医药工艺验证清洁验证检验方法验证

一、工艺验证

二、清洁验证

三、分析方法验证主要内容验证与产品可靠性工艺设计与工艺验证技术转移与工艺验证变更与验证验证与产品可靠性基于科学的判断中试放大中试工艺优化小试放大小试工艺筛选商业批生产处方筛选药品工艺研究的基本流程实验室研究技术转移工艺验证可靠性工艺验证是风险控制的关键厂房及设备验证公用系统验证检验方法验证清洁验证工艺验证生产工艺不稳定的风险时间评估不期望事件原因/风险失败严重性检测度发生率风险级别风险接受改进措施产品不稳定工艺未经验证高低高高不可接受立即实施工艺验证产品不稳定原生产工艺存在重大缺陷高中高高不可接受变更生产工艺实施验证产品不稳定生产条件无法持续稳定高中高高不可接受对生产条件进行定期验证药品生产周期不同阶段目的与质量管理要素药物研发技术转移生产产品终止药物开发活动的目标是设计产品及其生产工艺以持续提供预期的性能和满足患者，保健专家，药政机构和内部客户的要求。技术转移活动的目标是将产品和工艺知识在生产厂区内或之间从开发转移到生产以达到产品实现。这种知识是生产工艺，控制战略，工艺验证方法和持续改进的基础。生产活动的目标包括达到产品实现，建立和维持控制状态及促进持续改进。制药质量体系应确保能经常达到理想的产品质量，能获得适宜的工艺性能，控制系列是合适的，确定改定机会，且知识能持续拓展。产品终止活动的目标是有效地管理产品生产周期的最后阶段工艺性能和产品质量监控在整个产品生命周期内的应用开发技术转移生产生产终止整个开发过程所做的质量风险管理和监控能被用于建立生产的控制策略工艺放大活动的监控能为工艺性能和为成功整合到生产中去提供初步的提示。转移和工艺放大活动的监控能被用于进一步开发控制策略应运用良好的工艺性能和产品质量监控体系来确保性能受控并确定改进领域一旦生产终止，如稳定性研究等监控应继续以完成该研究。应根据区域法规要求继续执行已销售产品的相关措施验证-工艺性能-质量控制体系良好质量控制体系组织管理设备设施。。。。人员管理工艺验证物料控制良好工艺性能验证-工艺性能-质量控制体系验证状态的确认验证状态的持续保持工艺性能的优化与革新技术转移已上市产品生产偏差、变更与控制风险控制PAT质量回顾、审核技术进步新产品上市生产风险评估法规要求偏差、变更与控制质量改进工艺设计与工艺验证产品品开开发发-工艺艺开开发发定义义产产品品设计计工工艺艺商业业化化放大大开发发工工艺艺优化化工工艺艺开发技术术转移移工艺艺验证证概述述----工艺艺验验证证的的阶阶段段第一一阶阶段段第二二阶阶段段第三三阶阶段段工艺艺设设计计：：在在该阶阶段段，，基基于于从开开发发和和放放大大试验验活活动动中中得到到的的知知识识确定定工工业业化化生产产工工艺艺工艺艺确确认认：：在在这一一阶阶段段，，对对已经经设设计计的的工工艺进进行行确确认认，，证明明其其能能够够进进行重重复复性性的的商商业化化生生产产持续续工工艺艺核核实实：：工艺艺的的受受控控状状态态在日日常常工工作作中中得得到持持续续的的保保证证概述述---工艺艺验验证证活活动动不不同同阶阶段段的的关关联联性性第一一阶阶段段第三三阶阶段段第二二阶阶段段技术术转转移移工艺艺确确认认再验验证证与与变更更验验证证工艺艺设设计计验证证的的一一般般步步骤骤工艺艺验验证证要要求求检查查可可用用资资源源检查查设设备备确确认认和和校校验验准备备验验证证方方案案批准准验验证证方方案案预先先选选定定批批执执行行验验证证评估估数数据据、、偏偏差差报报告告准备备批批准准验验证证报报告告验证证成成功功更新新产产品品表表工艺艺被被验验证证修改改验验证证方方案案验证证方方案案否否是验证证报报告告是验证证示示例例小容容量量注注射射液液验验证证报报告告工艺艺确确认认与与再再验验证证确认认工工艺艺设设计计能能否否进进行行重重复复性性商商业业化化生生产产工艺艺确确认认阶阶段段的的要要素素1.