齐鲁医学HER2阳性复发转移乳腺癌诊疗策略

1、中国抗癌协会HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识12021/10/23 星期六曲妥珠单抗、帕妥珠单抗使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代 分子靶向Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2015化疗放疗 3000 BC 1500s 1800s手术激素治疗 1950 1950 199722021/10/23 星期六HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182.时间（月）总生存概率无疾病生存概率HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-

2、2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2扩增（5个拷贝）HER-2扩增（5个拷贝）HER-2扩增（2个拷贝）HER-2扩增（2个拷贝）HER-2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关32021/10/23 星期六HER-2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向HER-2药物的预测指标预后因素（所有患者）TNM 分期组织学分级组织学类型激素受体状态HER-2 表达淋巴结和脉管浸润42021/10/23 星期六 HER-2 检测方法比较 操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微

3、镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单免疫组织化学（IHC） 检测HER2受体蛋白过度表达荧光原位杂交(CISH）检测HER2基因扩增的水平显色原位杂交(FISH）52021/10/23 星期六HER-2 检测现状国际多中心研究 ( B-31 ) 也有18-26% 的误差国内阳性率报道 6 50 % (实际上 20 %左右)普遍存在假阳性 (过去) 假阴性 (现在) 病理医生的”保守心理” 样品固定、保存很重要内部、外部质控都很重要62021/10/23 星期六HER2检测的标准化进程首次检测采用IHC 实验室应符合开展I H C方法检测

4、HE R-2的质量认证标准不符合符合IHC检测IHC 0, +IHC +IHC +将标本送至参比实验室HER-2（）交界性结果HER-2（+）FISH检测首次检测采用FISH实验室应符合开展FISH方法检测HE R-2的质量认证标准不符合符合FISH检测将标本送至参比实验室FISH（）交界性结果FISH（+）HER-2（）HER-2（+）IHC检测再次FISH检测计数更多细胞HER-2（）交界性结果乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）2016年第一版.HER-2检测原则浸润性乳腺癌72021/10/23 星期六HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定 1、HER-2是乳腺

5、癌重要的预后指标和靶向HER-2药 物的预测指标2、靶向HER2药物治疗适应症是HER2阳性乳腺癌82021/10/23 星期六HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定 如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2 阳性或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会建议进行HER-2的重新检测可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检方法可以用IHC或FISH免疫组化检测HER-2（+）HER-2 (+)HER-2 (+)或 HER-2 (-) HER-2阳性再进行FISH检测以明确HER-2阴性比值2.2HER-2阳性结合免疫组化结果确HER-2阴性

6、FISH检测临界值：1.8-2.2比值2cm（N=417）TD（N=107）曲妥珠单抗（86mg/kg）多西他赛（75100mg/m2）PTD（N=107）帕妥珠单抗（840420mg）曲妥珠单抗（86mg/kg）多西他赛（75100mg/m2）PT（N=107）帕妥珠单抗（840420mg）曲妥珠单抗（86mg/kg）PD（N=96）帕妥珠单抗（840420mg）多西他赛（75100mg/m2）SURGERY研究剂量：q3w4所有治疗组手术后续的化疗方案和曲妥珠单抗的治疗方案都是相同的L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505132021/10/23 星期

7、六病人的基线特征（ITT人群）TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=107）PD（n=96）中位年龄范围50（32-74）50（28-77）49（22-80）49（27-70）ECOG PS，%0194.35.789.710.386.014.083.316.7HR阳性（ER和/或PR阳性）%46.746.747.747.9HR阴性（ER和/或PR阴性）%53.353.351.952.1可手术%59.860.760.762.5局部晚期%33.629.932.732.3炎症性%6.59.36.55.2L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 50514202

