儿童急性呼吸道感染抗生素的使用

儿童急性呼吸道感染的抗生素使用,1,纲要,2,发现青霉素,1928年，弗莱明简陋实验室研究导致人体发热的葡萄球菌楼上研究青霉菌的学者窗口飘落进来青霉菌培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死,3,Penicillin save Life!,如今，青霉素在控制金葡菌感染方面几乎已失去药用价值！,4,抗菌药物的发现与发展,二战结束时，意大利许多城市因卫生条件落后而发生了伤寒流行卡利亚里有一个地区，人们在一个排污的河流中游泳并吃河里的生鱼，却少有生病者。布洛祖教授认为河中的微生物可能产生对抗病菌的物质于是他用琼脂糖培养基培养河水，得到了一种顶头孢霉菌。,5,抗菌药物的发现与发展,6,抗生素的发展耐药,7,细菌耐药的主要机制,8,常见耐药菌,December 9, 2008Source:Infectious Diseases Society of AmericaSummary:Infectious disease experts warn that new drugs are urgently needed to treat six drug-resistant bacteria that cause most hospital infections and increasingly escape the effects of antibiotics.,粪肠金葡肺炎克雷伯鲍曼不动铜绿假单胞肠杆菌,9,何为超级细菌？（XDR、PDR）,10,滥用误区,抗菌药消炎退热药抗菌药预防所有感染以广谱抗菌药对付常见感染新、贵品种的疗效优于老、廉品种个人老经验就是真理,11,抗生素应用过程中的某些误区,发热患者肯定存在感染，应使用抗生素血象升高患者肯定存在感染，应使用抗生素只要有炎症，就应使用抗生素某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗生素使用激素患者，应使用抗生素,12,纲要,13,抗菌药物按杀菌活性分类,时间依赖型抗生素浓度依赖型抗生素,14,抗生素PK/PD参数（ Pharmacokinetic /pharmacodynamics ）,最小抑菌浓度（MIC）：体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。最小杀菌浓度（MBC）：体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。,MIC=minimum inhibitory concentrationMBC= minimum bactericidal concentrationAUC=area under concentration-time curve 浓度时间曲线下面积,15,时间依赖型的抗生素,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,MIC90,时间,浓度,16,PAE(post-antibiotic effect) ：抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，降到最小抑菌浓度(MIC)以下，或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖有抑制作用,时间依赖杀菌药物,杀菌范围主要依赖于接触时间在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和持续后效应-无或轻、中度-内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数,17,时间依赖型的抗生素,-内酰胺类：血药浓度高于MIC时间最主要参数给药间期并不需要都超过MICTMIC3040%起效TMIC 4050%保证有效细菌清除,18,100806040200,0 20 40 60 80 100Time above MIC (%),Bacteriologic Cure (%),肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40%头孢菌素： TMIC%50%,时间依赖型的抗生素,19,浓度依赖杀菌药物,投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大持续后效应氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑24小时AUC/MIC、Cmax/MIC是疗效相关的主要参数,20,药效学及药代动力学重要参数-t1/2,药物的半衰期（t1/2）：药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间,21,纲要,22,抗生素的作用机制,23,抗生素的种类,-内酰胺类抗生素；青霉素类头孢菌素类头霉素内酰胺酶抑制剂碳青酶烯类其他,氨基糖苷类；喹诺酮类；大环内酯类抗生素；糖肽类抗生素；林可霉素和克林霉素；四环素类；抗真菌药,24,青霉素类抗生素,能破坏细菌细胞壁，杀灭细胞繁殖期的细菌人类只有细胞膜无细胞壁，对人类的毒性较小，是化疗指数最大的抗生素除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显。发生过敏反应与药物剂量无关。对该品高度过敏者，极微量亦能引起休克。过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5%10% 皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，惊厥，抢救不及时可造成死亡。可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性（如引起抽搐、昏迷等），停药或降低剂量可以恢复,25,头孢菌素,最初从地中海沿岸的头孢霉菌分离的甲基三萜类抗生素，能抑制多种革兰氏阳性和阴性菌。 优点 抗菌谱广，对厌氧菌有高效； 引起的过敏反应较青霉素类低； 对酸及对各种细菌产生的-内酰胺酶较稳定 作用机理 同青霉素一样，也是通过抑制细菌细胞壁的生成而达到杀菌的目的，属于繁殖期杀菌药,26,各代头孢菌素有不同特点,27,头孢菌素的不良反应,过敏反应 头孢菌素可致皮疹、荨麻疹、哮喘、药热、血清病样反应、血管神经性水肿、过敏性休克等。过敏性休克类似青霉素休克反应不完全的交叉过敏反应：一般地说，青霉素过敏者约10-30对头孢过敏，而对头孢菌素过敏者绝大多数对青霉素过敏，胃肠道反应和菌群失调多数头孢菌素可致恶心、呕吐、食欲不振等本类药物强力地抑制肠道菌群，可致菌群失调，引起维生素B族和K缺乏，也可引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等，尤以第二、三代头孢菌素为甚。 肝毒性多数头孢菌素大剂量应用可导致氨基转移酶、碱性磷酸酯酶、血胆红素等升高。,28,头孢菌素的不良反应,造血系统毒性偶可致红细胞或白细胞减少、血小板减少、嗜酸性细胞增多等。 肾损害 绝大多数由肾排泄，偶可致血液尿素氮、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。与高效利尿药或氨基糖苷类抗生素合用，肾损害显著增强。头孢噻啶的肾损害作用最显著。 凝血功能障碍 所有的头孢菌素都有抑制肠道菌群产生维生素K，因此具有潜在的致出血作用。凝血功能障碍的发生与药物用量、疗程直接有关。 与乙醇联合应用产生“双硫仑”反应 双硫仑能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生难受反应而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫醒的功能。当与乙醇（即使很少量）联合应用时，也可引起体内乙醛蓄积而呈“醉酒状”,29,三种酶抑制剂的比较,对酶的作用强度依次为他唑巴坦舒巴坦克拉维酸。他唑巴坦是目前最好的-内酰胺酶抑制剂，抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦,30,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 Imipenem Meropenem Panipenem商品名 泰能 美平 克倍宁G+ + +-+ +-+肠杆菌 + + +-+绿脓 +-+ + +厌氧菌 + + +CNS毒性 + ,31,14、15、16元环内酯类抗生素,32,小儿患者抗菌药物药理特点,小儿的生理特点药物酶系不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少细胞外液量大，药物消除慢药物与血浆蛋白结合少，游离药物多小儿患者用药特点剂量宜低，按体重计算用量避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、四环素类、喹诺酮类避免肌注,33,纲要,34,呼吸系统解剖,以环状软骨下缘为界分为上、下呼吸道,上：鼻、鼻窦、咽、咽鼓管、会厌 、喉；下：气管、支气管、毛细支气管、 呼吸性细 支气管、肺泡管、肺泡,35,急性鼻咽炎普通感冒,90以上原发病原为病毒其中RV 、冠状病毒占60Flu、para Flu、RSV、ADV、柯萨奇、埃可病毒等不宜使用抗生素对症治疗，休息、充足水分、退热、减轻卡他症状等鼻分泌物粘稠不透明或变色，仍可能是病毒性鼻窦炎除非这种症状持续710天无改善或反而加重或伴发热、白细胞增高、C反应蛋白增高等，考虑细菌感染，积极寻找感染部位的同时加用抗生素,36,急性中耳炎,定义：48 h内突然发生的中耳急性炎性反应，可伴中耳积液分型：急性非化脓性中耳炎：48 h之内突然发生；耳痛；鼓膜完整，伴急性充血；可存在中耳积液；发病前可有上呼吸道感染史。,急性化脓性中耳炎：常见细菌：肺链、流感嗜血杆菌（通常为不定型）、卡他莫拉菌多伴畏寒、发热、倦怠、食欲减退等全身症状，穿孔后症状减轻；耳痛；听力减退；可见鼓膜穿孔并流脓。,2008版儿童中耳炎诊断和治疗指南(草案),37,急性非化脓性中耳炎：局部治疗：全身治疗：病因治疗；对症治疗；诊断明确、无并发症、可随诊患儿不用抗生素，观察；需用者选用敏感抗生素；48-72 h的初期治疗不佳或无效，应重新评估排除其他。,急性中耳炎,急性化脓性中耳炎：局部治疗：清洁耳道，引流脓液，应用抗生素滴耳剂(如氧氟沙星滴耳剂)，禁用耳毒性药物；全身治疗：酌情使用抗生素，疗程不少于7 d。,2008版儿童中耳炎诊断和治疗指南(草案),38,急性化脓性鼻-鼻窦炎,体征：主要体征：下鼻甲充血、肿大，鼻腔、中鼻道有黏(脓)性分泌物，咽后壁淋巴组织增生，并可见黏(脓)性分泌物附着。伴随体征：腺样体和(或)扁桃体增生肥大，部分患者表现为分泌性中耳炎的体征。辅助检查：内镜检查：下鼻甲充血、肿大，鼻底、下鼻甲表面：有黏(脓)性分泌物，多来源于中鼻道或嗅裂也可见到来源于中鼻道的息肉。影像学检查：鼻窦MRI、CT,2012版儿童鼻-鼻窦炎 诊断和治疗建议,39,鼻窦炎影像,鼻窦炎特征性改变：CT鼻窦片显示鼻黏膜增厚4mm或窦腔内有气液平或模糊不透明,小儿鼻窦发育不完善： 上颌窦、筛窦出生时已存在但很小 额窦、蝶窦56岁才出现 结构不清楚结果的解释在儿童尤其1岁以下小儿需慎重单凭影像学容易造成“鼻窦炎” 诊断过度,40,急性化脓性鼻-鼻窦炎治疗,抗生素： 青霉素类首选阿莫西林+克拉维酸；头孢菌素类首选第二代头孢菌素；大环内酯类不推荐联合用药用药疗程：建议临床症状控制后继续治疗1周。鼻用激素：使用24周，症状控制后继续用药2周。鼻腔冲洗、抗组胺药、黏液溶解剂、鼻减充血剂、中药手术：腺样体和(或)扁桃体肥大、鼻息肉等,2012版儿童鼻-鼻窦炎 诊断和治疗建议,41,急性扁桃体咽炎,是指咽炎、扁桃体炎以及咽和扁桃体同时炎症病毒仍是咽炎或扁桃体咽炎的主要病原，尤其3岁以下一般来说，病毒性扁桃体咽炎的咽外症状明显腺病毒引起咽结膜热，EB病毒引起传染性单校细胞增多症柯萨奇病毒引起咽部疱疹、胃肠炎、手足口病等。细菌：GAS、GCS、GGS、卡他莫拉菌、白喉棒状杆菌等。肺炎支原体、肺炎衣原体也可以引起扁桃体咽炎，其特征是常常合并气管支气管炎。,中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华医学会中华儿科杂志编辑委员会. 急性呼吸道感染抗生素合理使用指南（试行）（上部分）,中华儿科杂志. 1999,37（12）:748. ROBERT COHEN, MD. Defining the optimum treatment regimen for azithromycin in acute tonsillopharyngitis. Pediatr Infect Dis J, 2004;23:S12934.,42,A组溶血性链球菌（GABHS）急性咽扁桃体炎,5-15岁多见，冬季和早春多发咽痛为特点，可伴发热、头痛、恶心、呕吐、腹痛咽扁桃体发炎，咽部、扁桃体有片状渗出物，腭有出血点，颈部淋巴结轻度肿大猩红热样皮疹也可能在感染后24周引起非化脓性并发症，如风湿病、肾小球肾炎等,Stanford T. Shulman. et al. Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Group A StreptococcalPharyngitis: 2012 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases Advance Access published September 9, 2012.,43,急性扁桃体咽炎,病毒性扁桃体咽炎无使用抗生素指征；病原未明者应不急于使用抗生素，经验治疗盲目而无效；明确为细菌性扁桃体咽炎及其化脓性并发症、非化脓性并发症(风湿病、肾小球肾炎等)者，可使用抗生素青霉素是极有效、安全、廉价的首选抗生素；羟氨苄青霉素和第一代头孢类抗生素如头孢拉定、头孢唑啉；青霉素过敏者可选用大环内酯类抗生素；无并发症的细菌性扁桃体咽炎抗生素疗程5-7d；风湿病、肾小球肾炎患儿的咽炎10-14d；一旦有严重化脓性并发症者，抗生索疗程应视病情而延长，警惕扁桃体周围脓肿，必要时切开引流；必要时根据药敏调整抗生素。,44,急性喉炎,感染性喉炎大部分由病毒所致，原发细菌感染不多见：常见病毒：副流感病毒、流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等常见细菌：金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌等。无并发症的单纯病毒性喉炎无应用抗生素的指征，5-7d可自限，但要注意急性喉梗阻的防治，必要时加用激素；抗生素选择：青霉素G、苯唑青霉素、羟氨苄青霉素。如明确为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，应选用万古霉索；如为耐药流感嗜血杆菌、大肠杆菌，可选用羟氨苄青霉素+棒酸或第二、三代头孢菌素类。抗生素疗程一般为5-7d，必要时根据药敏调整抗生索。,45,急性会厌炎,临床特点我国小儿中少见，学龄前儿童、婴幼儿高发。急性会厌炎是一种声门上喉炎，进展迅速，易出现严重喉梗阻征象，咽部体检极易诱发但多无声嘶，极少咳嗽，患儿常取前倾坐位细菌是主要病原，尤其是B型流感嗜血杆菌(Hib)，其次肺炎链球菌、溶血性链球菌和金黄色葡萄球菌等；Hib对氨苄青霉素的耐药性逐年上升，因本病凶险、进展较快，故氨苄青霉素已不宜作为首选抗生素。可首选第三代头孢菌素类如头孢噻肟或头孢曲松，疗程通常为5-7d。必要时根据药敏调整抗生素,46,气管支气管炎,感染性和非感染性，也可能是多种急性传染病的表现之一主要症状是咳嗽，表现为干咳或痰咳，咳嗽排痰后肺部罗音多变是本病特征；初以病毒为主，包括呼RSV、Flu、paraFlu、ADV、RV细菌：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他奠拉菌和葡萄球菌等，偶有其他革兰阴性杆菌，尤其在PBB患儿免疫功能缺陷、营养不良；原有呼吸道疾患(不包括哮喘)支气管肺发育不良、纤毛不动综合征、胃食道返流病伴反复吸人的患儿小婴儿和病程7d的患儿百日咳杆菌、肺炎支原体、衣原体仍是重要病原之一,47,气管支气管炎,确为细菌、支原体、衣原体感染以及伴有免疫功能缺陷或原有呼吸道疾病患者均有使用抗菌药物指征。对病毒病原者病程7d、咳嗽明显加重伴痰量增多和(或)脓痰增多、外周血像升高可经验性使用抗生素。青霉索、羟氨苄青霉素、氨苄青霉素，据药敏调整抗生素病原为百日咳、支原体、衣原体者选用大环内酯类抗生素疗程7-10d左右。支原体、衣原体者平均疗程2周以上。PBB：使用抗菌药物2-4周，同时积极查找原因 7：1阿莫西林，或第2代以上头孢菌素，或阿奇霉素,48,毛细支气管炎,2岁以下婴幼儿，2-6月龄是发病高峰年龄段；典型症状有频咳和发作性喘憋，反复发生可发展成哮喘重症高危因素：早产儿、未成熟儿、原有心肺疾病和免疫功能缺陷病毒是主要病原，约占90，其中RSV最常见，其次是副流感病毒3、2、l型、腺病毒、流感病毒和呼肠病毒等。可混合病毒感染细菌不是主要的原发致病原。,49,毛细支气管炎,本病自限，阵发性喘憋常持续3-5d，病程约7-14d。主要治疗：止咳平喘化痰不常规使用抗生素，既不能缩短病程，也不能预防继发感染病情严重者、病程7d者、早产儿、未成熟儿、营养缺乏病儿、原有心肺疾病和免疫功能缺陷病者或已明确有细菌感染者：首选青霉素、羟氮苄青霉素、氨苄青霉索，或第1代头孢菌素，如头孢拉定、头孢唑啉、头孢羟氨苄等。