设设施施设设计计、、设设备备与与公公用用系系统统的的确确认认公用用系系统统与与设设备备的的确确认认可可以以作作为为单单一一的的方方案案和和整整体体方方案案的的一一部部分分。。2.性性能能确确认认PQ的的方方法法应应当当基基于于成成熟熟的的科科学学知知识识以以及及生生产产企企业业对对产产品品及及工工艺艺的的总总体体理理解解水水平平。。应使使用用从从相相关关研研究究中中累累计计的的数数据据来来建建立立PQ的的生生产产条条件件。。DQ.IQ.OQ.PQ的联联系系与与生生产产工工艺艺验证证=DQ+IQ+OQ+PQDQ.IQ.OQ.PQ的联联系系与与生生产产工工艺艺DQ与生生产产工工艺艺的的联联系系需要要做做什什么么？？DQ是用用户户根根据据工工艺艺提提出出的的需需求求。。IQ需要要考考虑虑：：设备备的的设设计计特特性性如如材材质质、、易易清清洁洁等等安装装条条件件如如功功能能、、介介质质等等校准准、、预预防防性性维维修修、、清清洁洁计计划划、、安安全全特特性性供应应商商文文件件、、照照片片、、图图纸纸和和手手册册、、软软件件档档案案环境条件如温温度、湿度。。备件清单DQ.IQ.OQ.PQ的联系与生产产工艺OQ需要考考虑：：工艺过过程的的控制制限度度如时时间、、温度度、压压力、、运行行速度度）软件参参数：：原料料的规规格。。工艺过过程运运行程程序：：物料料处理理要求求。工艺过过程变变更控控制、、培训训、短短期的的工艺艺过程程稳定定性和和工艺艺过程程的实实际能能力。。范围围研究究控制制图。。风险分分析和和可能能失败败的情情形，，采取取的行行动级级别和和最差差状况况。DQ.IQ.OQ.PQ的联系系与生生产工工艺PQ包括以以下内内容：：实际的的产品品和在在OQ中确立立的运运行参参数和和程序序确认在在OQ中确立立的工工艺过过程与与实际际能力力产品的的可接接受性性工艺过过程的的可重重现性性与可可靠性性欧盟和和中国国对工艺艺验证证要求求的差差异1、从验验证的的分类类来看看：欧盟对对工艺艺验证证执行行回顾顾性验验证（（收集集批号号至少少20批）或或是同同步验验证（（收集集批号号至少少3批）没没有特特别的的要求求。但部分分的欧欧盟检检查官官认为为，API最先是是在实实验室室合成成成功功以后后，转转入生生产的的，因因此应应有前前验证证，并并在试试验开开发阶阶段确确立关关键工工艺参参数，，但当当解释释到我我们多多为老老产品品，检检查官官对前前验证证没有有更多多要求求。但但要求求在实实验室室条件件下，，评估估关键键工艺艺参数数。2、从验验证的的内容容来看看：在工艺艺验证证中，，欧盟盟检查查官会会关注注如下下内容容：关键工工艺参参数有有哪些些关键质质量参参数有有哪些些成品的的杂质质档案案如何何（有有关物物质））验证证批号及及批数数选择择的原原则.成品中中残留留溶剂剂的量量是否否达到到推荐荐的标标准验证时时设备备和仪仪器仪仪表的的校验验状态态是否否得到到确认认验证批批号是是否有有偏差差出现现，出出现的的偏差差是否否进行行调查查并建建立预预防措措施纯粹的的产品品工艺艺验证证要覆覆盖设设备、、工艺艺、校校验、、偏差差、成成品检检验等等所有有内容容3、欧盟盟非常常关注注对变变更的的验证证：欧盟非非常关关注对对变更更的验验证，，特别别是对对起始始物料料和关关键工工艺参参数的的变更更。