非酒精性肝硬化

1、非酒精性脂肪性肝病诊断与治疗前言肝脏是人体内脂质代谢最为活跃的器官，肝细胞在体内脂质的摄取、转运、代谢及排泄中起重要作用。在正常肝组织内，仅储存维生素A的肝细胞胞质内含少量脂滴，而肝细胞由于其脂质合成与排泄保持动态平衡，一般并无脂质蓄积，仅偶见营养良好者肝小叶内散在性肝细胞脂滴存在（一般小于5）。当肝内脂肪含量超过肝脏湿重的5，或肝组织切片光镜下每单位面积见30以上肝细胞有脂滴存在时，称脂肪肝。非酒精性脂肪性肝病诊断与治疗前言：脂肪肝是各种原因引起的肝细胞内脂肪蓄积，最早于1842年由Bowman提出。真正将脂肪肝作为一种临床综合征甚或独立性疾病来对待，是1986年Schaffner等提出脂肪

2、性肝病（FLD)。病理上, FLD指病变主体在肝小叶以肝细胞大泡性脂肪变性和脂肪储积为主的广泛病普，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型；临床上分酒精性肝病（ALD)和非酒精性肝病(NAFLD)等。非酒精性脂肪性肝病诊断与治疗n 近年来，由于饮食结构和生活方式改变以及乙醇消耗量的增加，FLD已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，其预后类似于慢性病毒性肝炎或自身免疫性肝炎，FLD的早期诊治可望阻止慢性肝病进展，减少肝病相关残疾和死亡的发生。非酒精性脂肪性肝病诊断与治疗概念：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)是一种肝组织学改变与酒精性肝病（alcoholic liver diseas

3、e , ALD）相类似，但无过量饮酒史又除外病毒性肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃肠外营养和自身免疫性肝病等引起的脂肪肝的临床病理综合征。包括单纯性非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis , NASH)、脂肪性肝纤维化和肝硬化。 流行病学 非酒精性脂肪性肝病通常合并肥胖症和（或）2型糖尿病、高脂血症、高血压等代谢紊乱，因此被认为是胰岛素抵抗综合征（代谢综合征）的组成部分。Association of nonalcoholic fatty liver disease w

4、ith insulin resistance. AM J med.1999;107:450-455Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology. 2003,37(4):917-923.临床诊断标准凡具备下列第14项和第5或第6项中任一项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝病。1、无饮酒史或饮酒折合乙醇量40克/周；换算乙醇量饮酒量浓度0.82、除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病；3、除原发病临床表现外，可出现乏力、腹张，肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大；临床诊断标准4、血

5、清转氨酶可升高，并以丙氨酸氨基转移酶增加为主，常伴有-谷胺酰转肽酶、三酰甘油等水平增高；5、肝脏影象学表现符合弥漫性脂肪肝的影象学诊断标准；6、肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标。非酒精性脂肪性肝病诊断标准中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2002年10月南京会议制定临床分型标准 符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准者，其临床分型如下： 一 非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1-2项和第3或第4项任一项者即可诊断。 1 具备临床诊断标准1-3项临床诊断标准 2 肝功能检查基本正常 3 影象学表现符合脂肪肝诊断标准 4 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准 二 非酒精性脂肪性肝

6、炎 凡具备下列第12项和第3或第4项任一项即可 1 具备临床临床诊断标准诊断标准1-3项 2 血清ALT水平高于正常值上限的2倍，持续时间大于4周 3 影象学表现符合脂肪肝诊断标准临床分型标准 4 肝组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准三 非酒精性脂肪性肝硬化 凡具备下列第1项和第2或第3项任一项即可 1 具备临床诊断标准1-3项临床诊断标准 2 影象学提示脂肪肝伴肝硬化 3 肝组织学改变符合脂肪性肝硬化标准非酒精性脂肪肝病诊断程序 发病机制非酒精性脂肪性肝病是遗传-环境-代谢应急相关性疾病，与胰岛素抵抗及其相关的代谢综合征和遗传易感性密切相关。“二次打击”学说似可以解释其复杂的发病机制。初次打击

7、为胰岛素抵抗，胰岛素抵抗通过促使外周脂解增加和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪蓄积；二次打击主要为反应性氧化代谢产物增多，导致脂质过氧化，进而引起脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死，甚至进展性肝纤维化。发病机制脂肪组织治疗一、控制危险因素的药物1、控制体重：节制饮食、增加运动和修正不良行为是减肥的基本方法，也是防治胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病的重要措施。伴有转氨酶升高的非酒精性脂肪肝超重个体，通过减轻体重的510后，血清转氨酶多可恢复正常并伴有肝脂肪沉积消退，但少数病例肝组织炎症、坏死及纤维化加重，甚至导致亚急性非酒精性脂肪性肝炎和肝功能衰竭。目前认为体重下降的速度决定肝组织学改善或恶化，每月体重下降

8、超过5Kg可导致肝病恶化，因此建议每周体重下降不超过1200g(儿童不超过500g/周）控制体重的药物防治NAFLD的效果及安全性至今尚未有正规临床实验。治疗2、改善胰岛素抵抗 目前认为能改善胰岛素抵抗的药物有双胍类和噻唑烷二酮类。二甲双胍可增强外周组织对胰岛素的敏感性，调节糖代谢，减轻体重，抑制TNF-的表达，减轻肝脂肪蓄积。Marchesini G 等用二甲双胍（ Metformin ）500mg、Tid,治疗14例NASH患者，4个月后，肝肿大减轻、转氨酶下降。噻唑烷二酮类药物通过激活过氧化物酶体增值因子受体（PPAR )调控与葡萄糖产生、转运、利用及脂代谢的某些通路相关的基因，从而改善

