临床科研设计

1、临床科研设计(11)防治研究设计季聪华防治研究设计防治研究设计方案防治研究对象设计防治措施有效性评价防治措施安全性评价防治措施经济性评价案例思考防治性研究设计方案随机对照试验：干预类研究设计的金标准非随机对照试验：随机对照试验的变通队列研究：自然形成的干预措施其他：病例对照研究（以不同疗效作为病例与对照）、描述性研究（三大基本要素的局部研究）等。随机对照试验平行组设计随机对照试验交叉设计随机对照试验析因设计非随机对照试验队列研究设计方案选择的考虑要点随访周期：周期长，患者依从性差，随机对照试验实施难观察指标：主观性为主，尽量采用双盲对照的选择：两组或多组组间比例：以1：1为优防治性研究设计防治

2、性研究设计方案防治性研究对象设计防治措施有效性评价防治措施安全性评价防治措施经济性评价案例思考研究开始时的三大标准（1）诊断标准：是指能够正确诊断一个疾病或证候的现行公认标准，是研究对象纳入的基本前提，又是保证研究质量与真实性的基础。分为西医诊断标准、中医病名诊断标准、中医证候诊断标准。（2）纳入标准：是指研究者根据研究目的制定符合其临床研究的对象的标准。（3）排除标准：是指不应该被纳入研究的受试者条件。其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗效和安全性评估等研究结论有影响的因素。诊断标准、纳入标准和排除标准是在病人入组时使用，目的在于保证研究对象的均衡可比性。数据分析时的两大标准（4）脱落标

3、准：脱落病例指的是填写了知情同意书并筛选合格进入临床试验但没有完成临床试验全程的观察的病例。脱落的原因很多，可能因为不良事件、患者失访、缺乏疗效、患者主动撤回知情同意书等等。（5）剔除标准：剔除病例指的是违反方案操作的病例，譬如不符合入选标准，符合排除标准，违反方案合并用药的规定，未按规定用药以致影响药物疗效判断，资料不全影响疗效和安全性的判断等。在试验方案里需要有有关病例剔除的明确标准。脱落标准和剔除标准是在受试者退出试验时要区分使用，统计分析时也要判断受试者是否属于全分析集（full analysis set，FAS）和安全性分析集（safety set, SS）。诊断标准设置诊断标准是指

4、能够正确诊断一个疾病或证候的现行公认标准，是研究对象纳入的基本前提，又是保证研究质量与真实性的基础。分为西医诊断标准、中医病名诊断标准、中医证候诊断标准。诊断标准选择原则：首要考虑的原则就是便于交流和认可，因此应注重世界卫生组织（WHO）所建议的国际通用标准（如国际疾病分类代码ICD-10）。如果没有国际通用标准，再从上至下，选择下一级标准。一般不能采用自拟诊断标准。若无现行标准，可考虑参照最新版的高等医药院校教材制定，也可采用全国专业学会标准或国际会议等提出的标准。在同一个课题不宜同时采用2 种或以上的诊断标准。中医临床研究涉及中医证候诊断标准，目前一般推荐采用即病证结合模式。纳入标准设置纳

5、入标准是指研究者根据研究目的制定符合其临床研究的对象的标准。其描述的是所研究人群的特定参数，包括年龄范围、诊断、允许的前期治疗以及对器官功能的要求。纳入标准不同于诊断标准，是从符合诊断标准的复杂的群体中，根据研究对象病情的轻重、病型、并发症、合并症、心理因素、文化背景、社会背景，以及证候等因素，选择相对单一临床特点的对象，使研究因素具有相对单一性。纳入标准通常用清单的形式列出，一条标准只说明一个问题文字表达要清晰准确。如年龄的表述，不能用儿童、青少年、中年、老年等笼统的概念，必须指出具体的年龄段，并明确是否包括界限年龄，以使容易操作。如年龄18-65 岁，必须同时明确是否包括18岁和65岁。纳

6、入标准设置纳入标准的内容应简明扼要，不宜制定过多的条件，否则将过分限制研究结果的参考范围。研究中亦应严格遵循纳入标准，否则研究无法在其他人群中重现，将同样限制研究结果的推广。纳入标准是否适当，应该在试验开始前进行回顾性病例资料的调研，并做预试验，试验开始初期阶段密切观察，发现问题及时调整，但调整要及时上报伦理委员会批准。应注意的是，为了保障受试者的合法权益，对于试验性临床研究，患者签署知情同意书亦应作为入选的标准之一。排除标准设置排除标准是指不应该被纳入研究的受试者条件。其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗效和安全性评估等研究结论有影响的因素。排除标准是在纳入受试者时就要执行，可以使研究对

