慢阻肺与白细胞介素6研究进展

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【关键词】慢阻肺;白细胞介素6

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流受限特征的肺部疾病,气流受限不完全可逆,呈举行性进展。切当病因尚不特别领会,但认为与肺部对有害气体或有害颗粒的奇怪炎性回响有关。随着社会的不断进展,环境污染逐步加重,其患病率死亡率均有增高趋势。其肺功能举行性减退,严重影响患者的劳动力和生活质量。近期研究资料察觉大量细胞因子参与了COPD的发生、进展与调理。其中IL-6是在炎性回响中起核心调理作用的因子。现就IL-6和COPD的关系作一综述。

1IL-6组成及其受体布局和生物学作用[1]

IL-6的研究始于20世纪80年头初,它是由184个氨基酸组成的糖蛋白,相对分子质量为21×103～26×103。它可由T细胞、B细胞、造血干细胞、巨噬细胞、肾小球系膜细胞和以及内分泌细胞如脂肪细胞等多种细胞分泌,其受体由配体结合链(相对分子质量60×103)和信号传递链组成,IL-6受体广泛表达于活化B细胞、静止T细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、骨髓瘤细胞、肝细胞、髓样白血病细胞等外观。IL-6与受体结合后,能激活Janus激酶(JAK),通过一系列联级回响,使某些特异性基因表达,完成信号转导。

IL-6的主要生物学作用为:①免疫调理作用:IL-6可促进B细胞增生分化和分泌抗体。②急性相回响:IL-6作为肝细胞刺激因子,诱导肝细胞合成急性相回响蛋白。③抗瘤效应:IL-6可直接或间接巩固自然杀伤细胞(NK细胞)及毒性T细胞的杀瘤活性。④其他作用:IL-6也可以促进血细胞的发育,有促进造血的功能。循环的和局部的IL-6的产生将导致前血栓形成的状态,可诱导血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子、巨噬细胞集落刺激因子等表达,促进平滑肌细胞增生。

2COPD中的炎症

COPD是末梢气道呼气气流的慢性阻塞,常与慢性支气管炎(粘液过度分泌)、肺气肿(气道实质阻塞)有关。慢性支气管炎病变主要在小气道。小气道的纤维化、随气道壁重构引起的组织损伤和炎症起着重要作用,并且随着肺气肿导致肺弹性回缩才能的流失,导致呼气气流的裁减。当COPD加重时也可察觉嗜酸性粒细胞增加,包括嗜酸性粒细胞相关蛋白,但未被活化,且没有脱颗粒,这些可能是中性粒细胞弹性蛋白酶的效果。在COPD气道上皮内与腺体中中性粒细胞(PMN)增加,这与其支气管肺泡灌洗液(BALF)中PMN的数目明显增加一致,提示COPD是一种以PMN浸润为主的炎症。COPD的小气道管壁有CD+8T淋巴细胞浸润,外膜存在B淋巴细胞。随着病变进展,逐步展现杯状细胞增加,管腔粘液增多,管壁平滑肌增加并最终形成纤维化和闭塞。巨噬细胞在调理COPD炎症过程中起一个重要作用,巨噬细胞和嗜酸性细胞可被吸烟和其他吸入性颗粒物质激活,释放出中性粒细胞趋化因子和蛋白溶解酶,在外周气道和肺实质启动炎症回响[2]。

3IL-6和COPD

IL-6是构成COPD气道炎症的繁杂的炎症细胞、细胞因子网络的重要的组成成分,能促进、加速局部炎症的发生进展,最终导致气道布局的重塑和气道阻塞的形成[3]。COPD的患者肺组织中存在明显的气道重塑,多表现在小气道黏液化生,气道平滑肌组织增生,气道壁的纤维化,炎症细胞在气道、肺血管、肺实质的浸润[4]。目前大量研究察觉IL-6水平增高是最早展现的感染指标,比常规的C回响蛋白要提前好多。IL-6含量升高说明体内组织感染或有损伤[5]。Charles等[6]应用IL-6转基因小鼠研究察觉IL-6过度表达导致肺泡腔扩大,气道上皮下纤维化,气道壁增厚及气管周边单核细胞浸润等气道重塑现象,提示IL-6参与肺气肿的气道重塑过程。

长期慢性炎症刺激可导致COPD患者免疫功能变更和炎性细胞因子的过度表达,在急性加重期多种炎性细胞因子大量释放可导致全身性炎症回响综合征,进一步导致病情严重恶化。Schols等[7]察觉IL-6参与了COPD患者的全身性炎症回响,是介导机体炎症回响的重要细胞因子。呼吸道感染常诱发COPD的急性发作。其炎症的关键是气道内的中性粒细胞的增多[8],而急性感染的特征是炎性因子的表达:如IL-6、IL-8和TNF-a的表达[9],产生大量活性氧,使气道和肺组织直采纳到损伤。活化的中性粒细胞能释放弹性蛋白酶和蛋白分解酶使支气管上皮脱落,纤毛运动减弱,黏液分泌亢进,导致黏液潴留和细菌繁殖,使炎症反复发作并迁延不愈[10-11]。李玉珊[12]研究报道老年COPD合并肺部感染时,血中IL-6水平显著升高,随着感染的操纵,IL-6有所下降,说明细胞因子IL-6参与老年COP患者肺部感染的病理生理过程。国内何智辉等[13]报道COPD患者不但有血清IL-6水平升高,且痰中IL-6高于血清中含量,并认为IL-6与肺功能有显著相关性,且痰IL-6含量有助于预料COPD患者急性发作频率。何忠等[14]研究报道即使COPD处于稳定期仍有片面炎性细胞因子活跃表现。COPD稳定期患者血浆及痰中IL-6水平较健康人群明显升高,加重期患者痰中IL-6水平较稳定期明显升高[15],稳定期IL-6水平较高者有较高的急性加重频率[16]。呼吸道病毒的感染是COPD加重的重要诱因之一。Terence等[17]察觉在稳定期检出病毒的COPD患者较无病毒感染者有较高的急性加重频率及高水平的血清IL-6,在急性加重时血清IL-6水平明显较稳定期升高,病毒的感染导致支气管上皮细胞,单核细胞IL-6产生增加,从而促进炎症回响加重。Theodoros察觉在阻力呼吸处境下血浆中IL-6明显升高,加用抗氧化剂可以阻断阻力呼吸导致的IL-6水平升高[18]。COPD患者在病毒感染、细菌感染等诱因下病情恶化,加重期炎症细胞活化,释放氧化物质增多,诱导炎症细胞因子合成增加,这些细胞因子的升高导致炎症回响加重,形成诱因-炎症细胞-氧化物质-细胞因子-炎症回响一系列恶性循环,导致COPD的急性加重时的肺组织损伤加重,肺功能逐步恶化[4]。

综上所述,COPD作为呼吸系统的常见病、多发病。随着病情的进展,临床上将反复发生急性加重,导致肺功能举行性下降,严重影响患者的生存质量,并最终导致死亡。反复感染导致气道炎症及释放炎症介质、细胞因子是病情加重的主要理由。长期慢性炎症刺激可导致COPD患者免疫功能变更和炎性细胞因子的过度表达,在急性加重期多种炎性细胞因子大量释放可导致全身性炎症回响综合征。IL-6作为炎性回响因子,在COPD的发生、进展过程中起着重要的作用。测定患者IL-6水平有利于评价疗效,预料疾病的进展与转归。对临床有确定的指导意义。

参考文献

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