恶性淋巴瘤进展医学PPT

恶性淋巴瘤的诊疗,概述,淋巴瘤是原发于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤,有淋巴细胞和(或)组织细胞的大量增生,临床上以无痛性、进行性淋巴结肿大最为典型,恶性淋巴瘤传统分为霍奇金淋巴瘤（HL）及非霍奇金淋巴瘤（NHL）。是一种来源于淋巴细胞的恶性肿瘤，具有异质性的特点。 不同类型的淋巴瘤，生物学行为各异，即使是相同的病理类型，不同的病理亚型，生物学行为也有差异，其临床表现、治疗、预后各不相同。,恶性淋巴瘤特点,淋巴瘤的流行病学,发病率: 无统计，85年47,800(4.0/10万), NO. 11 病死率: 1.16/10万(70s), 男女, 随年龄而增加; 但在肿瘤构成比中随年龄而下降。中国ML特点：预后差 HD比例低（10%，西方45% ） 滤泡性NHL比例低（5.5% vs 40%) T细胞NHL比例高（25-30% vs 7-21%） 首发结外ML比例高（30-50% vs 10-25%,临床表现,全身症状:发热 皮肤瘙痒 酒精疼痛淋巴结肿大结外病变的临床表现: 胃肠道 肝脾 呼吸道 骨骼 皮肤 扁桃体和口、鼻、咽部 肾 神经系统 其他,恶性淋巴瘤的临床特点,HD NHL细胞来源 生发中心的B细胞 淋巴细胞，B细胞60% 或其衍生细胞 T细胞30%疾病部位 多局限 较少局限扩散方式 向临近淋巴结扩散 向临近和远处淋巴结扩散结外病变 不常见 常见 B 症状 较常见 较少见皮肤搔痒 常见 少见预后 80%可根治 较HD差（治愈率50）,Ann Arbor-Colswolds分期,所有各期按患者有无全身症状（发热、盗汗、体重减轻）分为A、B,恶性淋巴瘤的临床分期（II）,分期 病 变 侵 犯 范 围 A 无全身症状 B 有无其他原因可解释的发热、盗汗、体重减轻 （6月内下降10%以上） X 巨大病变 (纵隔的1/3， 淋巴结肿块10CM) E 局限性孤立的结外病变，不包括肝和骨髓。 IE：只有一个部位的病变 IIE 或 IIIE：侵犯邻近的淋巴结,诊断要点,症状和体征实验室检查：血常规骨髓像检查其他检查病理检查,霍奇金淋巴瘤（HL）,HL研究的历史 1932年Thoma Hodgkin首先报道， 1933年Samuel.wilks建议用HD命名。得到国际的公认。 1947年，Jackson与Parker分为三型：副肉芽肿型、肉芽肿型、肉瘤型。,1965年REAL分类，根据有无发热、盗汗、皮肤瘙痒分为A、B两型。 组织类型分为四型： 淋巴组织为主（LP） 结节硬化型（NS） 混合细胞型（MC） 淋巴细胞消减型（LD）,1971年，Ann Arbor会议，减去瘙痒，加上了体重减轻为全身症状之一。 1994年REAL分类及1997年WHO分类将HD分成5型: LP、NS、MC、LD、富于淋巴细胞的经典HD。,起源： 由于过去对R-S细胞起源不明，HL称为霍奇金氏病（HD）。现已明确R-S细胞起源于生发中心的B细胞或其衍生细胞。WHO新分类将HD更名为HL。,霍奇金病的组织学分类（1965年Rye会议）,淋巴组织肿瘤WHO分类（000年）-霍奇金病,LDH与淋巴细胞增生活性相关 2-MG与肿瘤负荷有关 CA125与淋巴瘤细胞侵袭性有关,HD的常规治疗,原则：按临床分期进行放疗或/和化疗 IA和IIA：次全淋巴结照射； 大的纵隔肿块：化+放；LDHD：TLI IB、IIB和IIIA：全淋巴结照射+/-化疗 IIIB和LD亚型：首选化疗，酌情放疗 IV期：以化疗为主，必要时辅以放疗 巨大肿块：先化疗2周期，肿块缩小后放疗,HD按RF分组,RF：B症状，高血沉，肿瘤10厘米，LMM1/3最大胸腔截面，E期预后良好组：早期A/B，无RF，建议化疗放疗综合治疗，ABVD24，受累野3035Gy伴不良预后组： A/B，伴RF，建议化疗加受累野放疗（BEACOPP,Stanford ）进展期：B期（+LMM或肿块10cm），/期，化疗为主（ABVD或ABVD/MOPP交替）,HD的主要化疗方案,方案及药物 剂量及用法 推荐周期MOPP 6-8 氮芥 6mg/m2, d1、d8 VCR 1.4mg/m2, d1、d8 甲基苄肼 100mg/m2, d1-14 强的松 40mg/m2, d1-14 ABVD 6 阿霉素 25mg/m2, d1、d15 博来霉素 10U/m2, d1、d15 长春花碱 6mg/m2,d1、d15 氮烯咪胺 375mg/m2,d1、d15MOPP-ABVD 6,III、IV期HD的化疗疗效,治疗方案 CR(%) 8年DFS(%) 8年OS (%) MOPP 74 45 62 MOPP-ABVD 89 73 76,复发和难治HD的治疗,I、II期患者放疗CR后复发： 按III、IV期初治HD治疗：ABVD/（B）MOPP 疗效：CR 70%， 长生存50% III、IV期化疗CR1年后复发： 原方案或换方案化疗： （B）MOPPABVD III、IV期化疗CR1年复发或NCR： ABVD/（B）MOPP化疗：10年 OS3疗程者预后差 b、NHL复发后应尽早HSCT c、随着SCT的TRD下降，可考虑CR1或PR1期移植 其它不良预后因素：LDH 高， PS评分高，组织学高 度恶性以及巨大瘤块等。,CD20 antigen: an ideal target,CD20 antigen95% of B-lymphoma cells, not critical stem cellsstable expression, no modulation or internalization,MabThera: structure,Chimeric anti-human CD20 monoclonal antibody,VL,C,VH,C1,Human constant Fc region,Human constant region,Murine variable regions,Variable region: murine IgG1 kappa anti-CD20Constant region: human IgG1 heavy chain and kappa light chain,Mechanisms of action,Immune mobilization antibody-dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) complement-dependent cytotoxicity (CDC) Induction of apoptosisSynergy with chemotherapy,ADCC,CDC,Proliferationblock,Apoptosis,C1q,CD55,FcgR,CD59,NK,Mo,PMN,Classicalpathway,CR3,iC3b,Synergy,STAT3,IL-10,bcl-2,Multiple mechanisms of action,Response Rate with Rituximab Alone,First line Relapse Follicular 70-75 45-65 Mantle Cell 35-40 30-40 DLCL ? 