9、胰岛素敏感性、抑制脂质过氧化及TNF-，调节血糖和游离脂肪酸水平。Neuschwander Tetri等用罗格列酮治疗30例转氨酶升高的病理证实的NASH患者，4mg, bid, 于24周时发现，转氨酶水平降低。Metformin in nonalcoholic steatohepatitis. Lancet,2001;358:893-894.Interim results of a pilot study demonstrating the early effects of the PPAR- ligan rosiglitazone on insulin sensitivity, amino

10、transferases, hepatic steatosis and body weight in patients with non-alcoholic steatohepatitis . J hepatology,2003,38:434-440. 治疗3、控制血脂 高脂血症（尤其高甘油三酯）是NAFLD的易患因素，主要以甘油三酯的形式存在于肝细胞内的脂类是进展成NASH的前体条件。但许多降脂药可促使血脂更集中于肝脏代谢，反可促进脂质在肝内蓄积，进一步损害肝脏，因此对NASH是否用降脂药仍有争议。目前，认为不伴高脂血症的NALFD，原则上不用降脂药，伴有高脂血症者在综合治疗的基础上可用降脂

11、药。目前，尚未有他汀类治疗NASH的报道，Basaranoglu 等用吉非贝齐（gemfibrozil)治疗23例NASH患者，600mg/d,4周，血清转氨酶下降。 A controlled trial of gemfibrozil in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis . J Hepatology. 1999,31:384.治疗二、抗氧化剂 氧化应激、脂质过氧化抗氧化损伤失衡，是单纯性NAFL发展成NASH的关键环节，因此抑制氧化应激、脂质过氧化可阻止NASH发生和发展。、熊去氧胆酸（ursodeoxy

12、cholic acid, UDCA）：UDCA是鹅去氧胆酸的差向异构体，可替代内源性有肝毒性的胆汁酸，具有利胆、消炎、抗氧化及免疫调节的作用。Santos 等 用熊去氧胆酸10mgkg-1d-1,治疗15例病理证实的NASH患者3个月 ，转氨酶明显改善，但肝脏脂肪含量没有明显降低。UDCA可通过增加-谷氨酰半胱酰甘氨酸合成酶的活性，诱导肝细胞内抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）和含巯基金属蛋白(MT)的产生，抑制Fe3+和OH- 依赖的磷脂脂质体过氧化,稳定细胞膜、保护肝细胞功能、抗凋亡及免疫调节。 A randomized double-blind study of the short-time t

13、reatment of obese patients with nonalcoholic fatty liver disease with ursodeoxycholic acid J. Braz j Med Biol Res, 2003, 36(6): 723-729. Antioxidant properties of ursodeoxycholic acid J. Biochem Pharmacol.2002, 64(11):1661-1667. 治疗n 、维生素E：是一种脂溶性的抗氧化剂，可有效防治细胞膜的脂质过氧化，抑制单核细胞和（或）枯否细胞表达TNF-、IL-1、IL-6和IL-

14、8,同时抑制肝内前胶原基因表达。Lavine等用维生素E 4001200IU/d，治疗11例临床确诊的NASH儿童，转氨酶恢复正常，但肝脏超声检查脂肪变性无好转；Harrison等联用维生素E(1000IU/d)、维生素C（1000mg/d)治疗NASH，6个月，发现肝纤维化积分明显改善，但肝炎症和转氨酶没有改善。n Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study J. J Pediatr. 2000, 136(6): 734-738. Treatment improves fibro

15、sis in patients with nonalcoholic steatohepatitis J. Am J Gastroenterol , 2003, 98(11): 2485-90. 甜菜碱（betaine）：是胆碱的自然代谢产物，可提高S腺苷甲硫氨酸水平而减轻肝脏脂肪变性。Abdelmalek等10用甜菜碱10g,每日两次，口服，治疗10例NASH患者1年，血清转氨酶明显降低，肝脏脂肪变性、炎症坏死评分及肝纤维化程度有明显改善。 治疗n Betaine,a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepati

16、tis:results of a pilot studyJ. AM J Gastroenterol, 2001, 96(9): 2711-2717.n 、普罗布考（probucol）: 是一种有较强抗氧化特性的降脂药。Merat 等用普罗布考500mg/d、治疗20例病理证实的NASH患者6个月，结果肝转氨酶明显降低，甘油三酯和胆固醇变化无统计学意义，肝脏组织学改变有待进一步研究。 n Probucol in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis:a double-blind randomized controlled study J.

17、J Hepatology.2003, 38(4):414-418n 还原型谷胱甘肽（GSH）及其前体物质：GSH是机体抗氧化损伤系统的重要组成部分，当胞内GSH总量下降或线粒体摄取GSH减少时可致线粒体内GSH含量降低而诱发氧应激，致肝损害，补充外源性还原性谷胱甘肽及其前体物质N乙酰半胱氨酸（NAC）、S-腺甘甲硫氨酸(SAM)以增加肝细胞内GSH的含量，对抗脂质过氧化的损伤，发挥护肝作用。n S-Adenosyl-L-methionine and mitochondrial reduced glutathione deleption in alcoholic liver disease J. Alcohol. 2002, 27(3):