高胰岛素性低血糖的诊断进展

高胰岛素血症性低血糖的诊断进展,内分泌科 秦洁,低血糖症病因分类,低血糖症,胰岛素不低,低胰岛素,胰岛素瘤,胰岛细胞增生：CHI、NIPHS,胰岛素自身免疫综合征,功能性低血糖：糖尿病早期,药物：胰岛素、促泌剂等,胃肠旁路术后,心、肝、肾功能不全,升糖激素分泌不足,肿瘤（分泌IGF-2）,营养不良、感染、消耗等,根据低血糖时胰岛素分泌高低,高胰岛素性低血糖的新旧标准对比,Mayo Clin Proc. 1976;51(7):417 N Engl J Med 1995;332:11441152 J Clin Endocrinol Metab.2009 Mar;94(3):709-28.,比值和释放指数均存在局限性,Mayo Clin Proc. 1976;51(7):417.Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:519,高胰岛素性低血糖症定性 BG 3.0 uU/mlC-P 0.6 ng/ml,Evaluationandmanagementofadulthypoglycemicdisorders: anEndocrineSocietyClinicalPracticeGuideline. J Clin Endocrinol Metab.2009,C 肽 换 算: 1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰岛素换算： 1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）,*Free C-peptide and proinsulin concentrations are lowNIPHS：noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemiaPGBH：post gastric bypass hypoglycemiaC肽换算：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰岛素换算： 1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）,低血糖的进一步诊断要素,胰岛素瘤的诊断进展,历史的辉煌,1936年，北京协和医院内分泌科刘士豪收治全国首例胰岛素瘤（全世界第17例），病例报道发表于当年 J Clin Invest。自上世纪五十年代以来，北京协和医院外科积累了全世界单中心例数最多的胰岛素瘤手术治疗经验。,协和内分泌科论坛 20150614,反复餐后心慌胰腺占位,入院情况,F/34岁主诉：反复餐后心慌1年半1年半前无明显诱因出现午餐后心慌，伴出汗、头痛、视物不清，严重时曾出现摔倒、胡言乱语，持续约30分钟后自行缓解平均1-2月发作1次，近1年发作频繁均为餐后发作，多在下午，无夜间及清晨发作，每次发作持续30-60分钟自行缓解，或进餐后约10分钟缓解,入院情况,发作时血糖1.18mmol/l，同时 测胰岛素31.50uIU/ml，C肽6.61ng/ml胰腺CT及MRI（）ASVS试验，肠系膜上动脉注射葡糖糖酸钙后胰岛素升高明显行剖腹探查+胰体尾+脾切除术，术后病理：未见明确肿瘤，考虑为“胰岛细胞增生”术后第5天再次出现上述症状，测发作时血糖在 2-3mmol/L,入院情况,83g葡萄糖5hOGTT：低血糖发生时：,入院情况,饥饿试验结果：动态血糖监测：三餐后3-5小时血糖偏低，午餐后明显，多次出现低血糖，无夜间及清晨低血糖出现。试用生长抑素治疗后，8小时无低血糖发生。1型糖尿病相关自身抗体谱（）,入院情况,胰腺灌注CT：胰腺钩突高强化高灌注灶，1.7*1.3*0.9cm，胰岛素瘤可能性大。,入院情况,68Ga-exendin4pet-CT：胰头背侧异常摄取灶，为GLP-1R过度表达，大小2*2.3cm，考虑胰岛素瘤。,入院情况,生长抑素受体显像：（-）超声内镜检：胰腺多发占位，胰头部可见2个，胰体可见4个低回声，最大者1.2*1.0cm，胰岛素瘤可能性大。,餐后低血糖胰岛素瘤报道,餐后低血糖胰岛素瘤报道,2例男性，34、76岁餐后低血糖反应，OGTT试验可诱发低血糖72小时饥饿试验（）手术，病理：胰岛细胞肿瘤术后低血糖症状缓解，复查OGTT（）,餐后低血糖胰岛素瘤报道,F/47，餐后12小时低血糖反应，无空腹低血糖，未行饥饿试验术中发现胰体3个肿瘤（0.8,1.0,1.2cm)术后症状缓解,Mayo 19872007,回顾性分析237例胰岛素瘤并已做手术切除的患者135例女性（57%）年龄 50岁， 17-86岁BMI 27.8, 17.5-53.8kg/m2肿瘤 1-14个恶性 10例（4%）MEN-1 14例（6%）,Mayo 19872007,13例餐后低血糖,性别：女性7例，男性6例8例进行72小时饥饿试验，3例阴性，5例阳性年龄、BMI、肿瘤个数、良恶性与另两组无差别发病频率上升：1987-1992 2% 2003-2007 10%没有明显胰岛细胞增生,胰岛素瘤的胰岛素分泌模式,胰岛素瘤胰岛素分泌分型,分泌模型1 胰岛素自主分泌型（最常见的胰岛素瘤分泌模式，空腹低血糖明显）分泌模型2 分泌峰不充分型（空腹血糖偏低，服糖后晚期分泌峰低）分泌模型3 晚期爆发分泌型（空腹血糖多不低，服糖后晚期低血糖）,回顾性分析64例明确诊断（病理）100g OGTT试验 