抗真菌治疗讲稿

1、关于抗真菌治疗第一张，PPT共六十页，创作于2022年6月真菌分类分子生物学进展带来的变化生物的三大超界（ Domain）或域：真核域（Eukaryotes）细菌域（Bacteria）古菌域（Archaea）真核域的五界：动物界（Animalia）植物界（Plantae）真菌界（Fungi）藻物界（Chromista）原生生物界（Protozoa）基于对16s rRNA 硷基序列的比较分析得出第二张，PPT共六十页，创作于2022年6月 真菌分类：(导致人类发病) （共12万种，与人类疾病有关的大约有270种）根据致病性分为：致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子 菌、皮炎芽生菌、着色真菌

2、、足分 支菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛 霉菌、放线菌等。 （毒力低，对正常人群不致病，诱发因素存在人体内、外界的真菌可引起感染）在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位第三张，PPT共六十页，创作于2022年6月区分酵母样或霉样两大类菌第四张，PPT共六十页，创作于2022年6月临床常见的真菌病浅表真菌病：花斑癣掌黑癣毛结节菌病皮肤真菌病：皮肤癣菌病 手足、体股、头、甲皮肤念珠菌病皮下真菌病：孢子丝菌病着色芽生菌病暗色丝孢霉病足菌肿系统性真菌病：念珠菌病曲霉病隐球菌病接合菌病双相真菌感染浅部真菌病深部真菌病第五张，PPT共六十页，创作于2022年6月免疫抑制宿主防

3、御部细胞生长抑制剂使用抗菌素静脉插管微生物第六张，PPT共六十页，创作于2022年6月Candida条件致病菌Aspergillus嗨 Bud! 嗨 伙计!机会来了！念珠菌曲霉菌第七张，PPT共六十页，创作于2022年6月b1,6葡聚糖 磷脂双分子层几丁质麦角固醇b1,3葡聚糖合成酶mannoproteins1,3真菌细胞膜、壁结构羊毛固醇C14去甲基化酶14位还原和78位异构酶角鲨烯环氧化酶第八张，PPT共六十页，创作于2022年6月真菌感染的实验诊断方法及问题显微镜检查-阳性率？培养-时间？敏感性？血清学-敏感性？特异性？分子生物学-标准化？第九张，PPT共六十页，创作于2022年6月真菌

4、病诊断感染病学家临床医师真菌学家 生产研发者 病理学家第十张，PPT共六十页，创作于2022年6月念珠菌直接镜检（LPCB）假菌丝和芽孢第十一张，PPT共六十页，创作于2022年6月曲霉病直接镜检双分支菌丝曲霉头曲霉病第十二张，PPT共六十页，创作于2022年6月不同培养基下的菌落形态： 玉米（ CMA）燕麦（ OA）脑心浸汁（BHIA）察氏（CDA）土豆（PDA）沙氏（SDA）第十三张，PPT共六十页，创作于2022年6月新生隐球菌乳胶凝集试验第十四张，PPT共六十页，创作于2022年6月曲霉菌感染的实验室诊断血清抗体检测 由于患者存在免疫受损，抗原递呈功能和及淋巴细胞功能受损，不能产生足够

5、的抗体。 诊断价值较低。第十五张，PPT共六十页，创作于2022年6月抗原检测 半乳甘露聚糖是真菌细胞壁上的多聚抗原。 1-3-D-葡聚糖是另一种真菌抗原成分。 检测方法有乳胶颗粒凝集试验或ELISA法，特异性和敏感性均较高，可用于早期诊断。第十六张，PPT共六十页，创作于2022年6月检测曲霉GM抗原的ELISA试验第十七张，PPT共六十页，创作于2022年6月PCRPCR技术用于诊断种特异-PCR非特异 PCR杂交Standart singlenestedPCR-EIAReal-time标本全血血浆血清BAL最低检测范围4-10 cfu/ml25-100 fg DNA原位杂交目的基因多拷贝

6、基因第十八张，PPT共六十页，创作于2022年6月Jun Zhao et al. JCM 2001Nested PCR in Animal Models余进，等。中华检验医学杂志，2003种特异引物巢式 PCR扩增烟曲霉rRNA基因第十九张，PPT共六十页，创作于2022年6月曲霉感染免疫组化染色曲霉感染PAS染色Di Mei et al, Chin J Dermatol, 2001第二十张，PPT共六十页，创作于2022年6月 一、根据来源、用途及结构分七类： 1. 抗真菌抗生素（多烯类） 主要有两性霉素B及其脂质体和制霉菌素 2. 唑类抗真菌药（Azole antifungals） （1）

