第四十章大环内酯类及多肽类

1、第四十章第四十章 大环内酯类、林可霉素及多大环内酯类、林可霉素及多 肽类抗生素肽类抗生素 第四十章大环内酯类及多肽类 第一节第一节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 Macrolides 1952年首先发现红霉素年首先发现红霉素 结构：结构：1216个碳骨架的大环内酯个碳骨架的大环内酯 +13个氨基糖。个氨基糖。 分类：分类： 按母核分：按母核分：14元环、元环、15元环、元环、16元环元环 按年代分为：按年代分为： 1st generation:1st generation: 50 50年代：红霉素。抗菌谱窄，诱导耐药，不耐酸，口服剂年代：红霉素。抗菌谱窄，诱导耐药，不耐酸，口服剂 量大，有

2、消化道不良反应。量大，有消化道不良反应。 2nd generation:2nd generation: 70 70年代：年代：1616元环，如：螺旋霉素、麦迪霉素。不诱导耐药。元环，如：螺旋霉素、麦迪霉素。不诱导耐药。 8080年代：年代：1414元环，如克拉霉素、罗红霉素元环，如克拉霉素、罗红霉素 1515元环，如阿齐霉素元环，如阿齐霉素 1616元环，如罗他霉素元环，如罗他霉素 3rd generation:3rd generation: 2001, 2001,泰利霉素，喹红霉素泰利霉素，喹红霉素 第四十章大环内酯类及多肽类 共同特点共同特点 1 1、无色有机弱碱、无色有机弱碱 2 2、抗

3、菌谱：、抗菌谱： (1)(1)多数多数G+G+、某些、某些G-G-球菌、厌氧菌、球菌、厌氧菌、 ( (对产酶葡萄球菌、耐甲氧西林金葡菌对产酶葡萄球菌、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)(MRSA)有效有效) ) (2)(2)军团菌、弯曲菌、支、衣原体、弓形虫等。军团菌、弯曲菌、支、衣原体、弓形虫等。 第四十章大环内酯类及多肽类 3 3、体内过程：、体内过程： 早期产品：早期产品： l口服不耐酸，但酯化后可以；口服不耐酸，但酯化后可以； l分布广（吞噬细胞、前列腺、肺、皮下、肝胆分布广（吞噬细胞、前列腺、肺、皮下、肝胆 等），组织浓度高于血浓度，不易入等），组织浓度高于血浓度，不易入BBBBBB； l

4、肝代谢，胆汁排泄，有肝肠循环；肝代谢，胆汁排泄，有肝肠循环； l毒性低。毒性低。 l抗菌谱扩大，活性增强（增强抗抗菌谱扩大，活性增强（增强抗G- G- 菌活性）菌活性） ，对难治病，对难治病 原体有效。体内抗菌作用强。原体有效。体内抗菌作用强。 l分布广，组织、血浓都提高。分布广，组织、血浓都提高。 lT T1/21/2 延长。延长。 l免疫调节作用良好。免疫调节作用良好。 l对酸稳定，可口服。对酸稳定，可口服。 l副作用小，对需氧菌有强副作用小，对需氧菌有强PAEPAE。 l克拉霉素代谢物有活性；阿奇霉素不在肝代谢，由胆汁及克拉霉素代谢物有活性；阿奇霉素不在肝代谢，由胆汁及 肾排泄肾排泄 较

5、新产品：较新产品： 第四十章大环内酯类及多肽类 4 4、机制：、机制： 与核蛋白体与核蛋白体50S50S亚基相应靶位结合后，亚基相应靶位结合后， 1414元环抑制核糖体由元环抑制核糖体由A A位位P P位；位； 1616元环抑制肽酰基从元环抑制肽酰基从P P点转移到点转移到A A点（抑制肽基移位酶）；点（抑制肽基移位酶）； 有的使肽酰基有的使肽酰基-tRNA-tRNA从核糖体解离；从核糖体解离； 阻碍肽链延长，从而抑制蛋白质合成。阻碍肽链延长，从而抑制蛋白质合成。 主要表现快速抑菌作用，高浓度才具有杀菌效应。主要表现快速抑菌作用，高浓度才具有杀菌效应。 1414元环作用于元环作用于 1616元

