第十三章代谢的调节控制

第十三章代谢的调节控制一、激素的定义激素是生物体内特殊组织或腺体产生的对某些靶细胞具有刺激作用，从而引起特殊的激动效应的一群微量的有机化合物，——“化学迅息”；激素在机体的代谢过程或生理过程起调控作用。二、激素的特点含量少；在生物体某特定组织细胞产生通过体液的运动被输送到其他组织中发挥作用；作用很大，效率高，在新陈代谢中起调节控制作用。在医疗上，激素也是一类重要药物。三、激素的分类在生物激素中，动物激素最为重要。植物激素主要为植物生长调节剂。根据激素的化学结构和调控功能，一般可以分为三类：含氮激素：包括蛋白质激素、多肽激素、氨基酸衍生物激素等。类固醇激素：性腺和肾上腺皮质分泌的激素大多数是类固醇激素。脂肪酸衍生物激素：主要由生殖系统及其它组织分泌产生。（一）含氮激素1、氨基酸衍生物激素（1）甲状腺激素甲状腺所分泌的激素主要是甲状腺素和少量的三碘甲腺原氨酸。三碘甲腺原氨酸的活性约为甲状腺素的5－10倍。二者的结构如下：

天然的甲状腺素是酪氨酸的衍生物，均为L-构型。甲状腺是体内吸收碘能力最强的组织，能将体内70-80%的碘富集在其中。甲状腺激素生理功能在甲状腺素的合成中，碘化过程并不是发生在游离的酪氨酸上，而是甲状腺球蛋白分子中的酪氨酸残基发生碘化反应。主要是促进糖、脂及蛋白质的代谢；促进机体的生长发育和组织分化；对中枢神经系统、循环系统、造血过程、肌肉活动及智力和体质的发育等均有显著作用。

幼年动物若甲状腺机能减退或切除甲状腺时，将引起发育迟缓，身材矮小，行动呆笨而缓慢；成年动物甲状腺机能减退时，出现厚皮病，心博减慢，基础代谢降低，性机能低下。反之，甲状腺机能亢进，动物眼球突出，心跳加快，基础代谢增高，消瘦，神经系统兴奋性提高，表现为神经过敏等。(2)肾上腺素肾上腺分为髓质和皮质两部分。髓质分泌肾上腺素和少量去甲肾上腺素。去甲肾上腺素主要由交感神经末梢分泌。他们也是酪氨酸的衍生物，为R-构型。肾上腺素的生理功能肾上腺素具有与交感神经兴奋相似的作用，使血管收缩，心脏活动加强，血压升高，临床上被用来作为升压药物，起抗休克作用。肾上腺素主要是调节糖代谢,它能够促进肝糖原和肌糖原的分解，增加血糖和血中的乳酸含量。麻黄素和伪麻黄素麻黄素含有二个手性碳原子，其构型为1R2S,与R-构型肾上腺素相似，具有较高的生理活性。伪麻黄素的构型为1S2S,其生理作用则有明显的差异。2、多肽及蛋白质激素由脑垂体、下丘脑、胰腺、甲状旁腺、胃肠粘膜以及胸腺等分泌的激素属于多肽或蛋白质激素。这些激素具有各种各样的功能。（1）脑垂体激素脑垂体在神经系统的控制下，起调节体内各种内分泌腺作用。垂体可分为前叶、中叶和后叶三个部分。脑垂体分泌的激素共有10多种。垂体前叶和中叶能够合成激素，后叶只能存储和分泌激素。后叶所分泌的激素由下丘脑合成。（2）下丘脑激素下丘脑所分泌的激素主要包括一些释放激素（或释放因子）和释放抑制激素。下丘脑激素经垂体门静脉到达脑垂体，并作用于垂体细胞，起调控作用。

