病毒性肝炎的规范化诊断及治疗新进展规培

关于病毒性肝炎的规范化诊断及治疗新进展规培第1页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五2

提纲病毒性肝炎规范化诊断标准病毒性肝炎规范化治疗研究新进展乙型肝炎抗病毒治疗丙型肝炎抗病毒治疗

第2页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五3病毒性肝炎的诊断临床诊断病原诊断病理诊断第3页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五4临床诊断急性病毒性肝炎(黄疸型/无黄疸型)慢性病毒性肝炎（轻/中/重）重型病毒性肝炎（肝衰竭：急/亚急/慢加急/慢）肝硬化(代偿/失代偿)淤胆性肝炎（急/慢）第4页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五5Hepatitis-DiseaseTerminologyAcutehepatitis Short-termhepatitis,duringwhichthebody’simmunesystemclearsthevirusfromthebodywithin6monthsChronichepatitis Long-termhepatitis,inwhichtheinfectionpersistsbeyond6monthsbecausethebody’simmunesystemcannotclearthevirusfromthebody第5页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五

病毒状态成人婴幼儿

急性清除90%10%

慢性携带10%90%第6页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五7

几个临床有关的问题重型肝炎的诊断标准：肝衰竭诊疗指南肝衰竭及其并发症的处理慢重肝与慢肝重度的鉴别第7页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五8Hoofnagle1994;Linnenetal.1996TypesofHepatitis（病原诊断）

Hepatitis HowDoYouAcquireIt? A Oralviacontaminatedfoodorwater B Blood/bodyfluidsandmother-to-child C Blood/bodyfluidsandmother-to-child D Blood/bodyfluids(onlyfoundwithhepatitisBvirus) E Oralviacontaminatedwater G Blood

第8页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五9HepatitisB-DiagnosisTerminologyHBVDNA GeneticmaterialofthehepatitisBvirusHBeAg ViralproteinproducedwhenvirusreplicatesALT/AST Liverenzymes(proteins)-detectedathighlevelsinbloodwhenlivercellsaredamagedHistology Livertissuesampleseenunderthemicroscopetoassessliverdamage第9页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五10

1234HBsAg++++HBsAb----HBeAg+-+-HBeAb-+-+HBcAb++++HBVDNA+--+

临床意义？？？？第10页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五11HepatitisC-DiagnosisTerminologyHCVRNA GeneticmaterialofthehepatitisCvirusALT/ASTLiverenzymes(proteins)-detectedathighlevelsinbloodwhenlivercellsaredamagedHistology Livertissuesampleseenunderthemicroscopetoassessliverdamage第11页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五RapidDiagnosisKitAvailable第12页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五13IMXAxSYM液相杂交

第13页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五14

病理诊断急性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎：分型重型病毒性肝炎：分型第14页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五15HealthyLiverHepaticFibrosisCirrhosisLiverCancer第15页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五16Healthy

LiverLiverFibrosisCirrhosisLiverCancer第16页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五17病毒性肝炎的规范化治疗保肝治疗免疫调节治疗抗病毒治疗第17页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五18

保肝药物维生素及一般护肝药以降酶为主的药物以退黄为主的药物以改善蛋白代谢为主的药物以改善脂肪代谢为主的药物促肝细胞再生药物改善微循环药物抗纤维化药物防治肝性脑病药物降门脉压药物中成药……第18页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五免疫调节类药物免疫抑制剂：激素免疫增强剂：Tα1

胸腺五肽、胸腺肽多糖类其它：IL-2、转移因子等第19页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五20乙型肝炎抗病毒治疗第20页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五21乙型肝炎病毒感染及复制过程cccDNA是病毒复发的根源如何检测cccDNA如何清除cccDNA第21页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五22“指南”中总体目标最大限度地长期抑制或消除HBV

减轻病变防止并发症提高生活质量抑制？还是清除？清除病毒的关键是清除肝内cccDNA第22页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五23病毒复制水平和肝硬化发展第23页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五24持续高HBV载量，乙肝肝癌的发生率最高基线HBVDNA≥104copies/mL(n=1376)02.0x1034.0x1036.0x1038.0x1031.0x1041.2x10414735882873010,108HCCIncidenceRatePer100,000Chen,etal.JHepatol.2005:42(Suppl2):16.第24页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五25抗病毒治疗阶段目标1.血清HBVDNA测不出;2.血清HBVDNA测不出;HBeAg转换3.血清HBVDNA测不出;HBsAg转换4.血清HBVDNA测不出;肝内cccDNA消失第25页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五26抗病毒治疗后血清转换病情仍然进展Lam治疗组随访3.8+/-1.4年应答者发生肝硬变肝癌等2%