6、环作用于元环作用于 肽链延伸过程：肽链延伸过程： 1.1.进位（氨基酰进位（氨基酰tRNAtRNA进入进入A A位）位） 2.2.转肽（肽基转移酶）：转肽（肽基转移酶）： 肽酰基从肽酰基从P P位转移到位转移到A A位，形成新位，形成新 肽链肽链 3.3.移位（移位酶）移位（移位酶） 在移位酶作用下，核糖体延在移位酶作用下，核糖体延mRNAmRNA 相对移动，相对移动， 核糖体移动方向核糖体移动方向 1 2 3 P 位位A 位位 核糖体移动方向核糖体移动方向 第四十章大环内酯类及多肽类 5 5、应用：、应用： 敏感敏感G+G+球菌感染，如肺炎、骨髓炎，尤耐药球菌感染，如肺炎、骨髓炎，尤耐药 金

7、葡菌致败血症、肺炎等。金葡菌致败血症、肺炎等。 首选：军团菌感染、白喉带菌者、支原体肺首选：军团菌感染、白喉带菌者、支原体肺 炎、弯曲杆菌性败血症。炎、弯曲杆菌性败血症。 青霉素过敏者。青霉素过敏者。 传统观念认为，大环内酯类抗生素属速效抑菌剂，能迅速阻传统观念认为，大环内酯类抗生素属速效抑菌剂，能迅速阻 断细菌蛋白质的合成，致使细菌合成细胞壁的过程停止、生断细菌蛋白质的合成，致使细菌合成细胞壁的过程停止、生 长代谢处于静止状态；而长代谢处于静止状态；而-内酰胺类抗生素属繁殖期杀菌剂，内酰胺类抗生素属繁殖期杀菌剂， 其作用机制是直接影响细胞壁的合成而起杀菌作用。二者联其作用机制是直接影响细胞壁

8、的合成而起杀菌作用。二者联 合应用后，前者抑制了敏感细菌的生长繁殖，使后者难以充合应用后，前者抑制了敏感细菌的生长繁殖，使后者难以充 分发挥杀菌效果，疗效降低，故一直被列为联合用药的禁忌。分发挥杀菌效果，疗效降低，故一直被列为联合用药的禁忌。 近年，这一观点受到质疑，大量数据表明，二者联用在治疗近年，这一观点受到质疑，大量数据表明，二者联用在治疗 许多感染，尤其是一些严重的或难治性感染，效果良好。许多感染，尤其是一些严重的或难治性感染，效果良好。 临床：阿奇霉素针剂与头孢曲松钠针剂联用临床：阿奇霉素针剂与头孢曲松钠针剂联用。 ？大环内酯类与内酰胺类药物联用是否合理？大环内酯类与内酰胺类药物联用

9、是否合理？ 第四十章大环内酯类及多肽类 6 6、不良反应：、不良反应： 少、轻。少、轻。 过敏，消化道反应；过敏，消化道反应； 长期用可引起二重感染；长期用可引起二重感染； 黄疸、肝损伤；黄疸、肝损伤； 为肝药酶抑制剂。为肝药酶抑制剂。 第四十章大环内酯类及多肽类 代表药代表药 红霉素红霉素 Erythromycin 罗红霉素罗红霉素 （Roxithromycin，Hoechst Marion Roussel （现 安万特）研发，1987上市）：生物利用度高：生物利用度高 克拉霉素克拉霉素 （ Clarithromycin，日本大正研发，转让给美国雅 培，1990在爱尔兰、意大利上市）：首过消