这一类类变更更，一一定要要反映映出变变更前前后杂杂质档档案的的变化化。变更起起始物物料和和关键键工艺艺参数数，一一条重重要的的标准准是：：物料料的杂杂质档档案(原料的的杂质质档案案,成品的的杂质质档案案)没有发发生变变化，，没有有新杂杂质产产生。。但中国GMP对货源变变更验证证往往不不很重视视。4、欧盟非非常关注注对回收收工艺的的验证对回收物料料和回收收溶媒进进行验证证。欧盟对回回收物料料的验证证标准是是：通过验验证建立立回收物物料和回回收溶媒媒的回收收工艺，，制定处理程序序。对回收物物料要建建立适当当的质量量标准，，应对相相关杂质质进行检检测。回收物料料不能无无限期的的循环，，以防止止杂质的的积累，，应限定定循环次次数或革革除的条条件。5、欧盟非非常关注注对对再再验证周周期的要要求在产生变变更时，，随时进进行变更更验证；；在没有变变更的情情况，间间隔一定定的周期期（一般般是4年）要定定期进行行工艺再再验证。。6、工艺验验证中注注意事项项确认所有有设备、、仪器仪仪表已得得到校验验合格；；确认对对验证中中所有偏偏差进行行记录，，并建立立有效的的预防措措施；确认已已建立合合适的可可接受标标准；如可能能，应进进行挑战战性试验验；应选取取足够的的批数,并说明选选取原则则.清洁验证证清洁验证证主要的的5个内容1.法规规对清洁洁验证的的要求及及背景2.清洁洁方法的的开发设设计3.清洁洁分析方方法的验验证4.清洁洁验证示示例及分分析5.清洁洁验证审审计中经经常出现现的问题题法规对清清洁验证证的要求求新版GMP的要求第一百五五十五条条清洁方法法应经过过验证，，证实其其清洁的的效果，，以有效效防止污污染和交交叉污染染，清洁洁验证应应综合考考虑设备备的使用用情况、、所使用用的清洁洁剂和消消毒剂、、取样方方法和位位置以及及相应的的取样回回收率、、残留物物的性质质和限度度，残留留物检验验方法的的灵敏度度因素。。欧盟GMP的要要求36.为确认清清洁规程程的效力力，应进进行清洁洁验证，，应根据据所涉及及的物料料，合理理的确认认产品的的残留、、清洁剂剂和微生生物污染染的限度度标准，，这个限限度标准准应该是是可以达达到的，，能够证证实的。。37.应使用经经验证的的、检出出灵敏度度高的检检验方法法来检测测污染物物，每种种分析方方法或仪仪器的检检测灵敏敏度应足足以检测测出设定定合格限限度水平平的残留留或污染染物。38.通常只有有接触产产品设备备表面的的清洁规规程需要要进行验验证，应应验证设备使用用及清洁洁的间隔隔时间，以及清清洁设备备可保留留的时间间，并通通过验证证确定清清洁的间间隔时间间和清洁洁方法。。欧盟GMP的要求39.对于相似产产品和相似似工艺而言言，可从相相似产品及及工艺选择择一个具有代表性性的产品和工艺进行行清洁验证证，40.为证明清洁洁方法的有有效性，通通常采用连连续3个批次，并且检验验合格。41.清洁验证不不应采用不断测试，，直至清洁洁的方法。42.如果实际产产品存在毒毒性物质或或有害物质质，在清洁洁验证中，，可以例外外的采用物物理化学特特性相似的的无毒无害害的物质来来模拟。FDA的要要求1.检测书面的的SOP。其中必须须包括各部部件的清洗洗过程2.必须建立书书面的清洗洗方法验证证通则3.清洗方法验验证通则应应规定执行行验证负责责人，批准准验证工作作的负责人人、验证标标准、再验验证时间。。4.对各生产系系统或各设设备部件进进行清洁验验证之前，，应制定专专一特定的的验证计划划，其中应应规定取样样规程、分分析方法。。