痉挛肉毒素注射治疗(1)

1、 肉毒毒素概述 临床应用 痉挛治疗中的应用研究 痉挛治疗视频 是肉毒梭菌( Clostridium botulinum)在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素 一种厌氧菌，其孢子常规在土壤中，与产生破伤风毒素的细菌属同一科 在合适的条件下（10oC，无氧，合适的酸度）孢子生长为梭菌 细菌继续产生大量的孢子或自溶将毒素释放出来 不同的菌株(如Hall株,Bean株)产生不同亚型的神经毒素(分为 A、B、C、D、E、F、G等7个抗原型), 其中A型毒力最强 是导致肉毒中毒(Botulism)的原因19781984与与Schantz合作在猴合作在猴子身上进行子身上进行A型肉毒型肉毒毒素治疗斜视的试毒素

2、治疗斜视的试验验Scott 获得获得FDA批准在批准在人身上进行试验（眼睑人身上进行试验（眼睑痉挛，半面肌痉挛）痉挛，半面肌痉挛） 1960s 1970sMF Brint 用于治疗眼用于治疗眼睑痉挛，半面肌痉挛睑痉挛，半面肌痉挛 斜颈，喉部肌张力障斜颈，喉部肌张力障碍，书写痉挛等碍，书写痉挛等1980首次报道眼外肌注射首次报道眼外肌注射A型肉毒素替代斜视型肉毒素替代斜视手术的可能性手术的可能性Scott从肉毒中毒患从肉毒中毒患者累及眼外肌，引起者累及眼外肌，引起眼睑下垂等症状并缓眼睑下垂等症状并缓慢恢复的过程得到启慢恢复的过程得到启示示199820062009FDA 批准低批准低蛋白剂型蛋白剂

3、型 每每100单位单位 5ng19891997Allergan获得获得FDA批批准以准以 BOTOX 商品名商品名上市；用于治疗眼睑上市；用于治疗眼睑痉挛，斜视和第痉挛，斜视和第VII神神经功能紊乱经功能紊乱Allergan 公司公司获得对获得对A型肉型肉毒素的所用权毒素的所用权1998年年6月中国药品监月中国药品监督管理局批准保妥适督管理局批准保妥适用于治疗眼睑痉挛、面用于治疗眼睑痉挛、面肌痉挛及相关病灶肌张肌痉挛及相关病灶肌张力障碍。力障碍。 2006年年6月月GSK在中国在中国上市保妥适上市保妥适2002FDA批准美批准美容适应症容适应症83个国家个国家22个适应症个适应症2月月11日获

4、中日获中国国SFDA批准批准用于皱眉纹用于皱眉纹 雾状的毒素，很不稳定 温度、湿度，空气和光照都会使毒素降解 常规的消毒方法就能使其灭活 使用氯气消毒或加热85C5分钟以上 人与人不能传播 存在肉毒素抗毒素 （但对已经存在的症状无效） 生物制品，没有仿制品的概念 每种制品都有独特的配方和生物学特性，不同的效价和剂量范围，并直接影响临床效果和不良反应。 产品本身没有专利，生产工艺专利 用单位（Unit）衡量，单位之间不能换算 很容易得到，很难提纯，很难恒定FDA 最新通告：最新通告： 前体毒素前体毒素900 KD 复合体复合体HA (Haemagglutinin) ,血凝素血凝素NTNH non

5、-toxic non-haemagglutinins 非血凝素蛋非血凝素蛋白白COOHNH2NH2COOHS-SSSHeavyChain重链重链LC轻链轻链150 KD100 KD50 KD与靶位受体与靶位受体结合，促轻结合，促轻链内转链内转以锌肽链内切以锌肽链内切酶实施毒效酶实施毒效血凝素维持毒素三维结构稳定血凝素维持毒素三维结构稳定影响结构因素：影响结构因素：热变性，碱性条件热变性，碱性条件空气空气/液体介面形成的气泡改变毒素液体介面形成的气泡改变毒素形态，氮气形态，氮气/二氧化碳二氧化碳稀释至过低浓度稀释至过低浓度 肉毒素是有效的肌肉松弛剂，它通过对乙酰胆碱肉毒素是有效的肌肉松弛剂，它通

