料的量很小时，对容器的冲洗非常重要，至少要用油脂冲洗容器三次，以避免药物的损失。破碎团粒可用研磨器或匀浆机破碎溶液中大的颗粒，尤其是当制备混悬液和糊剂时，用机械方法可使药物的粒度减少。脱气混合药液可用真空脱气，也可将混合药液放置34天缓慢自动脱气。将药液送至QC进行含量测定，并计算产率。QC放行后，密封的药液在填充软胶囊前放置时间不能小于48小时，也不能大于72小时。3软胶囊的填充系统（旋转模压法）工作原理新一代的填充生产线符合GMP的要求，能生产各种类型，大小和不同形状的软胶囊。开启机器后，胶液在滚筒上流过，形成一定厚度的胶带，再经过送料滚筒进入锲形注入器之间。与此同时，待装药液经定量罐装泵、锲形注入器（底部有小孔），灌入冲模滚筒上呈半封闭状的胶丸，随着冲模滚筒的相对旋转，胶囊闭合成型，断离的胶片落入筒内。填充药液和软胶囊模的形成是同时准确协调进行的，并自动剔除不合格的胶囊。封口处的厚度不应小于胶片厚度的20。此法计量准确，产量大，物料损耗小，装量差异不超过理论量的13，成品率可达98。4胶囊的清洗制成的软胶囊要经过清洗来除去胶囊外面残留的润滑剂。洗液的配方96乙醇9788丙酮2PHOSAL53MCT012少量PHOSAL53MCT用来预防洗过的胶囊粘在一起。PHOSAL53MCT为53的磷脂溶于中链脂肪酸三甘油酯中制成的脂质体。5干燥为了除去胶囊壳中的水分，通常先用一级滚动干燥，要求热空气的湿度要低，干燥时间为153小时。然后将软胶囊铺平放入平盘中，在2124和2030RH干燥器下进行二级干燥。6检查干燥后，应对胶囊进行检查，挑出变形的、破裂的、和粘连的不合格胶囊。或通过圆孔筛进行筛选，筛出不合格的胶囊。7胶囊壳含水量的范围软胶囊壳中的水分如超过3335的范围，则会使胶囊变软。控制软胶囊壳中的水分和比较软胶囊的硬度是产品质量控制的关键指标。软胶囊最佳的硬度范围是115135牛顿/20秒。这一硬度可通过干燥降低软胶囊壳中的水分来达到。8环境微生物检查产品微生物检查510批/月生产车间总细菌数每月一次纯净水微生物检查每周一次清洁部位的表面监测每周一次影响软胶囊生产的因素药物的粒度分布和密度配方中各种辅料的选择加料的顺序搅拌时有无使用氮气搅拌和填充胶囊时有无避光混合时间和搅拌速度搅拌叶轮在混合池中的位置及混合池的大小和形状软胶囊壳胶液的粘度软胶囊壳凝结温度软胶囊壳胶液的水分（42）胶片的厚度软胶囊壳封口的厚度（不小于胶片厚度的20）软胶囊壳的湿重和重量差异软胶囊壳上残留的润滑剂和冲洗过程的控制第一次滚动干燥阶段滚动时间、空气温度与软胶囊壳水分含量第二次干燥阶段空气的温度和湿度以及软胶囊的硬度。生产过程需要优化的关键步骤生产过程中的一些关键步骤要进行优化以保证该生产过程能生产质量稳定的产品。当需要确定生产过程的参数标准和限量时，可通过对配方的微调达到生产过程的优化。这些需要优化的关键步骤为药物填充液药物粉末的碾磨（以减少药物粒度）药物的预混（禁止使用塑料袋）加辅料的顺序搅拌的时间和转速药液含量均匀性软胶囊壳胶液的优化搅拌速度搅拌时间推进刮板的位置软胶囊的均匀性明胶溶解时的温度和时间软胶囊壳胶液的粘度软胶囊壳胶液的水分含量软胶囊壳胶液的水分和相应的软胶囊壳中的水分影响软胶囊的填充，软胶囊的形状、干燥时间、软胶囊壳的硬度和溶出速率。软胶囊壳的水分在填充胶囊时的移走作用要求填充液的重量范围略大一些。由于软胶囊壳中水分的影响，这一表观填充重量的设定应增加1822。因此，胶液中的水分和粘度应考虑表观值和标准值。例如生产2550KG的胶液，在填充胶囊前，取500克胶液样品进行水分和粘度测定。水分含量应为胶液理论水分含量值的95115。胶液粘度应为胶液理论粘度值的90115。设定填充重量高于标准量的2，填充整批量的10，干燥胶囊，检查填充液重量。重复这一过程，直到达到干燥后软胶囊准确的填充重量为止。记录每次胶液配方和生产过程改变时，软胶囊表观填充量的设置。