30-40 SLL/CLL 50-60 10-20 However, only 10% to 40 of the responders reached a complete response.,Czuczman et al. Blood. 2001;98(suppl 1). Abstract 2519.,美罗华+CHOP 治疗FL,Treatment:,CHOP (6 cycles),Rituximab (6 doses) 375 mg/m2/dose,2,5,8,11,14,17,20,Weeks,1,21,美罗华+ CHOP 治疗惰性FL (续),结果:中位反应时间=63.6月随访47-86月，21例患者仍处缓解期7/8 (88%)可评估患者出现分子学反应 (6 例处于CR期， 4例 Bcl-2阴性)中位 PFS （观察65月仍未达到）结论:美罗华+ CHOP 有很好的抗肿瘤活性，同时能达到长期缓解随访47-86月，半数以上患者疾病无进展,OR 100 CR 58 PR 42,% of Patients(n=38)*,Response,* Treated patients.,Rituximab plus Chemotherapy in Follicular Lymphoma,Phase II studies, rituximab + - CHOP(Czuczman): 100%, TTP not reached at 4years - CVP + rituximab: 47% CR and 13% PR - Fludarabine + rituximab ( 2studies ongoing) ASH 2001: 82.5% CR - FND + rituximab (ongoing) - DHAP + rituximab (ongoing) - Interferon (several studies) First line or relapsing patients,GELA Phase III Trial: CHOP +/- Rituximab for Previously Untreated DLCL,RANDOMIZED,Patients Stratified by risk factors (0-1 vs 2-3),1,2,3,4,5,6,7,14,21,Days,Repeat cycle(8 cycles total),Rituximab,Prednisone,CyclophosphamideDoxorubicinVincristine,Treatment:,Coiffier et al. Blood. 2001;98(suppl 1). Abstract 3025; Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235-242.,GELA Phase III Trial: CHOP +/- Rituximab for Previously Untreated DLCL EFS,Results:,1.00.80.60.40.20,EFS,P0.0001,00.51.01.52.02.53.0,Years,R-CHOP,CHOP,No. at Risk,R-CHOP,CHOP,202,177,137,108,63,19,197,144,99,71,41,17,Coiffier et al. Blood. 2001;98(suppl 1). Abstract 3025; Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235-242.,GELA Phase III Trial: CHOP +/- Rituximab for Previously Untreated DLCL Response,Results (contd): Conclusions:Significantly higher 2-year EFS, DFS, and OS rates were seen with R-CHOP vs CHOP aloneRituximab did not increase the apparent toxicity of CHOP,CR/CRu 76 63PR 7 6Progressive disease 9 22Death during treatment 6 6Nonevaluable/Other 2 3,CHOP,R + CHOP,% of Patients (N=400),P=0.005,Response:,Coiffier et al. Blood. 2001;98(suppl 1). Abstract 3025; Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235-242.,低度恶性组,又称惰性淋巴瘤诊断或复发时无临床症状，肿瘤负荷量小：观望等待病理大细胞所占比例较高，高肿瘤负荷，持续临床症状：CVP、CHOP无治疗适应症，不愿意接受等待：CD20单抗病程呈明显进展期：骨髓移植,中度恶性组,、期无大块病变：局部放疗或放化疗综合治疗有大块病变或结外病变：综合治疗、期：CHOP（ProMACE/MOPP, m-BACOD, COP-BLAM , MACOP-B）,高度恶性组,化疗为主：高剂量化疗结合自体骨髓移植或外周血干细胞移植,治疗相关并发症及合并症,肝脏损害肾脏心脏贫血血小板减少糖尿病,恶性淋巴瘤的手术治疗,胃NHL肠NHL脾NHL泌尿生殖系统NHL纵隔NHL,胃黏膜相关淋巴瘤（MALToma） （1）历史: 1983年首先由Issacsom和wright提出 1997年WHO分类中归属于黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤,（2）病因及机制： 近几年的研究注意到胃MALToma与HP（幽门螺旋菌）的感染密切相关。 抗HP治疗，可使胃MALToma消退。,（3）胃MALToma的遗传异常 及分子学改变 t（11；18）(q21；q21)是胃MALToma的常见染色体异常。 t（11；18）阳性的MALToma不依赖HP生长，对根治HP无效，也不向DLBCL转化,胃DLBCL未能检测到t（11；18）。 其它的尚有7三体型12三体型。,（4）治疗 20世纪90年代以前，早期的局限性病例，主要采用手术治疗。 现