5.按上述验证证计划进行行验证工作作并记录验验证结果。。6.做出最终的的验证报告告，报告应应由有关管管理人员批批准，并说说明该清洁洁方法是否否有效。清洁方法的的开发设计计清洁方法的的分类和特特点：手工清洁在线清洁在线清洁的的特点：1.设备、容器器、管道能能够自动清清洗。2.对容器采用用喷淋法清清洁，对管管道采用压压力法清洁洁3.极少的手工工操作，重重复性高。。层流、湍流流流速清洁速率层流湍流20度水中圆形形管道湍流流所要求的的流速和速速度管子直径（英寸）速度（米秒）流速（升分）0.50.30482.7281.00.16155.9101.50.10678.6372.00.0823011.820备注：通常常对于盲管管或垂直管管路，为了了清洁干净净要求管道道中水的流流速要大于于湍流所需要的的流速1.52米每秒底部出口的大小（英寸）容器排水速率估算（LM）0.55.01.045.51.5140.92.0268.22.5454.6防止容器底底部积水喷淋球覆盖盖率的检查查核黄素覆盖盖测试检查查法：1.把核黄黄素均匀涂涂布在设备备内表面2.干燥3.按照预预定的清洗洗规程启动动CIP4.干燥5.采用黑黑光灯检查查6.合格标标准：无核核黄素残留留，在黑光光灯照射下下无银光管道盲管为有效和可可重复的清清洗通常要要求管路系系统中的分叉口口和交接口口的L/D小于2.0仪表阀门LD制定清洁规规程制定SOP的清洁验证证的先决条条件通常参照设设备的说明明书制定详详细的规程程，规定每每台设备的的清洗方法法，并保证证具有良好好的重现性性。清洁规程的的要点：系统的拆卸卸预清洁清洁剂、浓浓度、溶液液量、水质质量；时间、温度度、流速、、频次、压压力消毒（浓度度、方法、、用量）装配（按说说明书要求求）干燥（明确确干燥方式式和参数））检查（符合合预定的标标准）清洁方法设设计总结1.湍流的的清洁速率率远大于层层流的清洁洁速率2.盲管与与垂直管道道的清洁液液速率要大大于湍流所所要求的速速率，通常常要求大于于1.52米每秒。。3.在设备备设计时需需要考虑盲盲管的清洁洁问题，通通常要求L/D小于于2.04.喷淋球球的覆盖率率检查5.CIP清洗过程程中避免设设备底部积积水6.有效、、可靠和反反复的清洁洁要求湍流流。清洁分析方方法的验证证通常清洁分分析方法验验证包括：：取样方法法验证与检检验方法验验证。棉签取样方方法验证：：取样过程需需要经过验验证，通过过回收率试试验验证取取样过程的的回收率和和重现性，，通常取样样回收率和和检验方法法回收率结结合进行，，总回收率率一般不低低于70%，RSD不大于20%。验证方法如如下：准备一块与与设备表面面相同材质质。在钢板上画画出10*10cm的区域。将5倍限度量的的待检测物物溶液，定定量装入经经校验的注注射器。其溶液应尽尽量涂抹在在10*10cm的区域表面面。自然干燥或或电吹风温温和干燥用选定的擦擦拭溶剂润润湿棉签进进行擦拭（（示意图如如下）重复以上规规程3次棉签擦拭取取样方法验验证将擦拭棉签签分别放入入棉签管中中，加入预预定溶剂5ml，超声。用经验证的的检验方法法检验，计计算回收率率与RSD下面是棉签签擦拭取样样的方法：：第一步第二步淋洗液取样样方法验证证通常淋洗液液取样方法法不做回收收率验证；；定量检查查应做回收收率验证，，可以利用用淋洗溶剂剂冲洗已知知量的分析析物回收率率，回收率率通常应不不低于95%。淋洗的取样样方法根据据管路设计计，选择淋淋洗线路下下游或最低低点几个取取样口，分分别按照微微生物取样样和化学取取样规程在在最后一步步淋洗近结结束时取样样。