血糖漂移对T2DM患者CVD防治的影响

1、血糖漂移对T2DM患者CVD防治的影响内 容【1.血糖漂移：重要的血糖评估指标】【2.血糖漂移对心血管的影响】【3.血糖漂移的监测及治疗】平均HbA1cHbA1c水平相同 并发症风险相同Hirsch IB, et al. J Diabetes Complications. 2005 May-Jun;19(3):178-81.HbA1c水平相同并发症风险不同DCCT研究平均血糖相同，但血糖波动存在差异Siegelaar SE, et al. Endocrine Reviews, April 2010, 31(2):171182患者1，平均血糖 6.0 mmol/L, SD=2.1 mmol/L患

2、者2，平均血糖 6.0 mmol/L, SD=2.1 mmol/L血糖浓度（mg/dl)时间（天）123456798101112131415161719201820018016014012010080血糖浓度（mg/dl)时间（天）200180160140120100801234567981011121314151617192018原因一：血糖漂移增加显著提高低血糖的风险n研究入组了222例2型糖尿病患者，分别接受增敏剂、包括1个促泌剂的口服降糖药物和胰岛素或胰岛素联合OHAs治疗。评估血糖变异性与无症状性低血糖间的相关性。Monnier L,et al. Diabetes Technol T

3、her. 2011 Aug;13(8):813-8.低血糖事件数（/48小时/患者）血糖浓度（mmol/L）血糖标准差（mmol/L）独立的模型变量OR(95%CI)P值模型1平均48小时血糖（mmol/L）0.96 (0.950.97)0.0001平均血糖值的SD（mmol/L）1.08 (1.061.10)0.0001模型2平均48小时血糖（mmol/L）0.97(0.960.98)0.0001MAGE1.02(1.011.03)0.0001多变量分析无症状性低血糖的潜在预测因素MetaMeta分析提示：严重低血糖显著提高心血管事件风险n一项meta分析对在2型糖尿病患者中评估严重低血糖和

4、心血管事件相关性的研究进行分析，共纳入了6项研究、903510名受试者，系统和定量分析严重低血糖与心血管疾病之间的相关性。研究结论：研究证明严重低血糖与心血管事件高风险相关；避免严重低血糖可能对于2型糖尿病患者预防心血管事件是重要的严重低血糖和心血管事件的相对危险度研究前瞻性回顾性整体：相对危险度(95%CI)相对危险度(95%CI)权重(%)Goto A, et al. BMJ. 2013 Jul 29;347:f4533.原因二：血管漂移与并发症下肢血管病变相关n研究入组了对40例合并下肢血管病变的T2DM患者，46例无下肢血管病变T2DM患者，以及40名健康志愿者进行昼夜血糖监测72小时

5、，评估其平均血糖波动幅度(MAGE)和日内最大和最小血糖值之差(LAGE)，以了解血糖波动对下肢血管病变的影响Jiao XM, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014 Jun;18(14):2025-012345678910MAGE(mmol/l)LAGE(mmol/l)健康对照组无下肢血管病变合并下肢血管病变P0.05P0.05P0.05P0.05血糖漂移与并发症冠脉疾病风险相关n研究入组了286例新诊断糖尿病的患者，患者被分为合并冠脉疾病或不合并冠脉疾病，评估血糖偏移对冠脉疾病的存在及严重程度的相关性。Mi SH,

6、 et al. Chin Med J (Engl). 2012 Jan;125(1):38-43.吸烟男性MAGE3.4mmol/L高脂血症高血压HbA1c7%BMI28kg/m2hs-CRP5mg/L年龄65岁小结：血糖漂移是评估血糖的重要指标之一Monnier L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2008 November; 2(6): 10941100. .血糖波动（MAGE）餐后血糖HbA1C空腹血糖并发症风险激活氧化应激激活氧化应激内 容【1.血糖漂移：重要的血糖评估指标】【2.血糖漂移对心血管的影响】【3.血糖漂移的监测及治疗】血糖波动介导心血管并发

7、症发生的机制Paneni F, et al. Cardiovasc Diagn Ther. 2014 Aug;4(4):324-32. 炎症因子氧化应激高血糖血糖波动环境胰岛素抵抗代谢记忆后天的变化后天的变化多元醇/氨基己糖通路血管损伤/心血管事件血糖漂移度与炎症因子的表达呈正相关MAGErPIL-60.409 0.001IL-180.50 0.001TNF-0.508 0.001n一项前瞻性、随机、开放标签、盲终点研究，纳入60例服用二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者。45例患者接受西格列汀100mg qd ，45例患者接受维达列汀50mg bid 治疗12周。评估DPP-4抑制剂西格列汀

8、和维达列汀对2型糖尿病患者平均血糖漂移度（MAGE）、氧化应激以及全身性炎症标志物的影响。Rizzo MR, et al. Diabetes Care. 2012;35(10):2076-82.血糖漂移度越高，氧化应激损伤越明显Monnier L, et al. Diabetes Care. 2008; 31:S150-4. 0 20 40 60 80 100 120 140 160120010008006004002000MAGE, mg/dL尿尿8/异异/PGF2排泄排泄率率(pg/mg肌酐肌酐)r=0.86, P0.0012型糖尿病患者型糖尿病患者24小时尿小时尿 8/异异PGF2排泄率