6、过对乙酰胆碱突触囊泡膜蛋白的裂解阻断，抑制神经肌肉接头突触囊泡膜蛋白的裂解阻断，抑制神经肌肉接头乙酰胆碱释放。乙酰胆碱释放。 肌肉的肌肉的 化学性去神经支配化学性去神经支配药理作用药理作用对运动神经肌肉接头的作用对运动神经肌肉接头的作用 A A型肉毒毒素还能改变传入中枢的感觉反馈环。型肉毒毒素还能改变传入中枢的感觉反馈环。 有研究确认局部注射有研究确认局部注射A A型肉毒毒素能直接减少型肉毒毒素能直接减少IaIa类类纤维传输，间接影响中枢神经系统，因而对感觉纤维传输，间接影响中枢神经系统，因而对感觉反馈发挥调节作用。反馈发挥调节作用。药理作用药理作用对传入神经的作用对传入神经的作用 A A型肉

7、毒毒素可作用于感觉神经元，通过抑制乙酰型肉毒毒素可作用于感觉神经元，通过抑制乙酰胆碱释放类似的机制抑制胆碱释放类似的机制抑制P P物质和其它潜在神经调物质和其它潜在神经调节剂如谷氨酸、降钙素基因相关肽的释放，从而节剂如谷氨酸、降钙素基因相关肽的释放，从而阻止疼痛信号从外周向中枢神经系统的传导阻止疼痛信号从外周向中枢神经系统的传导 A A型肉毒毒素还能抑制周围三叉神经血管系统肽类型肉毒毒素还能抑制周围三叉神经血管系统肽类的释放，并对偏头痛发生器产生适当的反馈，使的释放，并对偏头痛发生器产生适当的反馈，使偏头痛过程的激活和启动受到抑制，从而治疗偏偏头痛过程的激活和启动受到抑制，从而治疗偏头痛。头痛

8、。药理作用药理作用对感觉神经的止痛效果对感觉神经的止痛效果 作用于节后副交感神经突触作用于节后副交感神经突触汗腺过量分泌，多汗腺过量分泌，多汗症，多涎症汗症，多涎症药理作用药理作用对副交感神经元的作用对副交感神经元的作用正常神经递质释放过程正常神经递质释放过程神经肌肉接头神经肌肉接头神经末梢神经末梢肌肉细胞肌肉细胞肌肉细胞肌肉细胞肌肉纤维收缩肌肉纤维收缩突触间隙突触间隙乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体神经终点神经终点SNARE蛋白蛋白突触囊泡蛋白突触囊泡蛋白 突触融合蛋白突触融合蛋白 突触相关蛋白突触相关蛋白 突触囊泡突触囊泡SNARE 蛋白蛋白形成复合体形成复合体突触融合突触融合复合

9、体复合体囊泡和终板囊泡和终板膜融合膜融合神经递质释放神经递质释放当有神经肉毒素时当有神经肉毒素时肌肉细胞肌肉细胞肌肉纤维瘫痪肌肉纤维瘫痪肉毒素肉毒素轻链水解特异轻链水解特异SNARE蛋白蛋白轻链轻链SNARE 复合复合体不能形成体不能形成膜没有膜没有融合融合神经递质神经递质不能释放不能释放肉毒素以肉毒素以胞饮方胞饮方式进入式进入重链重链B,D,F,G型型A,C,E 型型C 型型尚有其它作用机理尚有其它作用机理 如疼痛如疼痛主要步骤：结合（Binding） ： A型肉毒素的重链与运动神经终板上的乙酰胆碱受体高亲和结合摄入（Internalization)：毒素通过受体介导的胞饮作用进入细胞内。这

10、一过程中神经末端细胞膜将毒素包裹，在神经末梢内形成毒素囊泡。摄入后，肉毒素的轻链从囊泡中被释放到胞浆内，现在已非常明确轻链具有阻断神经递质的功能结构。阻断 （Blocking)A型肉毒素通过裂解胆碱能神经末梢突触前膜内SNAP-25而阻滞乙酰胆碱的释放。SNAP-25是一种在细胞膜上促使神经末梢内囊泡与突触前膜顺利融合并释放乙酰胆碱的必需蛋白质。这过程阻止肌肉收缩，但并不影响神经递质的分泌和储存，也不影响电信号沿神经纤维传导。神经芽生 (Sprouting)充分证据表明肉毒素介导的神经肌肉接头的化学去神经化作用并没有影响终板区域，也没有影响轴突的生长，芽神经与终板结合连接释放神经递质神经再生“