促甲状腺素释放激素（TRH） 促肾上腺皮质激素释放激素（CRH） 促卵泡素释放激素（FRH）促黄体生成素释放激素（LRH） 生长素释放激素（GRH），生长素释放抑制激素（GRIH）促黑色细胞激素释放激素（MRH） 促黑色细胞激素抑制释放激素（MRIH）催乳素释放激素（PRH），催乳素释放抑制激素（PRIH）3、胰岛激素胰岛是胰脏的内分泌组织。人的胰岛主要由、和三种细胞组成。-细胞分泌胰高血糖素，-细胞分泌胰岛素。（1）胰岛素胰岛素是由胰腺中胰岛的β-细胞分泌的一种含有51个氨基酸残基的蛋白质激素。胰岛素由两条多肽链组成胰岛素的生理功能主要是促进细胞摄取葡萄糖；促进肝糖原和肌糖原的合成；抑制肝糖原的分解。胰岛素具有抑制细胞内腺苷酸环化酶活性作用，使cAMP产生显著减少，导致糖原分解速度减慢。胰岛素的生理功能与肾上腺素的作用相反。（2）胰高血糖素胰高血糖素为胰岛的α-细胞分泌的多肽激素，由29个氨基酸组成，人和猪的胰高血糖素的氨基酸序列完全一样，其结构如下：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asp-Thr胰高血糖素主要是促进肝糖原分解，使血糖升高，与肾上腺素作用相似。其作用原理是激活肝细胞中的腺苷酸环化酶，使cAMP浓度升高，从而提高磷酸化酶活性，促进肝糖原分解。4、甲状旁腺激素甲状旁腺主要分泌甲状旁腺素（PTH）和降钙素（CT），它们都是多肽激素。二者的生理作用相反，PTH可以升高血钙，而CT则可以降低血钙，因此都是调节钙磷代谢的激素。（二）类固醇激素类固醇激素是一类脂溶性激素，它们在结构上都是环戊烷多氢菲衍生物。脊椎动物的类固醇激素可分为肾上腺皮质激素和性激素两类。1、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素由肾上腺皮质分泌产生。目前从肾上腺皮质提取液中分离的类固醇化合物有30余种。肾上腺皮质激素分泌失常，将引起糖代谢及无机盐代谢紊乱而出现病症。功能糖皮质激素调节糖代谢：抑制糖的氧化，使血糖升高；促进蛋白质转化为糖。具有这种功能的包括皮质酮、11-脱氢皮质酮、17-羟皮质酮（氢化可的松）和17-羟-11-脱氢皮质酮（可的松）。这类激素还具有良好的抗炎，抗过敏作用，是常用的激素药物。盐皮质激素调节水盐代谢：促使体内保留钠离子及排出过多的钾离子，调节水盐代谢。这类激素包括11-脱氧皮质酮、17-羟-11-脱氧皮质酮和醛皮质酮。其中醛皮质酮对水盐代谢的调节作用比脱氧皮质酮大30-120倍。2、性激素性激素属于类固醇类激素，可分为雄性激素和雌性激素两类。它们与动物的性别及第二性征的发育有关。性激素的分泌受垂体的促性腺激素（LHF和SH）调节。（四）脂肪酸衍生物激素1、前列腺素前列腺素（简称PG）是一类具有生理活性物质的总称，现在已发现有几十种。这类激素广泛存在于生殖系统和其它组织中。前列腺素的基本结构为含有一个环戊烷及两个脂肪侧链的二十碳脂肪酸。其中主要有E、F、A、B等四类。

E型：C-9为酮基、C-11含有羟基。F型：C-9和C-11均含有羟基。A型：C-9为酮基、C-10和C-11之间有双键。B型：C-9为酮基，C-8和C-12之间有双键。所有的前列腺素在侧链的C-13和C-14之间有双键，C-15含有一个羟基。功能不同结构的前列腺素，其功能也不相同，说明前列腺素具有复杂的生理功能。已经证明，前列腺素对生殖、心血管、呼吸、消化和神经系统等都有显著影响作用。例如，能使子宫及输卵管收缩，使血管扩张或收缩，可抑制胃酸分泌等。人体前列腺素的产生和分泌异常是导致许多疾病的重要原因。