9、与排泄率与MAGE的线性相关的线性相关血糖漂移影响血管内皮功能n一项横截面研究，入组了57例2型糖尿病患者，通过24小时的血糖监测计算血糖波动，通过周围动脉压力测定计评估反应性充血指数。Torimoto, et al. Cardiovasc Diabetol. 2013;12:1 RHI： 反应性充血指数。反应血管内皮功能的指标，与内皮功能呈负相关。L-RHI：对数尺度的反应性充血参数变量非标准化系数标准化系数tPBSE截距0.9230.08311.088 0.001MAGE-0.0040.001-0.571-5.162 0.001调整后的复相关系数 r20.314L-RHI作为因变量的线性多

10、变量分析血糖漂移与亚临床动脉粥样硬化相关n一项横截面研究，入组了216例中国2型糖尿病患者，通过24小时的血糖监测计算出血糖变异性SDBG和MAGE，评估血糖变异性和颈动脉粥样硬化的相关性。Mo Y, et al. Cardiovasc Diabetol. 2013 Jan 15;12:15. r = 0.365, P = 0.005(n = 63).颈动脉内膜中层厚度(mm)MAGE（mmol/L)血糖漂移与心肌受损相关n入组237例ST段抬高性心梗（STEMI）拟行PCI的患者，分为糖尿病组和非糖尿病组，通过持续血糖监测系统计算血糖波动，记录住院期间及随访30天的主要不良心脏事件（MACE

11、），评估MAGE和MACE的关系。Zhang JW, et al. Diabetol Metab Syndr. 2014 Jun 30;6:76. 糖尿病患者的MAGE（mmol/L)CK-MB峰值(ng/mL)y=6.367x+20.071R=0.64, P0.001y=5.644x+17.200R=0.644, P0.001cTNI峰值(ng/mL)糖尿病患者的MAGE（mmol/L)CK-MB：肌酸激酶同功酶cTNI：心肌肌钙蛋白I内 容【1.血糖漂移：重要的血糖评估指标】【2.血糖漂移对心血管的影响】【3.血糖漂移的监测及治疗】血糖漂移的检测工具动态血糖监测n 动态血糖监测（CGM）是

12、指通过葡萄糖感应器监测皮下组织间液的葡萄糖浓度而间接反映血糖水平的监测技术，可以提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波动的趋势，发现不易被传统监测方法所检测到的高血糖和低血糖。中华医学会糖尿病学分会.中国动态血糖监测临床应用指南（2012年版）动态血糖监测的发展Kovatchev BP.Scientifica (Cairo). 2012;2012:283821. 双肩背包式胰岛素和胰高血糖素泵；Kadish,1964Biostator葡萄糖动力学最小模型；Bergman和Cobelli,AJP, 1979.快速血糖仪和胰岛素泵变小糖尿病模型更大更复杂皮下连续血糖监测MinimedCGM

13、S,1999.自动注射器(Dean Kamen)AmesreflectancemeterCSII首次使用：Pickup et al., Br Med J, 1978; Tamborlane et al; NEJM., 1979.发现胰岛素Frederick Banting中国健康成人血糖波动的正常参考范围建议中国健康成人血糖波动范围为：n 24-h 平均血糖（MBG）参考值为119 mg/dl，血糖高于140mg/dl的时间范围为17%（4h），血糖低于70mg/dl的时间范围为12%（3h）Zhou J,et al. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7):1188-93

14、. 血糖浓度（mg/dl）中国动态血糖正常参考值参数类型参数名称正常参考值血糖水平平均血糖水平（MBG） 6.6 mmol/L血糖 7.8 mmol/L 的时间百分率 17% （4小时）血糖 3.9 mmol/L 的时间百分率 12% （3小时）血糖波动血糖水平标准差（SDBG） 1.4 mmol/L平均血糖波动幅度（MAGE） 3.9 mmol/LZhou J,et al. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7):1188-93.中华医学会糖尿病学分会.中国动态血糖监测临床应用指南（2012年版）IGTIGT和T2DMT2DM患者的血糖漂移度增加n入组53例糖调节受损（I

15、GR）患者，56例新诊断未服用药物的2型糖尿病患者(DM-2)，以及53例糖耐量正常（NGT）的受试者。所有受试者接受口服葡萄糖耐量试验。分别于空腹、口服75g葡萄糖后0.5、1、2、3h监测血糖水平。评估NGT受试者、IGR患者以及DM-2患者的血糖波动情况。Wang C, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2012 Jun;76(6):810-5. 血糖浓度（mmol/L）24h葡萄糖传感器结果中国人群和T2DMT2DM患者血糖漂移的特点n 正常人血糖呈波动性变化，但波动幅度较小；n 糖调节受损者其日内血糖波动已显著增大，较正常人升高可达50%；n 2型糖尿病患者