11、芽生”是暂时的，会逐渐消退，原始的神经肌肉接头恢复功能。颅神经 骶神经 胸腰神经 节前节前 神经节神经节 节后节后CNS副交感神经副交感神经交感神经交感神经交感神经交感神经交感神经交感神经躯体运动神经躯体运动神经AchAchAchAchAchAchAchNM交感神经交感神经NE NNNNAchMDNEpiAch胆碱能性神经：运动神经全部植物神经节前纤维大多数副交感神经节后纤维支配小汗腺和血管肌肉的交感神经节后纤维SNAP-25Ca+ ChannelsSyntaxinVAMP/ synaptobrevin 对疼痛的作用GlutameatcGRPSubstance P躯体运动神经元躯体运动神经元

12、-梭外肌-收缩减少 梭内肌-传入信号减弱 内脏运动内脏运动神神经经元元- -内脏平滑肌收缩减少内脏平滑肌收缩减少腺体分泌减少腺体分泌减少痛觉感受器痛觉感受器肉肉毒毒毒毒素阻素阻滞滞位点位点 适应症失失驰驰缓缓症症多汗多汗症症*偏头偏头痛痛斜斜视视*痉痉挛挛性性斜斜颈颈*脑瘫脑瘫眼眼睑睑痉痉挛挛*神神经经肌肌肉肉自自主主神神经经感感觉觉神神经经美容美容*膀胱膀胱肢体软瘫、神经肌肉接头传递障碍性疾病（如重肢体软瘫、神经肌肉接头传递障碍性疾病（如重症肌无力）、妊娠及哺乳期，发热期或正使用氨症肌无力）、妊娠及哺乳期，发热期或正使用氨基糖苷类抗生素，有肉毒毒素过敏史等基糖苷类抗生素，有肉毒毒素过敏史等成

13、人痉挛状态有下列情况也不建议使用：成人痉挛状态有下列情况也不建议使用： 1 1、注射肌群挛缩严重者，使用无效。、注射肌群挛缩严重者，使用无效。 2 2、合并使用抗凝药物进行深部肌肉注射时要慎重。、合并使用抗凝药物进行深部肌肉注射时要慎重。禁忌症禁忌症 肉毒中毒: 肉毒毒素导致的一种全身性全身性的反应 保妥适是高度纯化的肉毒素局部局部注射治疗,直接注射在相关肌肉或腺体上 如剂量合适,很少弥散到其它肌肉 治疗剂量与中毒剂量相差很远 皱眉纹标准剂量： 20U致死剂量致死剂量 (70kg 人人)静脉注射静脉注射 3,000 单位单位要导致死亡要导致死亡,需需静脉静脉注射注射30瓶以上保妥适瓶以上保妥适

14、 每瓶保妥适每瓶保妥适 只含只含100单位单位纯化的肉毒素纯化的肉毒素每瓶保妥适含蛋白每瓶保妥适含蛋白5ng1ng = 10-9 g剂量、注射部位和药效持续时间剂量、注射部位和药效持续时间剂量、注射部位和药效持续时间剂量、注射部位和药效持续时间 注射部位：注射点尽量接近运动终板，以神经肌肉接头的分布为依据。 药效持续时间：治疗效果一般在2-3天或更长时间后出现，2-6周到高峰，一般可维持2-6个月，功能性活动和辅助治疗，包括矫形支具和注射肌群的电刺激，能延长疗效持续时间。 原则上3个月内避免重复注射，治疗总次数限定为3-4次。目前有关重复注射的经验很少。全身反应：头痛、流感样症状，疲劳、恶心。

15、多为一过性，全身反应：头痛、流感样症状，疲劳、恶心。多为一过性，轻度。也有吞咽困难，全身无力，口干，皮疹等少数报道。轻度。也有吞咽困难，全身无力，口干，皮疹等少数报道。脑瘫儿童中有呼衰个案报道。罕见不良反应有全身皮肤瘙脑瘫儿童中有呼衰个案报道。罕见不良反应有全身皮肤瘙痒、红斑、视力模糊、畏光。痒、红斑、视力模糊、畏光。局部反应：注射部位水肿、瘀斑与疼痛。周围肌肉的无力，局部反应：注射部位水肿、瘀斑与疼痛。周围肌肉的无力，暂时性的功能丧失，局部肌肉萎缩（弥散特性）暂时性的功能丧失，局部肌肉萎缩（弥散特性）所有的不良反应都有自限性，通常都是短暂和可逆的。最所有的不良反应都有自限性，通常都是短暂和可