未应答10%；IFN治疗组随访6+/-2.7年应答者发生肝硬变肝癌等5%

未应答16%

末治者18%第26页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五27那项指标和cccDNA相平行？第27页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五28隐匿性肝炎血清HBsAg阴性并不能说明cccDNA己清除,病情仍然不断进展。可以发展为肝硬化及肝癌。第28页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五29HBsAg血清转换肝内仍可残存cccDNA第29页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五30cccDNA能被清除吗？目前没有任何直接作用于的药物,但有些核酸类似物(Lam,ADV,ETV)通过抑制病毒的转录可以降低cccDNA水平.人体的先天免疫分子及特异性免疫细胞可以清除cccDNA,但不广易获得有效的适度的多特异性细胞免疫，低效的持续免疫应答可以引起肝损害.采用不同作用机理的药物联合治疗可能是唯一途径。第30页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五31抗病毒药物有哪些？打针：干扰素吃药：核苷（酸）类似物第31页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五32干扰素长效干扰素：派罗欣180ugihqw,6-12月普通干扰素：赛若金，因特芬等

5Mihqod,12月第32页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五33

干扰素1的优缺点1：中国慢性乙型肝炎防治指南

疗程固定

HBeAg/HBeAb转换较高

HBsAg可能阴转

需注射，冷藏，使用欠方便流感样症状、骨髓抑制等副作用不适用于肝硬化失代偿患者第33页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五34影响干扰素疗效的因素病程患者免疫状况：ALT2-10倍（正常值）HBVDNA载量HBV基因变异患者肝细胞基因表达差异。。。。第34页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五35

IFN-α治疗慢乙肝无应答机制：

病毒：HBV基因型、HBV基因突变、病毒对IFN诱导信号转导途径的干扰作用、病毒的逃逸机制等

宿主：基因表达差异、宿主遗传多态性（SNPs）、与IFN治疗有关的基因及细胞因子第35页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五36

Preactivationoftheinterferonsignalinginliveriscorrelatedwithnon-responsetointerferonalphatherapyinpatientschronicallyinfectedwithhepatitisBvirus

--XiaoC,QinB*,etal.JournalofViralHepatitis.2012Feb;19(2):e1-e10第36页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五37--XiaoC,QinB*,etal.JournalofViralHepatitis.2012Feb;19(2):e1-e10第37页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五38--YanlingZhu，Bo

Qin*，etal.DigestiveDiseasesandSciences.2012May15；DOI10.1007/s10620-012-2169-5第38页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五39--YanlingZhu，Bo

Qin*，etal.DigestiveDiseasesandSciences.2012May15；DOI10.1007/s10620-012-2169-5第39页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五40个体化治疗是未来发展的方向评估患者的基线状态评估治疗应答，判断治疗结局根据治疗应答调整治疗方案个体化治疗为患者换取最大经济获益促进实现清除HBsAg这一最接近治愈的目标

第40页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五4110年来口服抗病毒药物在中国陆续问世拉米夫定上市1999200520052007阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定第41页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五42核苷类似物优缺点口服，方便耐药副作用小HBeAg/HBeAb转换低HBVDNA下降快HBsAg不阴转疗程不固定第42页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五43抗病毒药物作用机理直接抗病毒药物包括：核酸类似物siRNA核酶,反义核酸可能作用于吸附及病毒包装的药物中药如青蒿素等通过免疫发挥抗病毒作用：特异性如治疗性疫苗,DNA疫苗非特异性如干扰素,细胞因子IL12,胸腺肽等第43页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五44抗病毒作用靶位吸附病毒逆转录酶病毒RNA病毒包装宿主免疫第44页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五45逆转录酶核酸类似物主要靶位拉米夫定及恩曲他滨（FTC）-负链延伸的终止者。阿德福韦-抑制”引发作用”，也”抑制负链的延伸”。德洛和维的作用机理相似。替比夫定（LdT）抑制正链合成。恩替卡韦-抑制病毒的”引发作用”及”负链延伸作用”。克来夫定-抑制HBVDNA”正链的合成”。第45页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五46作用靶位和抗病毒活性强度无明显关系第46页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五47核酸类似物耐药性机理和药物作用机理无关，和药物的构形分类有关。病毒学因素病毒基因突变细胞因素第47页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五48核酸类似物交叉耐药性第48页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五49抗病毒药物耐药性出现时间第49页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五50新版指南对抗病毒治疗疗程的建议1：中国慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎患者e抗原阳性e抗原阴性HBVDNA阴性ALT正常e抗体出现再巩固治疗1年总疗程达2年停药延长疗程可减少复发HBVDNA阴性ALT正常再巩固治疗1年半总疗程达2年半停药停药后复发率较高可以延长疗程第50页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五51需要定期检测的指标有哪些？血清ALT和AST血清胆红素血清白蛋白凝血酶原时间（PT）及PTA每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次肝功能的相关指标HBVDNAHBeAg抗-Hbe治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次乙肝病毒相关指标血常规血清肌酐肌酸激酶（CK）每3-6个月检测一次药物安全性的指标药物疗效不良反应第51页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五52干扰素和核苷类似物各有利弊