10、除明显，生物：首过消除明显，生物 利用度利用度55% 阿齐霉素阿齐霉素 （Azithromycin，克罗地亚Sour pliva研发，在前南 斯拉夫上市，后转让给辉瑞，1990在英国上市）：t1/2长：长： 35-48 h 第四十章大环内酯类及多肽类 耐药机制：耐药机制： 1.1.细菌产生灭活酶细菌产生灭活酶: :酯酶酯酶, ,磷酸化酶磷酸化酶, ,葡萄糖酶葡萄糖酶, ,乙酰或乙酰或 核苷转移酶核苷转移酶. . 2.2.靶位改变：作用位点因被甲基化而改变靶位改变：作用位点因被甲基化而改变. . 3.3.摄入减少摄入减少 4.4.外排增多外排增多 耐药向多药耐药发展，如耐药向多药耐药发展，如ML

11、SR（大环内酯类（大环内酯类-林可霉林可霉 素类素类-链阳霉素耐药）链阳霉素耐药）。 第四十章大环内酯类及多肽类 国外已将研发重点转移到开发酮基大环内酯类抗国外已将研发重点转移到开发酮基大环内酯类抗 生素上。生素上。 1.1.酮内酯类（酮内酯类（KetolideKetolide）是一全新的药物，由大）是一全新的药物，由大 环内酯类抗生素衍生而来，在环内酯类抗生素衍生而来，在3 3位引入酮基，代替位引入酮基，代替 中性糖基，提高了弱酸环境的稳定性。中性糖基，提高了弱酸环境的稳定性。 如：泰利霉素，喹红霉素如：泰利霉素，喹红霉素 泰利霉素泰利霉素 第四十章大环内酯类及多肽类 安万特公司的泰利霉素安

12、万特公司的泰利霉素 （ TelithromycinTelithromycin，商品名），商品名） 在在20012001年年1010月欧盟上市后，加拿大和拉丁美月欧盟上市后，加拿大和拉丁美 洲也获批准应用，洲也获批准应用，20032003年年1010月在日本获准上月在日本获准上 市。市。 其作用机制、抗菌谱、药动学特性和大环内酯类相似。其作用机制、抗菌谱、药动学特性和大环内酯类相似。 不同之处在于红霉素仅与抑制肽酰基转移酶不同之处在于红霉素仅与抑制肽酰基转移酶区的区的20582058一一 个位点结合，而泰利霉素则除了与上述位点结合外，尚与个位点结合，而泰利霉素则除了与上述位点结合外，尚与 区的区

13、的752752位点结合，解决了肺炎链球菌核糖体突变对大位点结合，解决了肺炎链球菌核糖体突变对大 环内酯类的耐药问题，对红霉素和青霉素高耐药的肺炎链环内酯类的耐药问题，对红霉素和青霉素高耐药的肺炎链 球菌有很好的抗菌活性。球菌有很好的抗菌活性。 泰利霉素保留有大环内酯类对支原体、衣原体和军团菌的泰利霉素保留有大环内酯类对支原体、衣原体和军团菌的 抗菌活性，对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌也有较好的抗菌抗菌活性，对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌也有较好的抗菌 活性。活性。 不良反应以消化道反应为主，具潜在的肝脏毒性。不良反应以消化道反应为主，具潜在的肝脏毒性。 第四十章大环内酯类及多肽类 喹红霉素喹红霉素 C

14、ethromycin Cethromycin （雅培公司） 。 对大环内酯敏感及耐药呼吸道致病菌有很好的抗菌活性对大环内酯敏感及耐药呼吸道致病菌有很好的抗菌活性; 对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌具有更长的对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌具有更长的PAE; 对具有主动外排耐药机制的肺炎链球菌，本品比泰利霉对具有主动外排耐药机制的肺炎链球菌，本品比泰利霉 素更为有效，最低抑菌浓度素更为有效，最低抑菌浓度(MIC)为为0.002 0.0015mg/L。 口服吸收良好，组织渗透性良好口服吸收良好，组织渗透性良好. 第四十章大环内酯类及多肽类 EP-013420和和EP-12344对具主动外排机制的耐药肺对具主动