淋洗法的样样品可以直直接检测，，也可以稀稀释后检测测，但是无无论是直接接检测还是是稀释检测测，如果外外观检测有有异物或色色差，则可可直接判断断不合格。。取样方法和和取样点的的确认通常设备的的清洁验证证中如何确确定合适的的取样方法法和取样点点是验证方方案的关键键部分，取取样点的确确认必须有有充分的理理由，并且且能代表是是设备最难难清洁点。。取样方法优点：能对最难难清洁部位位直接取样样，通过考考察最难清清洁部位评评价整套设备的的清洁状况况。并通过过选择擦拭拭溶剂擦拭拭干结点的的残留。缺点：很多情况况下必须拆拆卸设备才才能接触到到取样部位位，对取样样工具、取样人人员的操作作有一定的的要求，取取样过程复复杂。优点：取样面大大，对不便便拆卸或不不经常拆卸卸的设备也也能取样，，因此适宜于擦擦拭取样不不能直接接接触的的表表面，如较较长的管路路等。缺点：溶解与流流体力学原原理，当溶溶剂不能在在设备表面面形成湍流流进而有效的溶解解残留物，，或残留物物不溶或残残留物干结结在设备表表面时，不能反映设设备真实的的清洁状况况。设备清洁干干燥后，在在该设备内内进行模拟拟物料处理理，然后取取一部分进行测试。。法规部门门强烈不推推荐此法：：第一，无无人能确保保残留均匀的遗留在在整个设备备表面。第第二，较大大颗粒的残残留不能均均匀的分散到模拟物物料中。擦拭淋洗模拟法取样人员经培训，清洁操作人员与取样人员不能为同一人取样方法和和取样点的的确认取样点通常不可能能擦拭设备备的全部表面，，因此应该该选择设备的最最难清洁部部位作为取样点点，这些区区域代表清洁难难度和残留留水平方面代表表着清洁规规程最大程度的的挑战。如果进行微微生物取样样，应包括微生生物的可能能最差区域，，例如较难难靠近的地方方或可收集集水的排水区区域。微生物取样样与化学取样应不能能在同一个区域进行行应在方案中体现清洁验证清洁验证的的定义职责清洁验证和和清洁确认认清洁验证的的前提要求求清洁验证的的评估目标化合物物的选择接受标准的的计算取样点的确确认变更和验证证状态的回回顾定义清洁验证是是用书面证证据证明批批准的清洗洗规程可以以对设备进进行有效的的清洗并使使清洗后的的设备适用用于产品的的制造或包包装。清洁验证的的目的就是是证明经过过清洁程序序清洁后，，设备上的的残留物达达到规定的的清洁限度度要求，不不会对即将将生产的产产品造成污污染清洁验证包包括：生产结束至至开始清洁洁的最长时时间（待清清洁设备保保留时间））已清洁设备备用于下次次生产前的的最长保存存时间（洁洁净保留时时间）连续生产的的最长时间间。职责项目经理系统负责人人用户实验室人员员技术支持人员验证人员确保与清洁洁验证相关关设备清洗洗规程的开开发和批准准、分析方方法的验证证、目标活性成分分的计算和和选择以及及清洁规程程的实施过过程全部按按计划进行行。定义设备清清洗规程，，确保设备备按照清洁洁规程的要要求进行相相关的验证证活动在引入新的的设备时负负责评估对对清洁验证证的影响，，确保在法法规前提下下对系统进行验证证和使用，，确保系统统的操作人人员经过相相关的培训训准备相关的的分析方法法验证草案案和报告，，确保按照照相关的规规程进行分分析方法验证，用用经验证的的分析方法法对样品进进行检测。。在新产品引引入时负责责评估其对对于清洁验验证的影响响。验证项目主主计划和相相关验证的的总结报告告的准备和和批准，按按照验证计计划中定义的行行为，对相相关验证文文件的批准准，例如标标记物的计计算和选择择。特别针对产产品质量方方面的影响响，对验证证项目提供供GMP和法规的支支持。清洗验证和和清洁确认认清洁确认是是提供证据据的过程，，以表明清清洗操作在在某一情况况下可以符符合预先的的要求，清洁确认可可以在以下下情况进行行：