16、除整体血糖水平升高外，还表现为日内及日间的血糖波动明显增大，且早餐后血糖波动最为显著，而血糖波动频率无显著差异周健。中华内分泌代谢杂志。2012；28（8）：8a-8.降低血糖漂移的关键是降低餐后血糖n 血糖波动的主要原因是餐后血糖升幅Riddle mc. Diabetes care 1990;13:676-863002001000血浆葡萄糖浓度 (mg/dl) 06001200 1800 2400 0600时间 (小时)进餐后血糖峰值餐后吸收状态和空腹状态正常人群Marathe CS, et al. Diabetes Care. 2013 May;36(5):1396-405.2013年版中

17、国2型糖尿病防治指南餐后高血糖的治疗选择需要综合考虑食物的成份：医学营养治疗胃排空：DPP-4抑制剂、GLP-1激动剂小肠葡萄糖吸收：-糖苷酶抑制剂（AGI）胰岛素分泌：格列奈类、磺脲类、胰岛素、GLP-1激动剂、DPP-4抑制剂肝脏和外周组织的葡萄糖代谢：双胍类、噻唑烷二酮类2013年版中国2型糖尿病防治指南https:/ AGIAGI始终是控制餐后高血糖的基石2013年版中国2型糖尿病防治指南 -糖苷酶抑制剂适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者2013年ACCE糖尿病管理路径推荐-糖苷酶抑制剂作为2型糖尿病患者一线治疗药物，尤其是当餐后血糖升高时2011年IDF餐后血糖管理

18、指南 优先降低餐后血糖的药物包括-糖苷酶抑制剂伏格列波糖剂量依赖性降低餐后血糖n采用饮食及运动疗法血糖控制不佳的T2DM,根据病情服用磺脲类药或胰岛素，使空腹血糖水平（早餐前）达到56.7mmol/L，检测其血糖的日间变化，对餐后血糖水平达到10mmol/L以上的30例患者，给予倍欣0.6mg/天或0.9mg/天，4、5日后，检测血糖的日间变化。青木伸（札幌社保综合医院 内科）: 临床与研究, 73（10）, 2419-2423, 1996. -6.6-2.5 （mmol/L） -3.2 -4.2 -4.6-2.6 -90.2mg0.3mg早餐后午餐后晚餐后早餐后午餐后晚餐后 0 -3 -6血

19、糖降低量伏格列波糖有效降低血糖波动Matsumoto K, et al. Diabetes Care. 1998 Feb;21(2):256-60.1,5-AG：1,5-酐-D-山梨糖醇KITT：胰岛素耐量试验的K指数*：P0.01 与治疗前比； ：P0.01 与未服用伏格列波糖者比； ：P0.05 与未服用伏格列波糖者比； ：P0.05 与治疗前比n一项开放性、前瞻性研究，纳入27例只接受饮食治疗或接受磺脲类药物治疗的NIDDM患者，其中14例患者给予伏格列波糖，13例患者作为对照组。在开始治疗前和治疗第4周进行检测：通过M-值和1,5-AG评估血糖漂移，通过AUC胰岛素评估胰岛素分泌，通过

20、KITT评估胰岛素敏感性。目的是评估伏格列波糖对非胰岛素治疗的NIDDM患者的血糖漂移、胰岛素分泌以及胰岛素敏感性的影响。伏格列波糖组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后HbA1c9.7 0.57.9 0.2*9.8 0.78.0 0.4*1,5-AG (ug/ml)3.8 0.912.2 1.0*4.0 1.08.2 0.7*M-值25.4 2.95.7 0.9*30.0 4.49.8 1.2*AUC血糖 (mmol1-1h)168.9 6.7105.5 3.6*173.7 10.7106.3 5.3*AUC胰岛素 (pmol1-1h)2223.5 390.61,546.7 303.42,364.

21、5 315.42,464.2 269.3KITT (%/min)2.47 0.283.18 0.30*2.75 0.233.21 0.23体重 (kg)64.9 3.163.02.865.5 1.263.6 1.0*Baggio LL, et al. Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57Yukio Horikawa, et al. J Diabetes Invest, 2011;2(3):200-203.AGIsAGIs与DPP-4DPP-4抑制剂联合，具有协同增加GLP-1GLP-1活性的效应进食小肠分泌活性GLP-1肠促胰素效应无活性GLP-1

22、DPP-4抑制剂AGIs延长碳水化合物吸收30n一项随机、交叉研究，入组了16例餐后血糖升高的2型糖尿病患者，给予阿格列汀25mg，或联合伏格列波糖0.9mg，米格列醇150mg治疗，评估联合治疗的血糖波动情况。Kurozumi A, et al. J Diabetes Invest.2013.4(4):393398.伏格列波糖与阿格列汀联合，进一步降低餐后血糖208197.8219.4141.2136.6147.2050100150200250早餐后2小时 (mg/dL)午餐后2小时 (mg/dL)晚餐后2小时 (mg/dL)阿格列汀阿格列汀+伏格列波糖P 0.01P 0.01P 0.0131n一项随机、交叉研究，入组了16例餐后血糖升高的2型糖尿病患者，给予阿格列汀25mg，或联合伏格列波糖0.9mg，米格列醇150mg治