15、外排机制的耐药肺 炎链球菌和酿脓链球菌均有良好的抗菌活性，炎链球菌和酿脓链球菌均有良好的抗菌活性， EP-013420于于2005年进入年进入期临床。期临床。 第四十章大环内酯类及多肽类 此外，还有酰内酯类及烯内酯类化合物此外，还有酰内酯类及烯内酯类化合物 第四十章大环内酯类及多肽类 第二节第二节 林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素 lincomycin-like antibiotics 林可霉素林可霉素 lincomycinlincomycin：由链丝菌产生。：由链丝菌产生。 克林霉素克林霉素 ClindamycinClindamycin：ClCl- -取代林可霉素取代林可霉素 的的7-OH7

16、-OH- -获得。为抑菌剂。好于林可霉素。获得。为抑菌剂。好于林可霉素。 第四十章大环内酯类及多肽类 1 1、体内过程（克林霉素）、体内过程（克林霉素） 口服吸收迅速；口服吸收迅速； 血浆蛋白结合率高；血浆蛋白结合率高； 分布广范，骨中高浓；可透过胎盘屏障；不分布广范，骨中高浓；可透过胎盘屏障；不 透过透过BBBBBB（炎症时例外），（炎症时例外），t t1/21/2 2-3 2-3小时小时; ; 肝代谢；肝代谢； 肾排泄肾排泄. . 第四十章大环内酯类及多肽类 2.2.药理作用药理作用: : 对对G+G+类似红霉素类似红霉素; ;骨组织高浓度；骨组织高浓度； 对厌氧菌强活性；对厌氧菌强活性；

17、 对多数对多数G- -、MRSA、支原体无效支原体无效. . 第四十章大环内酯类及多肽类 与核糖体与核糖体50S50S亚基的亚基的23S23S结合结合, ,抑制肽酰基转移抑制肽酰基转移 酶，阻碍肽链延伸酶，阻碍肽链延伸, ,从而抑制蛋白质合成从而抑制蛋白质合成. . （难与（难与G-G-的核糖体结合，故对之无效）的核糖体结合，故对之无效） 与红霉素、氯霉素竞争结合部位与红霉素、氯霉素竞争结合部位, ,不宜合用不宜合用. . 机制机制: 第四十章大环内酯类及多肽类 耐药机制耐药机制 : :与大环内酯类相似。与大环内酯类相似。 主要为：主要为： (1)(1)对对G+G+需氧菌需氧菌, ,难穿透胞壁

18、难穿透胞壁; ; (2)(2)菌核糖体甲基化菌核糖体甲基化, ,难与药结合难与药结合. . 第四十章大环内酯类及多肽类 3.3.用途用途: : 对厌氧菌广谱抗菌：可用于口腔、腹腔、盆对厌氧菌广谱抗菌：可用于口腔、腹腔、盆 腔混合感染；腔混合感染； G+G+需氧菌致急、慢性骨、关节炎、呼吸道感需氧菌致急、慢性骨、关节炎、呼吸道感 染；链球菌骨髓炎染；链球菌骨髓炎; ; 金葡菌骨髓炎首选。金葡菌骨髓炎首选。 第四十章大环内酯类及多肽类 4 4、不良反应：、不良反应： 腹泻、假膜性肠炎、过敏等腹泻、假膜性肠炎、过敏等 第四十章大环内酯类及多肽类 作用特点小结作用特点小结: : 1.1.主抗主抗G+G

19、+感染感染; ; 2.2.对厌氧菌高效对厌氧菌高效; ; 3.3.骨组织中高浓骨组织中高浓; ; 4.4.可致假膜性肠炎可致假膜性肠炎. . 第四十章大环内酯类及多肽类 第三节第三节 多肽类抗生素多肽类抗生素 polypeptide antibiotics 一一 万古霉素类：万古霉素类： 万古霉素；万古霉素； 去甲万古霉素；去甲万古霉素； 替考拉宁替考拉宁 万古霉素万古霉素 vancomycin 东方链球菌产生东方链球菌产生, ,为糖肽类抗菌药为糖肽类抗菌药. . Eli Lily公司 ，1958。 2004年，礼来公司将Vancocin 商标授权给美国的ViroPharma 制药公司，英国的