7、咪唑类抗真菌药 （Imidazole antifungals） 主要有咪康唑和酮康唑 （2）三唑类（Triazole antifungals）又叫吡咯类 主要有氟康唑、伊曲康唑和沃尔康唑 3. 棘白菌素类（Echinocandins）又称多肽类 主要有卡泊芬净和米卡芬净第二十一张，PPT共六十页，创作于2022年6月 4. 嘧啶类：5-氟胞嘧啶 5. 烯丙胺类（allylamines）：主要有特比奈芬（Terbinafene）。6. 中草药类：大蒜、土槿皮等。 7. 专用于浅表真菌感染的外用药如水杨酸、苯甲酸、水杨酰苯胺等。第二十二张，PPT共六十页，创作于2022年6月二、根据作用机制可分为

8、三类 1. 干扰真菌细胞质膜，影响膜稳定性。（1）直接与麦角甾醇结合，影响膜稳定性抗真菌抗生素（多烯大环内酯类）包括两性霉素及其衍生物、制霉菌素等。 抗生素甾醇复合物破坏质膜渗透性使真菌体内氨基酸、电解质溢出，菌体死亡。（2）影响麦角甾醇的合成麦角甾醇合成以乙酰辅酶A起始，经过近20步酶促反应而成。抗真菌药主要作用于4个环节：第二十三张，PPT共六十页，创作于2022年6月第二十四张，PPT共六十页，创作于2022年6月2. 影响DNA、RNA合成早期的灰黄霉素因结构和鸟嘌呤相似，竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA，影响DNA合成，该化合物也可能影响哺乳动物DNA合成，毒性大，现已不用。5-氟胞嘧啶

9、5-F脲嘧啶 5-F脲嘧啶脱氧核苷 胞嘧啶脱氨基酶 与胸腺嘧啶核苷合成酶活性中心共价结合，使其失去酶活性，影响DNA合成。5-Fc也能干扰RNA合成，使真菌不能合成正常蛋白质，毒性大，易产生耐药，不单独使用。第二十五张，PPT共六十页，创作于2022年6月3.影响细胞壁合成细胞壁壳多糖 合成酶抑制剂，如核苷肽类抗生素，如：Polyxins,nikkomycin等-葡聚糖 合成抑制剂酯类化合物，如：echinocardins等甘露糖蛋白 合成酶抑制剂，如prodimicins。第二十六张，PPT共六十页，创作于2022年6月抗真菌药物作用机制麦角固醇多烯类如 两性霉素 B唑类如 氟康唑核苷类如

10、5-氟胞嘧啶角鲨烯羊毛甾醇K+Mg 2+丙烯胺如 特比萘芬乙酰辅酶A棘白菌素 类如 卡泊芬净尼可霉素核酸合成葡聚糖合成甲壳质合成第二十七张，PPT共六十页，创作于2022年6月两性霉素B两性霉素B是目前临床上抗真菌谱最广的抗真菌药物，对隐球菌、念珠菌、组织胞浆菌、毛霉菌均有较好抗菌活性，仅少部分曲菌耐药第二十八张，PPT共六十页，创作于2022年6月主要药物学特点：口服不吸收，分布差，组织浓度不高，脑脊液浓度仅为血浓度2-4%蛋白结合率91 95%t1/2为24h主要经肾缓慢排出第二十九张，PPT共六十页，创作于2022年6月毒性大寒战、高热、头痛、恶心、呕吐肝、肾损害以肾为主低钾，心律紊乱血

11、小板减少第三十张，PPT共六十页，创作于2022年6月给药方法（不方便）见光易分解 避光逐渐增加剂量，开始1-5mg或0.020.1mg/kg， 逐渐增至0.60.7mg/kg鞘内注射，开始0.05 0.1mg/次，逐渐增至0.5mg/次，最大不超过1mg/次给药先用注射用水；再加入5%的葡萄糖，不用盐水，每次静滴6h以上，静滴浓度不超过10mg/100ml有时需加1-5mgDXM及5%碳酸氢钠5ml（PH4.2）鞘内注射浓度不超过25mg/100ml,并与DXM一起缓慢注射局部用药（超声雾化等）每次510mg，用蒸馏水，不能用生理盐水第三十一张，PPT共六十页，创作于2022年6月 多烯类脂