8、1/10/23 星期六新辅助和辅助化疗的耐受性：10个常见3级的AE事件（安全性人群）病人,n%新辅助辅助TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=108）PD（n=94）TD（n=103）PTD（n=102）PT（n=94）PD（n=88）嗜中性粒细胞减少及粒细胞减少62（57.9）49（45.8）1（0.9）54（57.4）24（23.3）25（24.5）45（47.9）21（23.9）发热性嗜中性粒细胞减少8（7.5）9（8.4）07（7.4）3（2.9）3（2.9）5（5.3）10（11.4）腹泻4（3.7）6（5.6）04（4.3）01（1.0）3（3.2）1（1.1）无力02

9、（1.9）02（2.1）1（1.0）03（3.2）1（1.1）皮疹2（1.9）2（1.9）01（1.1）-药物过敏01（0.9）2（1.9）0-ALT升高3（2.8）001（1.1）-呕吐-3（2.9）01（1.1）2（2.3）恶心-2（1.9）1（1.0）1（1.1）0放射性皮肤伤害-2（1.9）1（2.0）2（2.1）0L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505152021/10/23 星期六治疗全程和后续的联合化疗的心脏安全性：安全性人群病人事件，n%TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=108）PD（n=94）LVD/CHF（任意级别）2（

10、1.9）9（8.4）4（3.7）7（7.4）LVD/CHF（3级）01（0.9）1（0.9）0LVEF从基线下降到50%并且10%2（1.9）9（8.4）2（1.9）7（7.4）所有的LVDs和LVEF的下降都是可以恢复的除了一例患者的无症状性LVD事件，发生于PT方案的随访中并且在最后分析的时候仍然在继续L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505162021/10/23 星期六PFS：所有治疗组的ITT人群L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505172021/10/23 星期六DFS：所有治疗组的ITT人群L Gian

11、ni, et al. 2015 ASCO Abstract 505182021/10/23 星期六基于tpCR的PFS：所有治疗组联合的ITT人群L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505192021/10/23 星期六tpCR vs no tpCR的PFS：ITT人群的亚组分析L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505202021/10/23 星期六HR阴性的ITT人群的tpCR和no tpCR的PFSL Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505212021/10/23 星期六HR阳性的

12、ITT人群的tpCR和no tpCR的PFSL Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505222021/10/23 星期六ITT人群的TD vs PTD方案的PFSL Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505232021/10/23 星期六ITT人群的TD vs PTD方案的PFS：亚组分析L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505242021/10/23 星期六ITT人群的TD vs PTD方案的DFSL Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505252021

13、/10/23 星期六研究水平相关的化疗（CT）和化疗（CT）加直接的抗HER2治疗的pCR和EFSL Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505262021/10/23 星期六总结联合帕妥珠单抗，曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗能够延长生存获益 - 虽然结果是这样的，但是研究评估的首要终点仍然是pCR - 激素受体阴性的患者获益更加的明显研究中取得tpCR的降低了达到PFS或者DFS事件的风险没有新的长期的安全性事件，也没有因为帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗和多西他赛治疗中出现额外的心脏毒性L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505

14、272021/10/23 星期六结论PFS和DFS是在首要研究终点（pCR）之后的结论，证明了帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗和多西他赛的新辅助治疗中能够有一个持续的获益（虽然辅助化疗是一样的）在长期的随访中安全性没有出现变化NeoSphere研究中： - 为pCR和长期生存结果之间提供了新的观点 - 支持pCR作为首要研究终点和早期预测新辅助HER2靶向治疗方案获益的指标L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505282021/10/23 星期六WSG-ADAPT HER+/HR+ II期研究：早期HER2+、HR+乳腺癌患者12周新辅助TDM1内分泌治疗获显著疗

15、效Harbeck N et al. 2015 ASCO Abstract 506.292021/10/23 星期六MARIANNE 初步结果：T-DM1 帕妥珠单抗 vs.曲妥珠单抗+紫杉类一线治疗HER2+ MBC的随机、III期研究Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.302021/10/23 星期六MARIANNE ：研究设计原理曲妥珠单抗+紫杉初治HER2+MBC临床研究标准治疗方案T-DM1已证实在曲妥珠联合紫杉治疗后的HER2+MBC中是安全有效的在初治HER2+MBC的2期随机研究中获得良好的有效性及安全性T-DM1+帕妥珠单抗在培养