7、象在同一个基线上，能够真实地反映研究因素的效应，提高研究结果的可靠性。排除标准制定不恰当或执行不严格，将难以避免选择性偏倚的产生。排除标准设置排除标准一般是：（1）同时患有其他疾病、证候或合并症者；（2）已接受有关治疗并可能影响对效应指标观测者；如果试验前正在接受药物治疗，经过洗脱期后仍符合本试验的纳入标准的患者，不视为排除病例。（3）伴有可能影响效应指标观测、判断的其他生理或病理状况者；（4）心、肝、肾损害而影响药物体内代谢者；（5）某些特征人群（如孕妇、婴幼儿、未成年人、高龄患者、精神病患者、病情危笃或疾病晚期患者）；（6）其他诸如住地过远、不便随访等情况者。剔除标准设置剔除和脱落标准是在

8、研究完成后进行判断统计分析数据集的依据，需要在研究设计时明确规定病例剔除与脱落标准。剔除标准不符合纳入标准而被误纳入，符合排除标准而未被排除和虽符合纳入标准而纳入后未曾接受任何干预的病例，予剔除。脱落标准设置脱落标准所有填写了知情同意书并筛选合格进入随机化试验的受试者，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定的观察周期的受试者，均为脱落病例，它包括受试者自行退出和医生认定受试者退出的病例。脱落标准一般是：（1）受试者依从性差。（2）发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化不宜继续接受研究的病例。（3）盲法研究中被破盲的个别病例。（4）受试者自行退出的病例。（5）未按研究方案规定用药的病例。防治性

9、研究设计防治性研究设计方案防治性研究对象设计防治措施有效性评价防治措施安全性评价防治措施经济性评价案例思考有效性评价指标选择主要疗效指标与次要疗效指标 远期指标与近期指标 复发 症状改善指标的测量方法 采用设备、准确性保证指标的测量周期 间隔多长时间，共多少次有效性评价指标选择计量指标 RBC、评分值、分类指标 率指标、有效、无效综合评价指标 综合疗效：痊愈、显效、有效、无效疗效评价标准一种综合评价方法用于规定何种情况下认定为痊愈、显效、有效和无效。优效性检验：试验组优于对照组等效性检验：在一定的界值范围内，试验组等效于对照组。非劣效性检验：在一定的界值范围内，试验组不差于对照组。等效性和非劣

10、效性设计曾风靡一时，防治研究的科研设计中一般采用优效性比较。疗效评价比较类型防治性研究设计防治性研究设计方案防治性研究对象设计防治措施有效性评价防治措施安全性评价防治措施经济性评价案例思考安全性评价指标不良事件：期间发生的任何不良事件，包括副作用、毒性反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应等。临床症状体征（生命体征）：如呼吸急促、血压升高、心率加快等。实验室指标：与预期不良反应相关的检测指标，如肝肾功能指标。安全性评价的形式整体研究的一部分有效性与安全性评价：能发现少量概率较高的安全问题不良反应监测：长期的日常监测工作，采用报告制。大样本单组研究：一般2000例以上，长期的监测。与安全性有关的

11、研究设计细节非1：1设计，如3：1设计，有利于进行例数较多组的安全性评价，有利于提高不良事件的检出率。原则上，在相同样本量情况下，1：1设计需要样本量最少，统计效能最高。特殊情况时采用非1：1的设计：一组稀缺时，增加另一组的量；有一组需要特别多一点的时候。双盲情况下的紧急破盲设计。病例对照研究设计寻找可能的不良反应原因。防治性研究设计防治性研究设计方案防治性研究对象设计防治措施有效性评价防治措施安全性评价防治措施经济性评价案例思考经济学评价是从资源的投放和效益的收获两个方面，即成本与收获两个方面，对不同选择方案（或项目）进行比较分析的方法。它的基本任务就是确认、衡量、比较与评价不同组别的成本和