0、30、60、90、120、150、180、210、240 300、360（420、480）3小时生长抑素试验 250ug（1+3） 0、30、60、90、120、150、180,胰岛素瘤的胰岛素分泌模式,本例胰岛素分泌模式Type3,总 结,胰岛素瘤餐后低血糖并不少见，多表现为合并空腹低血糖，也可表现为只有餐后低血糖发生餐后低血糖的胰岛素瘤发病有增高的趋势(2%10%)餐后低血糖与胰岛素瘤餐后晚期爆发分泌胰岛素有关仅表现为餐后低血糖并不能除外胰岛素瘤72小时饥饿试验阴性也并不能完全除外胰岛素瘤 （ Mayo 3例，英国报道2例）对于可疑的患者要进行低血糖时胰岛素、C肽、胰岛素原及影像学的检查生长抑素对餐后低血糖的胰岛素瘤有较好的升糖效果,胰岛素瘤的定位诊断新方法 1,*目前该两项检查我院尚在科研经费支持阶段,胰腺灌注CT和常规增强CT的比较,普通胰腺增强CT v.s.胰腺增强CT+灌注,CT平扫,胰腺实质期,门脉期,？,动脉早期,灌注（血流量）,F/22，癫痫样症状起病，定性诊断为胰源性低血糖，普通胰腺增强CT（-）,进一步行特殊CT检查检出胰体高强化结节，且灌注提示该结节BF显著高于正常胰腺实质。,胰腺灌注CT也存在“盲区”,2010-2014，北京协和医院170例胰岛素瘤患者（经手术病理证实），181个肿瘤：约3/4患者肿瘤呈明显高强化，且动脉早期强化程度显著高于门脉期（仅动脉期可见者超过半数）约1/4患者肿瘤呈基本等强化，与正常胰腺实质CT值差异均小于15HU（难以检出！诊断自信度低！）等强化肿瘤 男女（40%v.s.19%）,胰腺高分辨MR+DWI (弥散加权显像)在等强化胰岛素瘤诊断中的优势,CT平扫,CT动脉早期,CT门脉期,MR T1W 压脂,MR T2W 不压脂,MR DWI（b=800）,胰腺灌注CT vs 高分辨MR+DWI,胰岛素瘤的定位诊断新方法 2,*目前该两项检查我院尚在科研经费支持阶段,Yaping Luo, Miao Yu, Qingqing Pan, et al. 68Ga-NOTA-exendin-4 PET/CT in detection of occult insulinoma and evaluation of physiological uptake. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015:42(3):531-2.,Yaping Luo, Naishi Li, Kiesewetter DO, et al. 68Ga-NOTA-Exendin-4 PET/CT in Localization of an Occult Insulinoma and Appearance of Coexisting Esophageal Carcinoma. Clin Nucl Med. 2015.12. (epub ahead of print),Yaping Luo, Qingqing Pan, Shaobo Yao, et al. Glucagon-like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-exendin-4 for the Localization of Insulinoma: a Prospective Cohort Study. J Nucl Med. 2016.1. (epub ahead of print),Yaping Luo, Qingqing Pan, Shaobo Yao, et al. Glucagon-like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-exendin-4 for the Localization of Insulinoma: a Prospective Cohort Study. J Nucl Med. 2016.1. (epub ahead of print),68Ga-exendin-4 PET/CT 显像小结,良性胰岛素瘤高表达为正常胰腺组织的6-12 times 90% 的摄取率（有文献报道接近100%）,在其他NETs表达量低在癌及淋巴瘤不表达,68Ga-exendin-4 PET/CT的原理,恶性胰岛素瘤诊断率较差,我院各种影像学方法诊断胰岛素瘤的敏感性比较,胰岛素自身免疫综合征（IAS）,*Free C-peptide and proinsulin concentrations are lowNIPHS：noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemiaPGBH：post gastric bypass hypoglycemiaC肽换算：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰岛素换算： 1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）,胰岛素自身免疫综合征（IAS）,1970年由日本Hirata首次报道，命名为自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome, IAS）在日本已经成为除胰岛素瘤和胰外肿瘤外引起自发性低血糖的第3位病因，但在其他人种却少有报道,胰岛素自身免疫综合征（IAS）,Uchigata Y, et al. Ann Med Interne (Paris). 