1.新产品的的引入2.临床试试制样品的的制造3.清洗规规程的开发发4.制造频频率极低的的产品备注：日常常的清洗规规程必须是是经过验证证的清洁验证的的前提条件件一、设备和和设施的设设计设计是否易易于清洁和和检查是否对自动动系统进行行了验证。。二、清洗规规程的开发发

清洁规规程是否全全面、详细细、准确并并经批准是否定期的的清洁规程程进行回顾顾设备经过验验证分析设备经经过验证检验方法经经过验证计算接受限限度的影响响因素影响因素最小治疗剂量溶解度批量最大日剂量接触产品的面积难清洗的位置取样面积回收率清洗前产品清洗后产品设备取样方法清洗剂目标化合物物的选择一般药品都都是有活性性成分和辅辅料成分组组成，对于于接触多个个产品的共共用设备，，所有这些些残留物都都是需要清清洁干净的的，在清洁洁验证中没没有必要对对所有的残残留物制定定标准一一一检测，因因为不切实实际也没有有必要，在在一定意义义上，清洁洁过程是一一个溶解过过程，因此此通常的做做法是各组组分中最难难清洁（溶溶解）物质质，作为参参照物，通通常相对于于辅料，活活性成分更更显重要，，将直接影影响下批产产品的质量量和疗效产品名称毒性溶解性已知的清洁问题颜色香味与味道产量A10ug/cm2易溶无无10%B40ug/cm2溶解无无20%C50ug/cm2溶解无无50%D50ug/cm2微溶有有20%限度和可接接受标准1.目测每个清洗验证证方案中都必必须包括目测测接受限度在每次清洗后后都必须检查查并记录。目测检查的时时候应包括地地面、墙面、、顶棚。应该作为清洁洁验证的第一一限度。2.化学残留留浓度限度：10PPM千分之一限度度：浓度限度10PPm1.浓度限度：十十万分之一在下一产品中中的残留物数数量级别应不不超过十万分分之一（10ppm），最高允许许十万分之一一残留，设下下批产品的生生产批量为B（kg），因残留物物浓度最高为为10×10-6即10mg/kg，则残留物总总量最大为B×10×10-6＝10B(mg)；单位面积残残留物的限度度为残留物总总量除以测量量的与产品接接触的内表面面积，设设备备总内表面积积为，则表面面残留物限度度L为10B/SA(mg/cm2)。千分之一限度度计算从产品A（要除去的产产品）变更为为产品B（将要生产的的产品）R（mg/cm2）=MTDA，min=每次最少给药药数×有效成成分含量×每每日最少给药药次数LDSDB,max=每次给药数××单位包装质质量×每日最最高给药次数数。MTDA，min：A产品最低有效效治疗剂量。。LDSDB,max：B产品最大日剂剂量。50%：取样的有效效性。0.001：系数是结合合三个0.1的安全因素推推算的：①一一般药品在常常用剂量的0.1时，就不显现现药理活性；；②清洁工作作效果，即清清洁残留物带带入下一产品品常用剂量内内的可能性设设置为上一产产品剂量的0.1；③在前面基基础上再增加加的安全系数数0.1，综合为0.001。分析方法验证证验证项目及要要求验证项目鉴别杂质定性杂质定量含量溶出度专属性+++++线性--+++范围--+++准确度--+++精密度-重复性--+++精密度-中间精密度--+++检测限-+---定量限--+--耐用性+++++专属性专属性鉴别反应鉴别试验应确确证被分析物物符合其特点点。专属性试试验要求证明明能与可能共共存的物质或或结构相似化化合物分区，，需确证含被被分析物的供供试品呈正反反应，而不含含被测成份的的阴性对照呈呈负反应，结结构相似或组组分中的有关关化合物也应应呈负反应。。