12、收获。成本：在实施某项治疗方法的整个过程中所投入的资源消耗。成本包括直接、间接和无形等分类。成 本固定成本：某些成本总额，在一定时期和一定服务量范围内，不受业务量增减变化的影响而保持固定不变的成本。（比如设备的初始投入）变动成本：某些成本总额，随服务量的变化而呈正比例变化的成本。（比如耗材）混合成本：某些成本总额随服务量的变化而发生变化，但与业务量增减变化不呈比例。成本的分类成本的分类机会成本：将同一卫生资源用于另一最佳替代方案的效益。边际成本：在原卫生服务量的基础上再增加一个单位的服务量所支付的追加成本。平均成本：单位服务量所消耗的资源。临床研究中的成本直接医疗成本与某种医学情况或卫生保健干

13、预措施直接相关的医疗产品和服务的固定成本和变动成本之和。住院期间的收费即属于直接医疗成本。 * 住院 * 医生和其他卫生保健提供者 * 药物 * 实验室化验 * 供应 * 诊断 *其他临床研究中的成本直接非医疗成本 非医疗服务的成本，指生病或疾病所引起的，但是不包括购买的医疗用品和服务。 * 特殊的食品 * 交通费用 * 家庭保健 * 照料者费用临床研究中的成本间接成本 由于发病或过早死亡所导致的生产能力下降或丧失的成本。 * 休工 * 工作时生产能力丧失 * 过早死亡临床研究中的成本无形成本 指由于疾病或卫生干预措施所发生的疼痛程度归因于量化的成本。 * 疼痛 * 苦难 * 不舒服成本不可测

14、时的处理方法实际的临床研究中，除了直接医疗成本容易获得外，其他成本的获得都比较困难。解决的办法是均衡处理固定其他不可测量部分，使不可测量部分具有可比性，然后比较可测量部分。比较难测量部分往往是一项研究中需要攻克的难题。收获包括效果、效益和效用三个方面。效果：是直接的服务结果，是有效劳动产生的有用的效果。效益：有用效果的货币表现，即用货币表示医疗卫生服务的有用效果。效用：是经济学与生理学上的概念。是与生命直接关系的指标。最常用的效用指标是生命质量调整年。收 获效 果效果：是直接的服务结果，是有效劳动产生的有用的效果。例如：医疗工作中某种疾病的治愈率、好转率，卫生防疫工作中某种传染病的发病率和死亡

15、率的降低，人群免疫接种率和免疫水平的提高，诊断准确率的提高等。效益：有用效果的货币表现，即用货币表示医疗卫生服务的有用效果。直接效益：实施某一医疗卫生计划后所节省的卫生资源。如发病率的降低，就减少了诊断、治疗、住院、手术或药物费用的支出。间接效益：实施某一医疗卫生计划后所减少的其他方面的经济损失。如发病率的降低，就减少了病人及家庭陪同人员工资、奖金的损失。无形效益：实施某一卫生规划方案之后减轻或避免病人肉体上和精神上的痛苦。效 益效 用效用：是与生命有关的收获。生命包括生命的数量和生命的质量两部分，是一个复合指标。反映效用的指标如下：质量调整生命年(QALY)：将不同生活质量的生存年数换算成相

16、当于完全健康的生存年数。伤残调整生命年(DALY)：由于伤残或过早死亡造成健康寿命年的损失，指从发病到死亡所损失的全部健康寿命年。 临床研究中卫生经济学评价的前提条件卫生经济学评价是建立在肯定诊疗方案或方法有效性和安全性的基础上的。如果疗效不好，卫生经济学评价再好也没有临床意义。很多时候，卫生经济学评价作为临床研究中的一项重要效应指标。临床研究中卫生经济学评价的基本原则对照：卫生经济学评价是比较两个或多个方案在卫生经济学方面优劣的分析，对照是基本要求。均衡：是指组间的可比性。包括研究对象的可比性、成本计算的可比性两个方面。实现均衡的方法随机：随机是最好的实现均衡性的方法。此时卫生经济学评价可以

17、依附于一个随机对照试验。匹配：在不是随机对照试验的研究中，均衡性则很难实现。如果是观察性研究，这种不均衡性就是需要发现和研究的。但是卫生经济学评价则需要通过事后匹配来获得均衡性。成本效果分析定义：以计数和比较某项干预措施的净成本与措施的效果（临床上或生命质量）的一种分析技术。方法：成本相同时，比较效果，以效果大的为优选方案效果相同时，比较成本，以成本低的为优选方案效果与成本都不同时，比较成本/效果比例或增量成本/增量效果的比例，以比值小的为优。食管静脉曲张出血治疗：成本-效果比增量成本效果分析两个项目比较时，花费的成本差别与取得的效果差别比例 能够说明由于措施改变后成本增加的同时，相应效果增加