1999;150:245-253,常由于某些药物诱发有时伴Graves病、SLE等自身免疫性疾病 诱发IAS的常见相关药物（多含巯基）： 甲巯咪唑 谷胱甘肽 肼苯哒嗪 巯甲丙脯酸 抗菌素（青霉素G、亚安培南） 抗结核药（异烟肼）,胰岛素自身免疫综合征（IAS）,口干、多尿、多饮、乏力，伴易饥、多食空腹静脉血糖18mmol/L,15年前,5年前,诺和锐5U-5U-5U三餐前皮下注射诺和锐 30早晚,男性，61岁,晨起、活动后、餐后4小时：发作性心悸、大汗伴反应迟钝、意识模糊，血糖最低1.9mmol/l,1月前,入院后OGTT,指血血糖3.0mmol/l时，测静脉血糖、胰岛素、C肽：2015-10-23 血Glu 2.4mmol/L，INS 大于300uIU/ml，C-P 2.84ng/ml2015-10-24血Glu 2.9mmol/L， INS 大于300uIU/ml，C-P 3.41ng/ml2015-10-25血Glu 2.7mmol/L， INS 大于300uIU/ml，C-P 2.7ng/ml2015-11-2 血Glu 2.1mmol/L， INS 大于300uIU/ml，C-P 3.38ng/ml,IAA直接测定-结果矛盾,Glu 4.7mmol/L（空腹）INS（PEG沉淀前 ） 180.28IU/mLINS（PEG沉淀后 ） 23.28IU/mL,（金域）： IAA阴性（北京医院） IAA阳性,ELISA方法检测层析液中胰岛素(与IAA结合及游离INS),本例患者 INS测定本例患者脂联素高分子测定(分子量对照),使用胰岛素时,外源性胰岛素致IAS,1960年首次报道，距今有50余年时间,外源性胰岛素致自身免疫性低血糖,北京协和医院报告,OGTT特点,5 h OGTT：血糖波动大，血胰岛素和C 肽分离现象,IAS的治疗,自行缓解(50-80%)低碳水化合物，少食多餐阿卡波糖糖皮质激素(30-60mg/天)免疫抑制剂二氮嗪血浆置换美罗华胰腺部分切除,转归,韩国,日本,先天性高胰岛素血症（CHI）,*Free C-peptide and proinsulin concentrations are lowNIPHS：noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemiaPGBH：post gastric bypass hypoglycemiaC肽换算：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰岛素换算： 1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）,低血糖的进一步诊断要素,低血糖症病因分类,低血糖症,胰岛素不低,低胰岛素,胰岛素瘤,胰岛细胞增生：CHI、NIPHS,胰岛素自身免疫综合征,功能性低血糖：糖尿病早期,药物：胰岛素、促泌剂等,胃肠旁路术后,心、肝、肾功能不全,升糖激素分泌不足,肿瘤（分泌IGF-2）,营养不良、感染、消耗等,根据低血糖时胰岛素分泌高低,病例-F/20,出生体重4.6kg,母孕及生长发育正常,无意识障碍or低血糖反应,意外发现空腹血糖2.9mmol/L,当地行OGTT发现2hBG 2.6mmol/L,家族史阳性,FBG持续低，对低血糖耐受好,智力好，BMI 20.8kg/m2,Insulinoma定位+IAA（-）,HbA1c 4.1%行饥饿试验，36h BG 2.1mmol/L，C-P 0.2ng/ml，INS 1.37uU/ml，尿KET7.8mmol/L,病例,葡萄糖激酶GCK-测序结果,c.269 AG，p.K90R， 为新突变家系PolyPhen预测值0.941（probable damaging），SIFT预测值0.35（tolerated）,CHI的基因,又名：PHHI, FHHmonogenic：AR or AD，1/2明确定位，1/3巨大儿prevalence： 1:500001:2675目前已知9种致病基因，分为两类：K通道突变，ATP增多,J Mol Endocrinol. 2015 Apr;54(2):R119-R129.,葡萄糖激酶（Glucokinase，GCK）,基因定位7p15.1-3，12个外显子，3种异构体单体的己糖激酶， 细胞葡萄糖感受器，葡萄糖代谢的限速步骤与GLU亲和力低，酶活性不受G-6-P抑制,HUMAN MUTATION, Vol. 30, No. 11, 15121526, 2009； DIABETES, VOL. 45, FEBRUARY 1996,ATP,ADP,GCK突变功能学研究（构建质粒）,*为与野生型比较具有统计学差异结论：M197V（case 1）和K90R（case 2）均导致酶活性增加（Ia的增加且M197V的IaK90R的Ia ），以及与葡萄糖的亲和力增加（S0.5的降低），推定其均为CHI的致病突变,GCK(葡萄糖激酶)-CHI文献回顾,异质性强就诊年龄大小不一新生儿老年（79y），部分出生巨大儿史低血糖程度轻重不一不同突变位点之间Y214C and Ala454dup 严重甚至致死性低血糖V389L及A456V 无症状性低血糖相同突变位点的家系中不同成员之间GSIS（glucose stimulated insulin Secretion）阈值下调对二氮嗪反应不一致,Clinical Endocrinology (2008)68, 747755；Clinical