12、质体制剂名 称 商品名 脂质体 含量*两性霉素B AmBisome 氢化大豆油 40 % 脂质体包裹物 PC, DS-PG两性霉素B Abelcet DM-PC/DM- PG 30 % 脂质体复合物 (3.5:1.5) 两性霉素B Amphocil 硫酸胆固醇 50 %胶体分散剂 Amphotec两性霉素B NS-718 大豆油/卵磷脂 ?脂质纳米球 (试验编号) (1:1)* 两性霉素B在制剂中的含量PC:磷脂酰胆碱(卵磷脂)，DS-PG:二硬脂酰磷脂酰甘油DM-PC:二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱, DM-PG:二肉豆蔻酰磷脂酰甘油第三十二张，PPT共六十页，创作于2022年6月脂质体（L-AmB）

13、：概况脂质双分子膜包封成微小泡囊药物载体系统。注射、口服、外用、喷雾吸入。与传统剂型的AmB吸收、分布、代谢、排泄明显不同。 1.内皮网状组织（肺、脾、肝）含量高，肾、心含量少（靶向性） 2.血浆中游离AmB极少（仅为游离AmB的几十分之一、长 效性）？ 3.增加与真菌麦角甾醇的亲和力，降低了与动物细胞膜上 胆固醇的亲和力。（选择性、靶向性、安全性显著提高）第三十三张，PPT共六十页，创作于2022年6月 快速达到体内治疗量（普通两性霉素B与两性霉素B脂质体临床治疗量比较）剂量（mg）5040 脂质体 普通两性霉素B302010 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

14、 15 16 17 18 19 20 21 22 23 时间（天）两性霉素B脂质体的临床特点（示意图）与临床疗效不完全成正比第三十四张，PPT共六十页，创作于2022年6月 深部（系统性）真菌病患者。 病情呈进行性发展或其它抗真菌药治疗无 效者，如败血症、心内膜炎、脑膜炎（隐 球菌性或其它真菌）、腹腔、肺部、尿路 等真菌感染患者。 因肾功能不全或药物毒性不能使用有效剂 量AmB的患者！但仍需注意毒性！脂质体（L-AmB）：适应症第三十五张，PPT共六十页，创作于2022年6月5-氟胞嘧啶 对念珠菌、隐球菌及球拟酵母菌等具有较高抗菌活性，单用易产生耐药。 给药剂量100150mg/kg，口服制剂

15、 t1/2 36h，肾功能不全可延长t1/2 有骨髓抑制及致畸作用 口服生物利用度80%。第三十六张，PPT共六十页，创作于2022年6月咪唑类咪康唑酮康唑第三十七张，PPT共六十页，创作于2022年6月氟康唑 对大多数念珠菌、隐球菌有较好疗效，对曲菌、毛霉菌大多耐药三唑类（吡咯类）第三十八张，PPT共六十页，创作于2022年6月主要药代学特点口服吸收90%以上蛋白结合率11%脑脊液浓度为血浓度的60%80%经肾排泄t1/2 2737h第三十九张，PPT共六十页，创作于2022年6月伊曲康唑 对皮肤真菌有较好疗效，对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌及部分曲菌有较好作用第四十张，PPT共六十页，创作于

16、2022年6月主要药代学特点口服吸收好，皮肤、水泡液浓度高脂溶性好，与食物同服增加吸收伊曲康唑口服液增加生物利用度蛋白结合率99%t1/2 1520h，一般每天给药12次（200400mg）第四十一张，PPT共六十页，创作于2022年6月伊曲康唑注射液与胶囊抗菌谱一致组织浓度比胶囊高抗真菌谱比氟康唑广（曲霉菌等）肝毒性不容忽视常见真菌与氟康唑有交叉耐药脑脊液浓度低（蛋白结合率99%）第四十二张，PPT共六十页，创作于2022年6月作用机制：抑制真菌细胞色素P450介导的14-甾醇脱甲基作用 （麦角甾醇合成的必须步骤） Voriconazole-沃尔康唑第二代三唑类（triazole）抗真菌药物