支原体、衣原体者选用大环内酯类疗程一般为5-10d，平均7d左右。对严重细菌感染或高危儿以及支原体、衣原体感染者，疗程需延长至2周或更长必要时根据药敏调整抗生素,50,王艳萍等. 中华预防医学杂志 2005; 39 (4): 260-264； 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2007;45(2):83-90,肺炎是中国5岁以下儿童死亡的首位原因 肺炎链球菌是出生20天后各年龄期儿童CAP的首位病原菌,（1/10万）,中国5岁以下儿童前十位疾病死因比较22,肺炎在中国,51,儿童CAP的临床症状,中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2013;51(10):145-152.,52,社区获得性肺炎患儿病情严重度评估,53,病原学治疗,抗菌素治疗原则根据病原菌选用敏感药物选用的药物在肺组织中应有较高的浓度早期、联合用药足量、足疗程重症静脉给药,54,不同年龄组小儿CAP常见病原微生物,55,不同年龄病原种类,56,CAP初始经验性治疗,轻度：大环内酯类：3个月：沙眼衣原体肺炎，5岁：MP肺炎、CP肺炎若怀疑混合SP感染，可联合阿莫西林口服口服阿莫西林（可加克拉维酸(7:1剂型)：4月龄5岁CAP，也可选择头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢丙烯、头孢地尼等口服头孢地尼：怀疑早期SA肺炎重度（SP、HI、MC、SA、MP、CP等）静脉给药，首选下列方案之一：阿莫西彬克拉维酸(5:1)、氨苄西林/舒巴坦(2:1)或阿莫西林/舒巴坦(2:1)头孢呋辛、头孢曲松或头孢噻肟；怀疑SA肺炎，选择苯唑西林或氯唑西林，万古霉素不作首选；细菌合并MP或CP肺炎，可联合大环内酯类+头孢曲松头孢噻肟,57,病因治疗根据不同病原选择抗生素,肺炎链球菌PSSP：青霉素或阿莫西林PISP：首选大剂量青霉素或阿莫西林PRSP：首选头孢曲松、头孢噻肟、万古霉素；青霉素过敏：阿奇、红霉素金黄色葡萄球菌：MSSA+MSCNS，MRSA+MRCNS甲氧西林敏感、凝固酶阴性：苯唑青霉素或氯唑青霉素甲氧西林耐药、凝固酶阴性：万古霉素（利奈唑胺）或联用利福平流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌：阿莫西林+克拉维酸(or 舒巴坦)，备选二、三代头孢,58,选择抗生素,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌杆菌：不产超广谱内酰胺酶（ESBLs）：首选第3或4代头孢或哌拉西林等广谱青霉素，备选替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦产超广谱内酰胺酶（ESBLs）：轻中度：首选替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦重症或其他药物效不佳：厄他培南、亚胺培南、美罗培南和帕尼培南产AmpC酶（头孢菌素酶）：首选头孢吡肟，备选亚胺、美罗和帕尼培南肺炎支原体和衣原体红霉素、罗红霉素或阿奇霉素嗜肺军团菌：首选大环内酯类，可联用利福平A族链球菌：首选大剂量青霉素、阿莫西林、氨苄西林，备选头孢曲松、头孢噻肟,59,选择抗生素,肺念珠菌病：病情较轻者或对氟康唑敏感者，首选氟康唑耐氟康唑者或病情较重者，应用两性霉素，可联合5一氟胞嘧啶(5-FC)、或应用卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑。对于克柔和光滑念珠菌感染，首选卡泊芬净、伏立康唑、两性霉素B、伊曲康唑侵袭性肺曲霉病：可选择伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素B，两性霉素B是治疗侵袭性肺曲霉病的传统药物目前认为病情较重者，可首选伏立康唑。卡泊芬净适用于患者不能耐受其他药物或其他药物无效时的治疗。病情重者可联合两种抗真菌药物治疗。氟康唑对肺曲霉感染无效,60,肺隐球菌病：轻度感染或无免疫功能缺陷的患者首选氟康唑两性霉素B，并联合5-Fc：重症或合并脑膜炎、腹腔隐球菌病等或儿童存在免疫功能缺陷病