16、逆的。最常发生在注射后常发生在注射后2-42-4周。周。相同剂量、相同注射方式可产生不同结果，不良反应以前相同剂量、相同注射方式可产生不同结果，不良反应以前没发生，不代表以后不发生，以前发生过不代表以后还发没发生，不代表以后不发生，以前发生过不代表以后还发生。生。不良反应不良反应 临床评估 靶肌肉选择 患者的准备 知情同意书 临床信息详细的神经系统检查、实验室检查、有关病史等。 关节活动范围测量被动和动态关节活动范围检查。 肌力评价抗重力分级法 肌肉过度活动的评价改良Ashworth分级 痉挛性疼痛的评价VAS法 选择性运动控制的评价Fugl-Meyer评分 步态分析录像、步态分析仪 肌电图检

17、查针肌电图和表面肌电图只有当运动能力、体位摆放、照顾或舒适度等受痉挛影响达到一定程度时，才需要进行以降低肌张力为目的的治疗。从功能恢复角度考虑，注射主要是选择引起异常模式的靶机，从而恢复有益的功能活动。 让患者对肉毒素有一定的正确认识，了解其性质、作用、哪些潜在受益和不良反应，可能达到的效果，克服恐惧心理和片面认识。 治疗前，要与患者及家属讨论治疗目标和预期效果，并达成一致。充分沟通，使其对治疗目标有客观和现实的认识，预期的功能性目标切实可行。 要注射哪些肌肉，注射几次，国产药还是进口药，药物总剂量、费用，医保还是自费，注射后的康复治疗及其重要性均要充分说明 在充分沟通的前提下，与患者签署知情

18、同意书，此外，还要考虑相应的伦理问题。 肉毒素术前知情同意书.doc 药品的配制 稀释浓度 保存 注射记录 包装规格：包装规格：1支支/盒盒 容器：带橡胶塞并用铝箔密封的容器：带橡胶塞并用铝箔密封的10ml容量的容量的I型无色玻璃瓶。型无色玻璃瓶。 小瓶的标签上印有小瓶的标签上印有“Allergan”字样的全息胶字样的全息胶皮皮,上有平行的彩虹条文上有平行的彩虹条文 为了能看到全息图片为了能看到全息图片,需要在台灯或荧光灯下需要在台灯或荧光灯下前后旋转小瓶前后旋转小瓶 在生长日期在生长日期/批号地方没有全息图片批号地方没有全息图片 最好在塑料布上进行配制，以防止液体的外溅。 选用21Gauge

19、（ 0.813mm）, 约1.5英寸（3.8cm）长的针头抽取适量(参见稀释表)的 不含防腐剂的生理盐水 (0.9% 氯化钠液) 以45的角度将针插入保妥适瓶内，瓶内真空会将生理盐水自动吸入,为避免产生过多泡沫,请稍用力持住筒芯,使生理盐水缓慢进入。这一过程能检验瓶内是否真空，若为非真空则弃用。 将注射筒从针头上拔下，让空气通过针头进入瓶内，中和负压。轻轻地旋转小瓶，使保妥适在生理盐水中溶解，不要翻转震动瓶子。 用另一新的无菌注射筒接上针头，从瓶底一角抽出稀释液，勿将小瓶翻转。 将用于配制的21Gauge( 0.813mm）针头拔下，换上与所注射适应症相应的针头：眼睑痉挛、面肌痉挛使用30Ga

20、uge（ 0.305mm）针头；如需肌电图引导定位，使用涂有特氟隆的针头.配制好的溶液应是无色至淡黄色的液体，不含任何颗粒使用配制溶液之前应肉眼检查澄明度及有无杂质，本品只能单次使用，剩余溶液应丢弃。 FDA推荐：常温下，应在稀释后4小时内完成注射，否则应处理掉。 未开封的保妥适应保存在2 8的环境中，而衡力应在-5-20以下冰箱中避光保存。 应包括治疗目标、功能评定：包括与目标相对应的治疗效果测评指标的基线值、对目标达成情况和重复测定值及其评价；肉毒毒素的商标名、剂量、稀释情况已经注射的靶肌肉；后续治疗计划和不良反应；用药者满意度问卷调查等。 沈嘉毅2012.9.6肉毒素方案.doc 徒手定位注射法 电刺激定位注射法 肌电图引导的定位注射法 超声引导的定位注射法 超声加电刺激定位引导注射法 最佳注射部位理论上为运动终板，但由于肉毒毒素的“弥散性”，不必要过分强调在运动终板处注射。临床中也很难做到。 对于有几块边界清楚的小肌肉组成的的大肌肉，需要对每块肌肉的主要部分分别注射。反之，由于其“弥散性”，邻近肌肉也可能会受累，产生肌肉无力，对此要做好解释。 对于