杂质检查在杂质可获得得的情况下，，可向供试品品中加入一定定量的杂质，，证明杂质与与共存物质能能得到分离和和检出，并且且具有适宜的的准确度和精精密度。在杂质或降解解产物不能获获得的情况下下，专属性可可通过与另一一种已证明合合理但分离或或检测原理不不同、或具较较强分辨能力力的方法进行行结果比较来来确定。或将将供试品用强强光照射，高高温、高湿、、酸、碱水解解及氧化的方方法进行破坏坏，比较破坏坏前后检出的的杂质个数和和量。必要时时可采用二极极管阵列检测测和质谱检测测，进行色谱谱峰纯度检查查。专属性含量测定在杂质可获得得的情况下，，对于主成份份含量测定可可在供试品中中加入杂质或或辅料，考察察测定结果是是否受干扰，，并与未加杂杂质和辅料的的供试品比较较测定结果。。在杂质或降解解产物不能获获得的情况下下，可采用另另一个经验证证了的或药典典方法进行比比较，对比两两种方式测定定的结果。也也可采用破坏坏性试验，得得到含有杂质质或降解产物物的试样，用用两种方法进进行含量测定定，比较测定定结果。必要要时进行色谱谱峰纯度检查查，证明含量量测定成份的的色谱峰中不不含其它部分分。接受标准应当证明潜在在的干扰成份份不会对方法法的性能产生生负作用。对对于层析分离离方法，要球球证实杂质之之间、杂质与与主峰之间的的选择性；分分辨率≥1.5，如果证明确确实可行，某某些情况下分分辨率低于1.2也可以接受。。空白对照应无无干扰。线性可用一储备液液经精密稀释释或分别精密密称样，制备备一系列的供供试品进行测测定，至少制制备5个浓度（通常常选取50%、80%、100%、120%、150%）。可接受标准含量类型相关系数截距含量方法R≥0.9997≥2.0%含量杂质方法R≥0.995≥20%范围范围指能达到到一定精密度度、准确度和和线性，测试试方法适用的的高低限浓度度或量的区间间。分析方法法的范围应根根据具体分析析方法以及对对线性、准确确度、精密度度的结果和要要求确定。可接受标准对于原料药和和制剂的含量量测定，范围围应为测试浓浓度的80%~120%杂质测定，范范围应为测试试浓度的50%~120%。含量均匀度，，范围应为测测试浓度的70%~130%，根据某些剂剂型特点（如如气雾剂），，此范围可适适当放宽。溶出度度范围围应为为标准准规定定范围围的±20%。如某某一剂剂型的的溶出出度规规定，，1h后溶出出度不不得小小于20%，24h后溶出出度不不得小小于90%，则考考察此此剂型型的溶溶出度度范围围应为为0~110%。若含量量测定定与杂杂质检检查同同时测测定，，用百百分归归一化化法，，则线线性范范围应应为杂杂质规规定限限度的的-20%至含量量限度度的20%。准确度度准确度度系指指用该该方法法测定定的结结果与与真实实值或或参考考值接接近的的程度度，一一般以以回收收率%表示示。准准确度度为定定量测测定的的检测测项目目均需需要验验证其其准确确度，，如杂杂质定定量检检查、、含量量和溶溶出方方法，，分析析方法法的准准确度度能够够确保保：1）样样品中中的待待测物物全部部溶解解；2）待待测物物全部部从检检测器器中检检出。。准确确度的的测定定至少少选取取包括括标准准浓度度在内内的至至少3个浓浓度级级别（（通常常选取取80%、、100%和120%）），每每个浓浓度级级别至至少测测定3次，，计算算测定定结果果的回回收率率。