原核生物基因表达的调控

一、基因表达（geneexpression）

DNA

RNA

蛋白质二、基因表达的调控（generegulation）1、转录水平的调控2、转录后水平的调控三、基因表达调控的信号：原核生物

营养状况、环境因素真核生物

激素水平、发育阶段环境变化基因表达调控适应细胞四、原核基因表达调控的基本类型：

1、转录水平的调控起始阶段----主要延伸阶段----通常不受调控终止阶段----可能受到调控2、翻译水平的调控主要发生在起始和终止阶段顺式作用元件与反式作用因子1、顺式作用元件（cis-actingelement）：（1）不转换成任何其他形式（蛋白质、RNA）（2）只对同一条DNA链上的基因起调控作用，即顺式作用（cis-action）如：启动子、操纵元件和终止子

2、反式作用因子特点：

1、由调节基因编码

2、编码基因与其调控的靶序列不在同一个DNA分子上：反式作用（trans-action）

3、与顺式作用元件结合调控基因的转录

基因转录的调节反式作用因子顺式作用元件特异的相互作用一、操纵子(operon)

在原核生物中，若干结构基因可串联在一起，其表达受到同一调控系统的调控，这种基因的组织形式称为操纵子。包括共转录到一条mRNA分子上的结构基因和基因转录所需的顺式作用元件多顺贩子操纵子的结构操纵子结构基因：编码合成一系列功能相关的酶启动子操纵基因：能与阻遏蛋白结合调节基因：编码阻遏蛋白调节基因启动子操纵基因结构基因操纵子β半乳糖苷酶透过酶乙酰基转移酶阻遏物1、结构基因可编码RNA或蛋白质的一段DNA序列（除调节基因以外的所有基因）。特点：（1）含有2个以上的基因（2）各结构基因串连排列，组成结构基因群lacZlacYlacAPlacIPlacOlaclacI（3）多个结构基因的DNA被转录成多顺反子mRNA（4）每个结构基因是一个连续的开放读框（5）至少在第一个开放读框5’侧具有核糖体结合位点，核糖体识别并结合RBS

，起始翻译。UAAAUGAUGUAA…...3’2、启动子(promoter)

是指能被RNA聚合酶识别、结合并启动基因转录的一段DNA序列。（1）-10序列---Pribnow盒：TATAAT；（2）-35bp序列：TTGACA操纵子至少有一个启动子，一般在第一个结构基因5’上游，控制整个结构基因群的转录3、操纵基因（1）与启动子邻近或与启动子部分序列重叠（2）具有回文结构，能形成十字形结构。（3）与不同构像的蛋白质结合，可以分别起阻遏或激活基因表达的作用

lacZlacYlacAPlacIPlacOlaclacI4、终止子（terminator）是给予RNA聚合酶转录终止信号的DNA序列（1）不依赖ρ因子的终止子（2）依赖ρ因子的终止子在一个操纵元中至少在结构基因群最后一个基因的后面有一个终止子5、调节基因（regulatorygene）

（1）概念：其产物参与调控其他结构基因表达的基因lacZlacYlacAPlacIPlacOlaclacImRNA（2）特点：

a、可在结构基因群附近、也可远离结构基因

b、不仅对同一条DNA链上的结构基因起作用，而且能对不同DNA链上的结构基因起作用

c、有自己独立的启动子（3）调控蛋白：a、阻遏蛋白（repressiveprotein）

与操纵元件结合后能减弱或阻止所调控基因转录的调控蛋白

1、有活性：诱导物，可诱导的负调控

2、无活性：辅阻遏物，可阻遏的负调控b、激活蛋白（activatingprotein）

与操纵元件结合后能增强或启动所调控基因转录的调控蛋白

1、有活性：辅阻遏物，可阻遏的正调控

2、无活性：诱导物，可诱导的正调控二、转录水平调控的类型正调控（positiveregulation）负调控（negativeregulation）inhibitorgenegeneactivator调控蛋白结构基因表达正调控负调控