20、Flynn Pharma 制药公司及澳大利亚的Aspen Pharmacare制药公司使用 第四十章大环内酯类及多肽类 为杀菌剂。为杀菌剂。 需需iviv；分布广，可透过胎盘；难透过；分布广，可透过胎盘；难透过BBBBBB和血和血 眼屏障；经肾尿排泄。眼屏障；经肾尿排泄。 对对G+G+球菌、杆菌有较强杀菌活性，能杀灭球菌、杆菌有较强杀菌活性，能杀灭 MRSA、MRSE、肠球菌；、肠球菌；G-G-菌耐药；无交叉菌耐药；无交叉 耐药。耐药。 第四十章大环内酯类及多肽类 机制机制： 与前体肽聚糖结合，抑制粘肽合成，与前体肽聚糖结合，抑制粘肽合成， 抑制二糖抑制二糖-P-P-磷脂利用，牢固结合于磷脂利

21、用，牢固结合于M-M-五五 肽羧基末端的肽羧基末端的D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-氨基酸，氨基酸， 抑制肽链延伸、交叉联结。抑制肽链延伸、交叉联结。 耐药菌：产生修饰酶，修饰前体肽聚糖耐药菌：产生修饰酶，修饰前体肽聚糖, , 如：耐万古霉素肠球菌如：耐万古霉素肠球菌(VRE)(VRE)。 第四十章大环内酯类及多肽类 应用应用：耐青霉素金葡菌、表葡菌感染；克林霉耐青霉素金葡菌、表葡菌感染；克林霉 素引起的假膜性肠炎。素引起的假膜性肠炎。 不良反应：不良反应： 大剂量致耳毒、肾毒；大剂量致耳毒、肾毒； 过敏性皮疹，过敏性休克（过敏性皮疹，过敏性休克（“红人综合征红人综合征”，去，去 甲万古霉素及替

22、考拉宁相对少见）甲万古霉素及替考拉宁相对少见） 美国疾病控制中心所属的控制院内感染顾问委员会对临床万 古霉素的应用提出了一些指导方针： 由高致病性抗青霉素类细菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌由高致病性抗青霉素类细菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 和多抗性表皮葡萄球菌）所引起的感染，或者治疗对青霉和多抗性表皮葡萄球菌）所引起的感染，或者治疗对青霉 素高度过敏的个别病例。素高度过敏的个别病例。 治疗经甲硝唑治疗无效或治疗后复发的假膜性结肠炎。治疗经甲硝唑治疗无效或治疗后复发的假膜性结肠炎。 治疗对治疗对-内酰胺类抗生素严重过敏的革兰氏阳性菌感染的内酰胺类抗生素严重过敏的革兰氏阳性菌感染的 病例。病例。 用

23、于对青霉素高度过敏的个体进行感染性心内膜炎的抗菌用于对青霉素高度过敏的个体进行感染性心内膜炎的抗菌 性预防。性预防。 预防在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌预防在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌 分布广泛的医疗机构进行有假体植入的外科手术时可能引分布广泛的医疗机构进行有假体植入的外科手术时可能引 发的感染。发的感染。 第四十章大环内酯类及多肽类 二二 多粘菌素类（多粘菌素类（polymycinspolymycins） 从多粘杆菌培养液提取。从多粘杆菌培养液提取。 分型：分型：A-EA-E，M M。 临床应用：临床应用：polynycin Bpolynycin B，E E，M.M. 第四十章大环内酯类及多肽类 1 1、药代动力学：、药代动力学： POPO不吸收，不吸收，im Tmaxim Tmax为为2 h ,2 h ,有效血浓持续有效血浓持续 8 812 h12 h，t1/2 6 ht1/2 6