单基因遗传病1

1、 11 单基因遗传病 Single Gene Disorder 如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为分子病（molecular disease)先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism)前 言第一节 分子病（molecular disease)两度获得诺贝尔奖的Pauling提出了“分子病”的概念 分子病是指遗传性基因突变或获得性基分子病是指遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。常直接引起机体功能障碍的一

2、类疾病。类型类型：血红蛋白病、受体：血红蛋白病、受体蛋白病、蛋白病、膜蛋白病、凝血因子病、免疫球膜蛋白病、凝血因子病、免疫球蛋白缺陷病、胶原蛋白病等蛋白缺陷病、胶原蛋白病等突变对蛋白功能的影响1. 突变导致蛋白功能丢失2. 突变导致蛋白获得其他功能3. 新特性突变4. 突变导致蛋白错时错位表达1. 突变导致蛋白功能丢失基因缺失：-地中海贫血染色体重排提前终止密码子错义突变： Catshl syndrome， 僵指小指综合征： FGFR3FGFR3 p.R621H疾病严重程度与功能缺失多少有关疾病严重程度与功能缺失多少有关1. 突变导致蛋白功能丢失错义突变：疾病严重程度与功能缺失多少有关疾病严重

3、程度与功能缺失多少有关Congenital adrenal hyperplasia：先天性肾上腺增生症1. 突变导致蛋白功能丢失错义突变：疾病严重程度与功能缺失多少有关疾病严重程度与功能缺失多少有关Congenital adrenal hyperplasia：先天性肾上腺增生症Enzyme ActivityPhenotype CYP21A2 Mutation0%Severe (classic)Whole-gene deletion (null mutation)Large gene conversionp.Gly111ValfsTer21 p.Ile237Asn;Val238Glu;Met24

4、0Lysp.Leu308PhefsTer6 p.Gln319Terp.Arg357TrpMinimal residual activity (G or c.293CG2%-11%p.Ile173Asn20%-50%Mild (non-classic)p.Pro31Leu p.Val282Leu p.Pro454Ser2. 突变导致蛋白获得其他功能l增强某个蛋白正常功能的突变 FGFR3的 G380R 突变 导致软骨发育不全 l增强某个蛋白正常产量的突变 多1条21号染色体导致唐氏综合症3. 新特性突变l突变不改变蛋白质原有的功能，但可赋予蛋白质一种新的特性：镰状细胞贫血镰状细胞贫血链N端 6G

5、luVal：不影响镰形血红蛋白运氧4。 突变导致蛋白错时错位表达延髓背外侧综合征： PITX1 基因组重排地中海贫血：HbF蛋白的持续表达： g-globin一、血红蛋白病(Hemoglobin , Hb Disease) 血红蛋白分子合成异常引起的疾病包括： 异常血红蛋白 珠蛋白肽链结构异常 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） 珠蛋白肽链合成速率改变 分子致病基础：珠蛋白基因突变或缺陷。血红蛋白分子结构（一）血红蛋白分子的结构及发育变化（一）血红蛋白分子的结构及发育变化 功能：功能： 是一种存在于红细胞是一种存在于红细胞中的复合蛋白，是机体中的复合蛋白，是机体输送氧气的重要工具。输送氧气的重

6、要工具。分子结构分子结构珠蛋白和血红素结合而珠蛋白和血红素结合而成成两对亚基组成的球形四两对亚基组成的球形四聚聚 体体血红蛋白分子结构血红蛋白分子结构 每一个亚单位每一个亚单位由二条由二条珠蛋珠蛋白肽链和一个血红素辅基白肽链和一个血红素辅基构成构成 珠蛋白肽链有珠蛋白肽链有6种：种： 、 链长链长141个个AA 链长链长146个个AA类基因定位类类珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇: 16pterp13.3每条每条16号染色体有号染色体有2个个基因基因珠蛋白基因及表达特点类基因定位类类珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇: 11p15.5每条每条11号染色体有号染色体有1个个基因基因珠蛋白基因及表达特点珠蛋白基因结