18、的多少以及是否值得。 增量成本效果分析增量成本效果分析效果指标的选择效果指标可以是研究方案中的所有观察指标，包括有效性和安全性。效果指标可以是计量资料指标，如红细胞的提升、BUN的下降等；可以是计数资料中的相对数，如有效率、复发率等；可以是计数资料中的绝对数，如检出人数、治愈人数等效果指标的选择血液检验值的改变、肿瘤瘤体大小的改变、特定症状的改变短期、远期效果指标疗效指标、安全性指标结局指标效果指标的选择原则指标的有效性指标的数量化指标的客观性指标的灵敏性指标的针对性多个效果指标的处理方法方案的目标尽量单一精选效果指标综合效果指标成本效用分析定义：是成本效果分析方法的一种形式，用来生命相关的指

19、标作为效果指标的一种方法。评价：用每一经质量调整的生命年（QALY)的成本，来衡量研究方案或治疗措施的效果。方法：首先比较不同方案或预防措施增加的QALYs或挽回的 DALYs ，然后再比较每增加一个QALYs或挽回一个DALYs的成本是多少，从而进行方案的决策。效用指标：生命、生命年、 质量调整生命年、 失能调整生命年。生 命评价原则：A：对于某个具体的实施方案，如果该方案能够挽救人们的生命，这个方案可以带给人们效用，是有意义的，可以接受。B：比较各个不同实施方案，计算每个方案挽救一个生命所花费的平均成本。挽救一个生命的平均成本最低的方案是最优方案。 例：某地有两个卫生规划方案，方案1是急救

20、系统建设方案，每年花费15万元。可以使3000人得到及时抢救而免于死亡；方案2是扩大免疫规划方案，每年花费30万元。可以使3000名婴幼儿免死于脊髓灰质炎，麻疹等传染性疾病。试用成本效用分析的方法评价并选择这两个方案。(使用生命作为效用的指标) 方案1：每挽救一条生命的平均成本 = 1500003000 = 50元 方案2：每挽救一条生命的平均成本 = 3000003000 = 100元结论：方案1挽救一条生命的平均成本低于方案2的平均成本，应该优先选择方案1，进行急救系统的建设。 使用“生命”作为效用指标的优点： 概念明确，计算容易，操作简单，结果明了。 使用生命作为效用指标的缺点： 忽略了

21、挽救生命后人们的存活年限问题。 生命年 生命年是挽救的生命数与平均每个生命存活年数的乘积。 评价原则：A：对于某个具体的实施方案，如果该方案可以减少人们生命年的损 失，那么这个方案是有意义的，可以接受；B：比较不同实施方案，计算每个方案保护单位生命年所花费的平均 成本，平均成本最低的方案为最优方案。 例：根据上例，假定方案1挽救的生命平均存活30年，方案2 挽救的生命平均存活65年，试用成本效用分析的方法评价并选择这两个方案。(使用生命年作为效用的指标) 解： (1) 计算每个方案可以减少的生命年损失现值：方案1：生命年损失：3000 30= 90000（生命年）方案2：生命年损失：3000

22、65 =195000（生命年） (2) 计算每个方案保护每一生命年的平均成本：方案1：150000 90000= 1.67（元）方案2：300000 195000= 1.54（元）结论：方案 2 保护每一生命年的平均成本低于方案 1，故使用生命年作为评价效用指标，两个方案中方案2 较优，应该优先选择。使用生命年作为效用指标的优点： 弥补了使用“生命”作为效用指标的缺点，通过挽救生命的平均存活年限考虑了寿命的影响。 使用生命年作为效用指标的缺点： 没有考虑到在延长的生存过程中，人们的健康状况，或者说生命质量可能会有异，从而影响实施方案的作用大小，使该方案带来的效用变小。质量调整生命年评价的原则：

23、A：对于某个具体的实施 方案，如果该方案的实施可以获得的质量调整生命年大于0，那么这个方案是有意义的，可以采纳。B：比较不同的实施方案，计算各个 方案获得单位质量调整生命年所花费的平均成本， 均成本最低的方案是最优的方案，可以优先选择。质量调整的计算方法根据病人的偏好来调整生存年数* 完全健康每一年1.0* 死亡0* 遭受健康伤害每一年1.0* 比死亡更差的健康状态（如严重慢性疼痛）0确定健康状态效用值的方法评价法：聘请相关专家根据经验进行评价，估计健康效用值或可能的范围。文献法：直接利用现有文献中使用的效用值指标，但需注意是否匹配。抽样调查法：自行设计方案，进行调查研究，获取所需要的效用值。