负调控：抑制基因表达的调控方式

正调控：促进基因表达的调控方式1、正调控和负调控inducergenegene诱导(induction)阻遏(repression)repressor特殊代谢物结构基因表达诱导阻遏诱导物、可诱导基因、诱导酶辅阻遏物、可阻遏基因、可阻遏酶2、特殊代谢物的调控诱导:在某些代谢物或化合物的作用下，基因由原来的关闭状态转变为工作状态诱导物：能引起诱导发生的分子，通常为调节酶相关代谢途径的底物可诱导基因：诱导调节中被活化的基因诱导酶：可诱导基因表达的酶阻遏：在某些代谢物或化合物的作用下，基因由原来的工作状态转变为关闭状态辅阻遏物：能导致阻遏发生的分子，通常为调节酶相关代谢途径的底物可阻遏基因：阻遏调节中被关闭的基因可阻遏酶：可阻遏基因表达的酶特殊代谢物调控的分子机理

特殊代谢物是调控蛋白的变构剂，与调控蛋白结合可使调控蛋白的空间构像发生变化，从而改变其对基因转录的影响调控蛋白和代谢物的共同作用调控蛋白结构基因表达正调控负调控特殊代谢物诱导阻遏3、原核生物基因转录调控的4种类型（1）负控诱导系统（2）正控诱导系统（3）负控阻遏系统（4）正控阻遏系统lacZlacYlacAPlacIPlacOlaclacI三、乳糖操纵子（一）组成：5种元件由1个调节基因，3个结构基因、控制元件、启动子和终止子组成。1、结构基因（1）lacZ：编码b

－半乳糖苷酶

（使乳糖水解）（2）lacY：编码b

－半乳糖苷透过酶（使b

－半乳糖苷透过细胞壁、质膜进入细胞内）（3）lacA：编码b

－半乳糖苷乙酰转移酶（将乙酰基转移到b

－半乳糖苷上）2、启动子：

Plac：控制

lacZ,lacY,lacA；多顺反子的mRNA3、终止子4、控制元件

操纵基因Olac

（1）28bp的回文结构，可形成十字形结构

（2）这种结构正好与由四个相同亚基组成的阻遏蛋白相匹配。5、调节基因lacI：编码阻遏蛋白（repressiveprotein）亚基有独立的启动子和终止子，形成单顺反子

四聚体存在时具有活性，与Olac具有很强的亲和力lacZlacYlacAPlacIPlacOlaclacIlacZlacYlacAPlacIPlacOlaclacIPlac/RNApolymeraseOlac

/

repressor-50-30-1010130-20-4020mRNAstartpoint（二）乳糖操纵子的负调控培养基不含乳糖—lacZ、lacY

、lacA低表达（二）乳糖操纵子的负调控1、操纵基因与启动子部分重叠1、阻遏蛋白与操纵基因结合2、阻碍了RNA聚合酶与启动子Plac的结合

3、转录不能进行4、lacZ，

lacY

、lacA低表达lacZlacYlacAPlacIPlacOlaclacImRNA

Inducer（异构乳糖）lactose分解lactose（三）乳糖操纵子与负控诱导系统培养基含乳糖---lacZ

等高表达（三）乳糖操纵子与负控诱导系统1、阻遏蛋白与异构乳糖结合2、阻遏蛋白构象变化，不能与操纵基因特异结合，转而随机分布在DNA上，不是形成游离的阻遏蛋白3、RNA聚合酶与lac启动子结合4、lacZ，

lacY

，lacA的转录可顺利进行附：IPTG实验研究诱导作用时常使用异丙基-β-D-硫代半

乳糖苷（IPTG）代替乳糖IPTG是高效诱导物，但不是半乳糖苷酶的底物安慰性诱导物(义务诱导物)现象：培养基中含葡萄糖、乳糖——lacZ

等低表达无葡萄糖、有乳糖——lacZ

等高表达（四）葡萄糖对乳糖操纵子的影响lacZlacYlacAPlacIPlacOlaclacI分解代谢物阻遏作用葡萄糖效应1、cAMP-CAP结合位点（另一调控元件）（1）位于启动子Plac上游，与Plac部分重叠（2）能与cAMP-CAP特异结合（3）cAMP-CAP与该位点的结合是lacmRNA合成起始所必须的Plac/RNApolymerase-50-30-1010130-20-4020-60CAPbindingOlac