7、构分类 珠蛋白基因簇 基因 基因 珠蛋白基因簇 基因 基因 基因正常人体血红蛋白 发育阶段 血红蛋白 分子组成 胚胎 Gower 22 Gower 22 Portland 2G2 、 2A2 胎儿（8周至出生） F 2 G2 、2 A2 成人 A （95%） 22、 A2（2-3.5%） 22 F（1.5%） 2 G2 、2 A2 胚胎期 胚胎期 胎儿期 成人期第16号染色体 21 G A 2 2 2 G2 2 A2Hb Grower IHb PortlandHb Grower IIHbFHbA2HbA胚胎期胎儿期2 2 2 G2 2 2 2 2 2 A2 第第1111号染色体号染色体（二）珠

8、蛋白基因突变类型： 单个碱基替代 错义突变：（镰状细胞贫血，链N端 6GluVal）移码突变 碱基缺失或插入（Hb Tak 链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC）密码子缺失和插入 组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子肽链缺少或增加了部分氨基酸结构和功能异常无义突变 Hb Mckees Rorks变异型，链 154UAUUAA，C端少了2个氨基酸终止密码子突变 Hb seal Rock变异型，链UAAGAA，多31个氨基酸基因缺失融合突变 Hb Lepore 变异型，基因和发生错误联合和不等交换链N端和链的C端部分融合链异常血红蛋白的主要遗传效应： 血红蛋白稳定性改变，多

9、肽链构象改变，血红素所在位置的构象改变。血红蛋白携氧能力降低。（三）常见的血红蛋白病 血红蛋白病：是指珠蛋白基因突变导致珠蛋白生成异常所引起的疾病。 分类： 常见的异常血红蛋白 地中海贫血（1）镰状细胞贫血症（sickle cell anemia, HbS） 遗传学发病机制 AR临床表现 镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血 双凹圆碟形双凹圆碟形 镰型红细胞镰型红细胞镰状细胞贫血的基因诊断镰红细胞贫血发病的分布镰红细胞贫血发病的分

10、布（2）血红蛋白M病(高铁血红蛋白症 )遗传学 AD发病机制 （87His，92His）（58His，63His）中 His（组氨酸）Tyr（酪氨酸）导致部分血红素的二价铁离子（Fe 2+）变成高价铁离子（Fe 3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力。临床表现 血红蛋白携氧的能力下降组织缺氧紫绀2.珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） 由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链完全不能合成或合成减少，造成链和链合成不均衡，引起的溶血性贫血。 珠蛋白生成障碍性贫血(thalassemia) 珠蛋白生成障碍性贫血(-thalassemia) 是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使珠蛋白链生成减少或完全不能合成

11、引起的溶血性贫血。 0 地贫（ 地贫1 ）：突变致使不能生成珠蛋白肽链 地贫（ 地贫2 ）：能生成部分 链 0 地贫（ 地贫1 ） ： 一条16号染色体上缺失两个基因 表示为- - 地贫（ 地贫2 ） ： 一条16号染色体上缺失一个基因 表示为- 地贫地贫1地贫地贫2可以组合成各种不同的综合症可以组合成各种不同的综合症1）血红蛋白）血红蛋白Barts胎儿水肿综合症胎儿水肿综合症 4个个基因全部缺失基因全部缺失 0地贫纯合子（地贫纯合子（ 0 / 0 ） 基因型为（基因型为（- -/- -） 链形成链形成Hb Barts(4)对氧亲和力高对氧亲和力高组织缺组织缺氧氧 胎儿水肿胎儿水肿2）血红蛋白