准确度度原料药药可用已已知纯纯度的的对照照品或或符合合要求求的原原料药药进行行测定定；用本法法所得得结果果与已已建立立准确确度的的另一一方法法测定定的结结果进进行比比较；；制剂用含已已知量量被测测物的的各组组分混混合物物进行行测定定；如不能能得到到制剂剂的全全部组组分，，可向向制剂剂中加加入已已知量量的被被测物物进行行测定定；用本法法所得得结果果与已已建立立准确确度的的另一一方法法测定定结果果进行行比较较。杂质往样品品中加加入已已知量量的杂杂质进进行测测定；；若不可可能得得到某某种杂杂质或或降解解产物物，可可把此此方法法的分分析结结果与与另一一已验验证的的或药药典的的分析析方法法获得得的结结果进进行比比较。。准确度度回收率率测定定方法法空白回回收（（制剂剂空白白）＝＝；加样样回收收＝其中：：Ｍ为为测定定值；；Ｐ为为背景景值；；Ａ为为已知知值（（真实实值））。同一样样品，，制备备三个个浓度度的供供试品品，每每个浓浓度分分别制制备三三份供供试液液，例例如：：取相相同量量样品品9份（一一般为为样品品取样样量的的一半半）。。设计计三个个浓度度，按按不同同比例例加入入对照照品。。中间间浓度度一般般按1:1比例加加入；；低浓浓度和和高浓浓度可可分别别选0.5:1和1.5:1的比例例，加加入对对照品品的量量要适适当，，保证证供试试品溶溶液的的浓度度在考考察的的线性性范围围内可接受受标准准含量和和溶出出各浓度度下的的平均均回收收率应应在98.0%~102.0%之间，，9个回收收率数数据的的相对对标准准差（（RSD）应不不大于于2.0%。中药药一般般应满满足以以下规规定：：回收收率计计算值值在95%~105%范围，，相对对标准准偏差差(RSD)簿层扫扫描法法＜5.0%。准确度度杂质杂质水平接受标准≤0.2%绝对值±0.05%0.2%~1.0%相对值±20%＞1.0%相对值±10%精密度度重复性性重复性性系指指在同同样的的操作作条件件下，，在较较短时时间间间隔内内，由由同一一分析析人员员测定定所得得结果果的接接近程程度。。在方法法规定定的线线性范范围之之内至至少测测定9次（如如3个浓度度级别别80%，100%和120%，每个个浓度度级别别测定定3次）或在100%的试验验浓度度，至至少测测定6次。每种测测定应应从样样品称称量或或者高高浓度度溶液液的稀稀释开开始。。精密度度中间精精密度度：系系指同同一实实验室室不同同日期期、不不同仪仪器、、不同同分析析人员员对同同一样样品、、采用用同一一方法法处理理样品品所得得结果果之间间的接接近程程度。。验证方方法：：同一一批样样品每每位分分析员员准备备六份份进行行测量量，计计算两两人之之间平平均值值的差差异。。重现性性：一一般实实验室室不进进行此此项考考察，，只有有当分分析方方法将将被法法定标标准采采用时时，才才进行行重现现性试试验。。建立立药典典分析析方法法时常常需通通过协协同检检查得得出重重现性性的结结果。。精密度度可接受受标准准重复性性原料药药方法法验证证时，，API的RSD≤1.0%；制剂剂方法法验证证时，，活性性成份份的RSD≤2.0%；杂质质方法法验证证时，，每个个杂质质的RSD≤20%。中间精精密度度原料药药方法法验证证时，，平行行六份份样品品的RSD≤1.0%，两人人之间间的平平均值值之差差≤1.0%。制剂方方法验验证时时，平平行六六份样样品的的RSD≤2.0%，两人人之间间的平平均值值之差差≤3.0%。杂质方方法验验证时时，平平行六六份样样品的的RSD≤20.0%，两人人之间间的平平均值值之差差如下下：结果限度≤0.2绝对0.2~1.0相对＞1.0相对检测限限和定定量限限检测限限系指指在确确定的的试验验条件件下，，试样样中被被测物物能被被