口服抗病毒要坚持长期才能避免复发

治疗的目标：减少肝硬化和肝癌发生坚持长期抗病毒，避免复发，减少肝硬化、肝癌开始抗病毒第1个月检测肝功能第2个月检测肝功能第3个月检测肝功能乙肝病毒药物安全性指标半年检测肝功能乙肝病毒药物安全性指标之后每半年检测肝功能乙肝病毒药物安全性指标半年是治疗关键点第52页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五53错误观点：乙肝病毒一转阴，马上停药乙肝病毒下降了，药物可以不用天天吃了发现乙肝病毒上升了，马上换药乙肝病毒虽然是转阴了，但还是大三阳，就不想坚持治疗了随意用药，没有及时追踪随访第53页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五54治疗性疫苗包括基因重组疫苗，含S或加preS1,preS2等合成疫苗如C1899疫苗DNA苗。治疗性疫苗要取得疗效,可能要探讨急性肝炎康复及慢性化病人免疫应答的差异第54页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五55Mancini-Bourgine等第一次用HBVDNA疫苗治疗慢性乙型肝炎病毒携带者DNA疫苗(pCMV-S2.S)1毫克2个月内3次肌注，9例HBeAg阳性，1例HBeAg阴性.2例出现一过性HBsAg特异性T细胞增殖反应。1例出现较强HBV特异性干扰素g细胞反应出现病情复燃，其余病人多数较治前均有HBV特异性干扰素g细胞反应增强。第55页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五56HBVDNA疫苗人体试验第56页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五57慢性乙型肝炎病毒携带者多呈免疫耐受现象，和转基因鼠及正常人体的免疫应答不同。未见明显抗病毒效果。和细胞因子佐剂合用?和核酸类似物合用?第57页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五58YangSHetal采用多抗原DNA疫苗和拉米夫定合用第58页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五59治疗后52周随防，12例中6例血清HBV仍维持在测出水平以下治前3例HBeAg阳性者出现抗HBe转换ALT均较治前下降(158+/-111,50+/-32)。第59页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五60本试验有一个较大的突破，但效果也仅50%，如何提高疗效，克服免疫耐受，必须注意肝脏是一个免疫器官，克服肝脏的免疫耐受，深入了解肝脏内免疫调节机制如细胞的免疫抑制作用等。第60页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五61正在进行/完成临床试验的新药第61页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五62展望1、核酸类似物进展较快，不断有新产品进行临床前及临床试验，目前认为较为特殊的为恩替卡韦。正在试验中的药物克来夫定的持续疗效值得注意，特洛福韦同时具有较强抗病毒能力及耐药性较低的特点，替比夫定具有较强抗病毒能力。2、聚乙二醇干扰素抗病毒作用较强，副作用己显著减轻，有较好的前景。第62页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五633、要达到清除乙型肝炎病毒的目标，目前还没有一个药物可以达到目标，联合治疗应为今后研究的方向。不同核酸类似物联合应用对减少耐药性可能有一定好处，似未见协同作用。聚乙二醇干扰素和核酸类似物合用也未见协同作用，改变用药方法能否提高效果有待进一步研究。4、疫苗和核酸类似物合用己出现可喜苗头，己成为大家关注的焦点，关键在于如何提高迅速清除病毒的机率，持续不完全免疫可能造成慢性肝损害。5.疫苗的选择有待进一步研究。第63页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五64丙型肝炎抗病毒治疗第64页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五65丙肝标准治疗

治疗目的清除或持续抑制体内的HCV，获得SVR稳定或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC改善患者的生活质量（SVR：治疗结束至少随访24周，HCV定性阴性或HCV定量<最低检测值）第65页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五66丙肝标准治疗

治疗药物联合治疗优于单药治疗

PEG-IFNα优于普通IFNα利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFNα或IFNα治疗第66页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五67丙肝标准治疗

治疗适应证和禁忌证只有确诊为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCVRNA阳性也可治疗治疗禁忌症同既往普通干扰素病毒唑方案第67页，共75页，2022年，5月20日，17点1分，星期五68丙肝标准治疗方案

基因型1型或HCVRNA>2×106拷贝/mlPEGIFNα－2a180ug+利巴韦林1000mg/d48周12周早期病毒学反应>=2logHCVRNA<2logHCVRNA考虑停药治