12、）血红蛋白H病病 3个个基因缺失基因缺失 ， 基因型（基因型（- -/- ），）， 0 / 双重杂合子双重杂合子 链合成过少链合成过少 过剩的过剩的链形成链形成4聚体聚体HbH(4) 不稳定，易氧化不稳定，易氧化 游离游离链链沉附于红细胞沉附于红细胞膜上膜上 形成形成H 包涵体包涵体 细胞膜损伤细胞膜损伤 溶血性溶血性贫血贫血血红蛋白血红蛋白H病患者血象病患者血象 3）标准型（轻型）标准型（轻型）地中海贫血地中海贫血 2个个基因缺失基因缺失 ， 杂合子杂合子0 / 或纯合子或纯合子/ 基因型基因型（- -/）或基因型（或基因型（- /- ） 能合成一定量的能合成一定量的链，临床症状较轻或无症状

13、链，临床症状较轻或无症状 4）静止型）静止型地中海贫血地中海贫血 缺失一个缺失一个基因基因 杂合子杂合子/ 基因基因型（型（- /）clinical conditionnumber of functional a- a-globin gene a- a-chain a-a-genes genotype productionNormal4 aa/aa 100%Silent carrier3 aa/a- 75%a-thalassemia trait2 a-/a- or 50%(mild anemia, microcytosis) aa/- - *Hb H (b4) disease1 a-/- -

14、25%(moderately severe hemolytic anemia) Hydrops fetalis (Hb Barts g4)0 - -/- - 0%* Carriers frequent in Southeast AsiaTHE A A - THALASSEMIAS携带者与正常人婚配两个携带者婚配 产前诊断产前诊断 孕孕9-13周取绒毛、或孕周取绒毛、或孕16-20周取羊水、或周取羊水、或孕孕19-23周取脐带血周取脐带血chorionic villus samplingAmniocentesis 治疗：治疗：严重的严重的HbH病人进行输血病人进行输血珠蛋白生成障碍性贫血（Tha

15、lassemia）（2）地贫的临床分类及发病机制： 重型 地中海贫血（0 / 0 、及0 / + ）： 轻型 地中海贫血（0 / A及+ / A） 中间型 地中海贫血（+/ +及+ / +）重型地中海贫血：1.患者几乎不能合成链；2.链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应；3.组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。4. 同时代偿性链表达使HbF表达升高 实验室检查：l 外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜

16、多染性红细胞、豪-周氏小体等；网织红细胞正常或增高。 实验室检查：l 骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。l 红细胞渗透脆性明显减低。HbF含量明显增高，大多0.40地中海地中海贫血患者输血治疗贫血患者输血治疗中间型地中海贫血： 一般是+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因型通常为+（高F）+（高F）或+，人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。轻型地中海贫血： 发生于0或+地中海贫血基因的杂合子，无任何临床症状。 胎儿血红蛋白持续存在症Hb F 地中海贫血合并地中海贫血 X连锁地中海贫血/智力发育迟滞综合征The ATR-X syndrome

17、X连锁ATRX gene突变所致 encodes a chromatin remodeling protein (methylation) activates expression in trans partial loss-of-function mutations result in modest reduction of a-globin synthesis somatic (more severe) mutations in ATRX cause the a-thalassemia myelodysplasia syndrome (if germline: hydrops fetali

18、s!) X连锁地贫：智力发育迟滞综合征Erythrocytes after incubation in briljant cresyl blue. Hb H inclusions :golf ballFrom Gibbons R. Orphanet Journal of Rare Diseases 2006;1:15The ATR-X syndrome Profound MR (X-L) MC Short stature Genital (Mild) anemia二、血浆蛋白病 l血浆蛋白：血液中含量高、种类多、功能重要的一类蛋白质，在体内起着物质运输、凝血和免疫防御等作用l基因缺陷导致血浆中某种蛋白质缺陷引起血浆蛋白病凝血级联反应凝血级联反应u血友病：凝血因子遗传性缺乏引起严重凝血功能障碍的出血性疾病. uX-连锁隐性遗传甲型血友病三、结构蛋白缺陷病定义：构成细胞的基本结构和骨架的蛋白的遗传性缺陷所导致，包括胶原蛋白病、肌营养不良症