24、参考的依据主要是患病和死亡的风险。主要方法有等级衡量法、标准概率法、时间权衡法和量表测量法。等级衡量法是目前最简单的一种方法。在一个标注不同健康状态的尺度上，100表示完全健康，0表示死亡，将疾病状态清楚地描述给病人后，要求病人选择。0100标准概率法是一种风险选择法（最好和最坏的结果），即在可选择范围内做出判断。例如：莫疾病可以手术，但要冒很大风险，最坏的结果是死亡，最好的结果是术后存活25年，其概率均为50%。另一方面，也可以保守治疗，但处在疾病状态。当病人认为保守治疗能活7年时，宁愿带病生存，而不愿意冒险手术时，该病的效用值为7/25=0.28时间权衡法 某心绞痛病人，如果不治疗可以活2

25、5年（X年） 如果有一种治疗可以使心绞痛完全缓解，但要缩短寿命 如果缩短到能活15年愿意选治疗，而如果活14年宁愿选择不治疗 即，没有心绞痛的15年就相当于有心绞痛的25年 心绞痛的效用值：15/25=0.6 量表测量法 以损伤；体格、社会和心理功能状态；感觉；以及受疾病、损伤、治疗或政策影响的机会描述的寿命期内的价值。生命质量测量工具:* 通用量表SF-36* 疾病特异量表 汉密尔顿抑郁量表（HAMD） 汉密尔顿焦虑量表（HAMA） 成人哮喘患者生命质量量表(AQLQ) 儿童哮喘患者生命质量量表(PAQLQ) 。伤残和痛苦等级分类对质量调整生命年的评价表量表测量健康效用值根据患病和死亡的风险

26、计算相对成本效用比值排序表治疗措施延长一个QALY的成本（英镑，1985年价格）安装起博器700髋关节置换750心脏移植5000医院血透14000敏感性分析在保证其他参数不变的情况下，改变某个或某几个参数，以此来考察该参数变化对结果的影响程度。一个好的卫生经济学评价，都要做一个敏感性分析。敏感性分析住院病人的费用构成包括床位费、西药费、中药费、治疗费、检查费、化验费、护理费。物价政策可能会影响卫生经济学评价的结果，敏感性分析就是回答卫生经济学评价结果不受物价情况的影响。敏感性分析敏感性分析方法：比较的两组同时调整一个或若干个费用子项的比例。比如，检查费两组同时下降10%，再计算成本；或治疗费两

27、组同时提高20%，再计算成本。费用子项调整好以后重新计算，若卫生经济学评价结果不变，则表明敏感性分析结果比较理想。防治性研究设计防治性研究设计方案防治性研究对象设计防治措施有效性评价防治措施安全性评价防治措施经济性评价案例思考案例12012 年的一项研究发现相比克罗米酚柠檬酸盐来说，二甲双胍可促进多囊卵巢综合症女性的排卵诱导及受孕率，二甲双胍联合克罗米酚柠檬酸盐的效果优于单用其中一种。设三个平行组析因设计，设四个组案例2一项纳入了 2592 例乳腺癌患者的回顾性研究中，其中有 157 例 2 型糖尿病患者，作者发现仅行化疗者治愈率 8%，而化疗同时服用二甲双胍者的治愈率升高为 24%。什么研究

28、设计？历史性队列研究！案例3JPPP是一项前瞻性、随机、开放、盲终点研究，在日本47个地区的1007个诊所开展。JPPP研究纳入了 14,464 例年龄在 60-85 岁的参与者，来自 1007个初级保健诊所，均无冠心病或脑血管病等动脉粥样硬化性心血管疾病病史，因高血压、血脂异常或糖尿病就诊。随机接受非盲法的阿司匹林治疗组或非阿司匹林治疗组，平均随访5.02年。心血管事件由多学科专家组进行盲法评估。结果显示每日服用低剂量阿司匹林（100mg/日）进行一级预防未能降低心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死的复合终点，但阿司匹林使非致死心梗事件显著减少了47%（5年累积发生率：0.30% vs 0.58%，P=0.02），TIA事件显著减少了 43%（5 年累积发生率：0.26% vs 0.