胶液的脱气和放置软胶囊的填充软胶囊壳的单位重量软胶囊填充液的重量差异（2）软胶囊壳胶片的厚度软胶囊的干燥时间（与水分、硬度的关系）软胶囊壳的水分含量软胶囊壳的湿重差异（8）软胶囊的硬度每一步骤的最长加工时限生产能力参数生产过程的控制及测定指标填充重量在生产过程中，常用填充的重量来控制填充到，每个胶囊中药液的体积。如发现单个软胶囊填充药量过高或过低，则要调节罐装泵以达到要求。填充胶囊时填充液重量每2小时测一次填充重量用于控制药液在胶囊中的容积。调节泵的冲程量来上下调节填充液的重量。填充液重量的测定在软胶囊填充时，从每个模子填的软胶囊中取出12个样本，单个将其称重，然后将胶囊切开，小心将填充液排出，并用合适的溶剂洗净软胶囊壳上的残留药液，用空气使软胶囊壳干燥，称重每个软胶囊壳。那么，每个软胶囊重填充液的重量就是软胶囊的毛重与软胶囊壳重量之差。软胶囊个体重量限度为2。目的找出搅拌时间与含量均匀性的关系取样时间混合时，每5分钟取样检测指标含量均匀性比重药液比重的变化代表药液脱气的程度软胶囊壳重量测定在软胶囊填充运行过程中，每20分钟取样检查。4小时后，每2小时取样检查一次。在软胶囊填充时，从每个模子填的软胶囊中取12个样本，单个将其称重，然后将胶囊切开，小心将填充液排出，并用合适的溶剂洗净软胶囊壳上残留的药液，用空气使软胶囊壳干燥，称重每个软胶囊壳。软胶囊个体重量限度为8。软胶囊壳重量每2小时测一次。软胶囊壳的重量由软胶囊壳的厚度控制，调节胶片厚度可得到理想的软胶囊壳重。软胶囊壳封口的厚度在胶囊填充运行的过程中，每20分钟取样检查（每小时3次）。4小时后，每2小时取样检查一次。检查时，将软胶囊横断切开，将药液洗净，将软胶囊壳用空气干燥，用光学小角度测定仪测定封口处的厚度。软胶囊壳封口处的最小厚度为0006英寸（254CM/英寸）。如封口处厚度太薄，则会引起软胶囊填充液的渗漏。软胶囊封口厚度每2小时测一次用于控制封口过程的完整性。封口不好将导致药液渗漏。平均毛重在胶囊填充运行过程中，每2小时取20个软胶囊检查。单个软胶囊的重量和平均毛重应符合标准。胶囊硬度在二级干燥过程中，每2小时从干燥托盘中取样检查。崩解时限在二级干燥过程中，每2小时从干燥托盘中取样检查。软胶囊干燥测定指标水分和硬度目的找出干燥时间与软胶囊硬度和水分相关性。中间控制标准产率待填充的药液产率NLT9901005填充药液的含量均匀性标示量的9401060软胶囊产率NMT2（按填充液损失计算）最终产率970102胶液胶液的颜色符合要求胶液的水分符合要求胶液粘度符合要求软胶囊壳湿壳重量8胶片厚度（60）符合要求封口厚度NLT胶片厚度的20软胶囊成品硬度115135牛顿填充液重量差异3胶囊壳的水分NMT35整胶囊个体重量差异75整胶囊平均重量50崩解时限NMT30分钟QC放行检验在软胶囊填充过程中，每小时取一定量的样品，然后混在一起，每批应达到300500粒软胶囊供QC检验。QC放行标准表观性状型号、颜色、形状、填充液的颜色等鉴别AIR图谱与标准品一致鉴别B样品和标准品的HPLC的保留时间一致个体重量差异75平均重量50单位含量均匀性符合药典要求崩解时限530MIN硬度105145牛顿溶出度45MIN不小于80浆法，50RPM，900ML，37，01NHCL含量测定标示量的95105杂质未知杂质NMT01已知杂质NMT0510微生物学总菌NMT1000/G霉菌NMT100/G大肠杆菌无软胶囊溶出度传统上溶出度实验具有两个主要功能。其一是作为质量控制的指标，因为溶出度是敏感的，有重现性的和相对直接的参数，它可以有效的识别产品批与批之间的差异，并保证生物等效性的一致。其二是溶解度可作为一些药物在体内解离的一个参数，因此常用溶解度来预测药物在体内的吸收情况。由于软胶囊药液在胃肠道中吸收极为复杂，因此下任何结论时应小心。影响水难溶性药物溶出速率的主要因素为药物在胃肠道中的润湿程度和溶解的情况。