17、既有针剂也有片剂，适合于序贯治疗。第四十三张，PPT共六十页，创作于2022年6月沃尔康唑（Voriconazole）抗菌谱： 念珠菌属（包括氟康唑和伊曲康唑耐药株） 新型隐球菌 毛孢子菌 曲霉菌 皮炎芽生菌 球孢子菌 组织胞浆菌 申克孢子菌 镰刀菌属 足放线菌属 对新型隐球菌的活性优于氟康唑和伊曲康唑第四十四张，PPT共六十页，创作于2022年6月Voriconazole-沃尔康唑适应症： 1.侵袭性曲霉菌病 2.氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染 （包括克柔念珠菌） 3.由足放线菌属菌种（ Scedosporium Spp.）和镰刀菌属菌种（Fusarium Spp.)引起的严重真菌感染。

18、第四十五张，PPT共六十页，创作于2022年6月沃尔康唑（Voriconazole）生物特性： 口服吸收迅速，生物利用度96% 蛋白结合率58%，组织内浓度高于血 脑组织中可达有效浓度 经肝代谢；成人40kg以上每次6mg/kg （或400mg）2次，间隔12h，继以3mg/kg （或200mg）q12h。 不良反应为视觉异常、发热、皮疹肝功异常等。 第四十六张，PPT共六十页，创作于2022年6月棘白菌素类抗真菌抗生素卡帕芬净(Caspofungin)，MK-0991, Cancidas Merck & Co. 2001 由pnenumocandin B0半合成，制剂用二醋酸盐。第四十七张，

19、PPT共六十页，创作于2022年6月卡帕芬净 (Caspofungin)作用机制：抑制-1,3-葡聚糖合成酶(活性比原抗生素强 70 100倍)。干扰真菌细胞壁糖苷合成。抗菌活性： 对念珠菌属、曲菌属具有广泛抗真菌作用。 对顶孢霉属、拟青霉属作用优于两性霉素B 对组织胞浆菌、卡氏肺孢菌也有一定作用， 对新型隐球菌天然耐药 对镰孢霉属、根霉属、丝孢酵母属作用差药动学： C平均 12.4g/ml，t1/2 9.29h, AUC 118.45g.h/ml (单剂静注70 mg) C稳态 9.94g/ml，AUC 100.47g.h/ml (给药14d) 不易透过血脑屏障。必须贮藏于2-8的冰箱。第四

20、十八张，PPT共六十页，创作于2022年6月卡帕芬净 (Caspofungin)临床试验： 侵袭性曲霉菌病：对其他药物治疗无效和不能 耐受的病人有效率分别为36%和70% 不良反应发生率13.8%。 念珠菌病：有效率 90% (优于两性霉素B 67%) 不良反应发生率 8% (明显低于两性霉素B 25%) 剂量：静脉给药50 mg/d (首剂70 mg/d)，中度肝功能减退者 首剂不变，维持减半。不良反应：发热、恶心、呕吐以及静注相关的并发症第四十九张，PPT共六十页，创作于2022年6月抗真菌药物活性比较两性霉素伊曲康唑酮康唑氟康唑卡泊芬净沃尔康唑念株菌属白色 光滑 挪威 克柔葡萄牙近平滑

21、热带曲霉 毛霉注解： ：无活性； ：偶有活性 ； ：有活性，但有耐药现象； ：活性好，偶有耐药Manual of Clinical Microbiology，8th，2003第五十张，PPT共六十页，创作于2022年6月念珠菌性败血症的治疗对于未用过吡咯类药物且病情稳定的病人， 治疗可选用：氟康唑 400mg/d iv或po对于临床情况不稳定且感染菌株不明的病人： 两性霉素B 0.6-1.0 mg/(kg*d) iv或酯质体重症感染时，可氟康唑 + 5-氟胞嘧啶 也可氟康唑 +两性霉素B 两性霉素B + 5-氟胞嘧啶也可使用沃尔康唑第五十一张，PPT共六十页，创作于2022年6月隐球菌性脑膜炎 病原治疗 首选两性霉素B+5-FC，治疗至CSF涂片墨汁 染色阴性，疗程一般为3个月以上 也可采用两性霉素B +氟康唑 （400600mg) 810周，以后氟康唑(200mg/日) 612个月。 两性霉素脂质体、 伏立康唑可供选择 但卡泊芬净不能用第五十二张，PPT共六十页，创作于2022年6月曲霉病的治疗AmB 0. 81.25mg/kg/d iv AmB脂质复合物 45mg /kg/d iv 伊曲康唑 200mg bid X 2d，继以 200mg qd iv14天， 以后口服200400mg/d伏立康唑 6mg/kg q12h