16、细胞中具有协同细胞毒性作用，在移植瘤模型中可增强抗肿瘤活性1b/2期研究中显示可接受的安全性数据及药物活性Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.312021/10/23 星期六MARIANNE： 由IRF统计的PFSPaul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.322021/10/23 星期六MARIANNE：OS（首次中期分析）NR：未达到终点Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.332021/10/23 星期六MARIANNE：客观缓解率及其持续时间客观缓解率客

17、观缓解率持续期Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.342021/10/23 星期六MARIANNE：不良反应事件HT（n=365）T-DM1（n=367）T-DM1 + P（n=363）所有AE，%98.698.998.63级AE，%54.145.446.2导致死亡的AE，%1.71.11.9导致任何治疗药物中断的AE，%29.718.319.1LVEF50%和对比基线减少15%，%4.50.82.5Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.352021/10/23 星期六MARIANNE： 发生率 3%

18、的3级AEsAE类别， 3级，%HT（n=365）T-DM1（n=367）T-DM1 + P（n=363）中性粒细胞减少19.84.42.7发热性中性粒减少6.500腹泻4.20.32.5高血压3.14.44.9贫血2.84.76.0ALT增高0.84.45.2AST增高0.36.63.0血小板减少06.47.9在HT组发生率较高在 含T-DM1 组发生率较高Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.362021/10/23 星期六MARIANNE：结论证实 T-DM1和T-DM1+P 非劣效于HT，但也未优于HTT-DM1 联合紫杉醇并未增加PFST

19、-DM1 对比 HT，前者耐受性更好前者 3级AEs较少，因 3级AEs而中断治疗的发生率较低前者无发热性中性粒减少发生；神经症、腹泻及秃头症较少；前者转氨酶升高、血小板减少发生率较高T-DM1组健康相关生活质量维持时间更长在未治HER2+ MBC中，T-DM1是HT 的一个替代治疗选择Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.372021/10/23 星期六ExteNET研究：一项关于Neratinib在早期HER2+乳腺癌患者辅助化疗和曲妥珠单抗治疗后的随机、安慰剂对照III期研究（2年首次分析）Ariene Chan, et al. 2015 A

20、SCO Abstract 508.382021/10/23 星期六首要研究终点：ITT人群的iDFSAriene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.392021/10/23 星期六首要终点：iDFS（ITT）Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.402021/10/23 星期六iDFS 事件N(%)Neratinib(n=1420)安慰剂（n=1420）所有iDFS70（4.9）109（7.7）局部/局限浸润复发8（0.6）25（1.8）同侧乳腺癌4（0.3）4（0.3）对侧乳腺癌2（0.1）5（0.4）远处

21、复发52（3.7）73（5.1）骨21（1.5）21（1.5）脑11（0.8）15（1.1）肝13（0.9）21（1.5）淋巴结6（0.4）10（0.7）其他13（0.9）20（1.4）首次复发之前死亡4（0.3）2（0.1）Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.412021/10/23 星期六次要终点：DFS-DCISAriene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.422021/10/23 星期六iDFS：HR+ vs. HR-Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 5

22、08.432021/10/23 星期六预分组亚人群分析Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.442021/10/23 星期六安全性（副反应事件10%）N（%）Neratinib(n=1420)Placebo(n=1420)所有分级3-4级所有分级3-4级腹泻1343（9504）562（39.9）499（35.4）23（1.6）恶心605（43.0）26（1.8）303（21.5）2（0.1）乏力382（27.1）23（1.6）283（20.1）6（0.4）呕吐369（26.2）47（3.3）113（8.0）5（0.4）一般性腹痛340（24.1）24（1.7）144（10.2）3（0.2）头痛278（19.7）8（0.6）275（19.5）6（0.4）上腹痛212（15.1）11（0.8）96（6.8）3（0.2）疹