控制药物润湿和溶解的主要因素为胃肠道的PH和胃肠道中存在的天然助溶剂如胆盐和磷脂。传统的溶出度试验方法通常用去离子水或01NHCL，但对于水难溶性药物来说溶出速率常受药物溶解度的影响，因此评价药物溶出速率的重现性很困难。然而这一问题可通过将一定量表活剂或乙醇或异丙醇等加入介质中解决，也可使用非水溶剂作为QC溶出度实验的介质。药物从软胶囊释放和溶出的过程软胶囊壳的崩解软胶囊内容物向水介质中的分散药物的溶解软胶囊溶出介质的要求含有亲水性的软胶囊壳的崩解剂或溶解剂（如水）含有亲酯性的软胶囊内容物的分散剂（如乙醇，异丙醇等）含有药物的助溶剂（如表活剂，十二烷基磺酸钠、吐温、胆盐等）溶出介质的设计（以孕酮为例）1溶解度测定将过量的孕酮加入含有以下溶剂的试管中，37下振摇24小时，过滤上清液，用HPLC测定药物含量。所用的溶剂去离子水乙醇水溶液（1030）异丙醇水溶液（IPA）1050十二烷基磺酸钠（SLS）水溶液（0360）吐温80水溶液（00110）异丙醇和3SLS的混合水溶液孕酮在不同溶剂中的溶解度溶剂在水中的MG/ML水100000100012200051乙醇300238100012200099IPA30050500030002030656301241401596501684SLS6017240010002020003吐温80100004101284201377IPA/3SLS3017102溶出度介质的选择介质30IPA和3SLS的混合液依据水作为软胶囊壳的溶解剂异丙醇作为软胶囊内容物的分散剂十二烷基磺酸钠作为药物增溶剂若十二烷基磺酸钠的浓度过高，则产生过多泡沫3溶出度实验浆法，50RPM，900ML，37，HPLC测定结果在2小时达到80。常用的溶出速率实验方法1）人工胃液浆法，50RPM，人工胃液500或900ML，37人工胃液配方NACL2G胃蛋白酶32G浓盐酸7ML水加至1000ML也可加入一定量的表活剂如十二烷基磺酸钠或助溶剂异丙醇等。2）人工肠液若软胶囊在人工胃液中的溶出度不理想，可同时用人工肠液重复溶出度实验。浆法50RPM，人工胃液500或900ML，37人工肠液配方磷酸二氢钾0029MKCL002M牛黄胆酸钠5MM磷脂酸胆碱15MMPH683）变换溶液法本实验使用两步法来模仿体内地PH的胃环境和高PH的肠环境。首先将软胶囊置于含50毫升001N的稀盐酸烧杯中，搅拌20分钟，然后将含软胶囊（或溶解的软胶囊）的酸溶液倒入含450毫升（或850毫升）的溶出速率杯中，转浆的速度为50RPM，然后于5，10，20，30，45，60分钟取样，用HPLC测定溶液中药物的含量。4软胶囊的稳定性实验1）包装与最后商品上市的包装一致2）条件要求抽样间隔07天40/75RH0，1，2，3和6个月30/60RH0，3，6，9，12个月25/60RH0，3，6，9，12，18和24个月有些国家要求30/70RH软胶囊的稳定性标准表观性状型号、颜色、形状、填充液的颜色，澄清度等鉴别样品和标准品的HPLC的保留时间一致个体重量差异75平均重量50单位含量均匀性符合药典要求崩解时限NMT30MIN硬度105145牛顿水分NMT35溶出度45MIN不小于80浆法，50RPM，900ML，37，01NHCL取样5，10，20，30，45和60MIN含量测定标示量的9001100杂质未知杂质NMT01已知杂质NMT0510总量NMT20微生物学总菌NMT1000/G霉菌NMT100/G大肠杆菌无生产过程放大生产过程的放大仍是生产过程研发的一个部分，它可用于生产过程的验证，中试和最终产品的认证。生产过程验证的各个方面应与最后中试的条件相同，其中包括QC检查和所有的文件，但批量可为中试生产批量的70。中试的批量一般为最后生产销售批量的10，因此，生产过程的放大需要分别考虑中试和最后生产销售批量的大小。一般采用1比10的原则。生产过程放大的主要内容有胶液制备从小批