/

repressorCRP-bindingsiteAANTGTGANNTNNNTCANATTNNTTNACACTNNANNNAGTNAAANNHighlyconservedLessconservedtranscriptionCRP-bindingsiteAANTGTGANNTNNNTCANATTNNTTNACACTNNANNNAGTNAAANNHighlyconservedLessconservedtranscriptionCRP:细菌中一种能与cAMP特异结合的cAMP受体蛋白（cAMPreceptorprotein）CAP:当CRP未与cAMP结合时它是没有活性的，当cAMP浓度升高时，CRP与cAMP结合并发生空间构象的变化而活化，称为CAP（CRP-cAMPactivatedprotein）。CAP由两个相同亚基构成的二聚体：具有cAMP结合位点、DNA结合区、转录激活区glucoseCRP-cAMPCRPcAMP3、cAMP-CRP的作用CRP-cAMP

与cAMP-CRP结合位点结合，增强了RNA聚合酶与启动子的结合力，使转录效率提高50倍。CRP的结合引起DNA链发生90°的弯曲葡萄糖水平CRP的关系

CRP只有与cAMP结合才有活性，而cAMP

受葡萄糖水平的控制。葡萄糖含量高------cAMP水平低葡萄糖含量低------cAMP水平高（1）培养基中含葡萄糖、乳糖-----cAMP水平低（2）没有cAMP结合的CRP没有活性（3）CRP不与Plac结合（4）RNA聚合酶不能与启动子牢固结合（5）lacZ，lacY，lacA低表达葡萄糖对乳糖操纵子的影响机制（一）葡萄糖对乳糖操纵子影响机制（二）（1）培养基中无葡萄糖、有乳糖-----cAMP水平高（2）cAMP与CRP结合形成有活性的

CRP-cAMP

复合物（3）CRP-cAMP

与Plac结合（4）增强了RNA聚合酶与启动子的结合（5）lacZ，

lacY

、

lacA高表达5、意义：通过这机制，细菌可优先利用环境中的葡萄糖，只有无葡萄糖而又有乳糖时，细菌才去充分利用乳糖。四、色氨酸操纵子（一）组成1、结构基因（1）基因E、D、C、B、A（2）编码色氨酸合成所需要酶类

（3）头尾相接串连排列组成结构基因群（4）组成一个转录单元（5）多顺反子mRNA2、调节基因trpR（1）位置:远离P-ｏ-结构基因群（2）编码调控蛋白R（3）R没有与操纵元件ｏ结合的活性（4）当环境能提供足够浓度的色氨酸时，R与色氨酸结合后构象变化而活化（5）R与ｏ特异性结合，抑制结构基因的转录3、操纵基因ｏ（1）18bp的回文结构（2）与色氨酸启动子Ptrp序列在–21and+3

碱基之间重叠（3）与Trp-R特异性结合，阻遏结构基因的转录现象：培养基中Trp

浓度较低时---

基因E、D、C、B、A高表达

Trp

浓度较高时---

基因E、D、C、B、A低表达（二）色氨酸操纵子与转录调控1、Trp操纵子与负控阻遏系统（一）（1）培养基中Trp

浓度较低（2）调控蛋白R不能被活化（3）未活化的调控蛋白R不能与操纵元件结合（4）基因E、D、C、B、A高表达2、Trp操纵子与负控阻遏系统（二）（1）培养基中Trp

浓度较高（2）调控蛋白R与Trp结合：Trp为辅阻遏物（3）Trp-R复合物与操纵子结合（4）基因E、D、C、B、A低表达：反馈阻遏（三）色氨酸操纵子总结：可阻遏的负调控1、通常是开放转录的，有效应物（色氨酸为辅阻遏物）作用时则阻遏关闭转录。2、负性调控的、可阻遏的操纵子3、色氨酸可以作为共阻抑物起作用，并通过终产物抑制自身的合成（负反馈调节）。4、细菌不少生物合成系统的操纵子都属于这种类型，其调控可使细菌处在生存繁殖最经济最节省的状态。五、转录终止的调控衰减子（Attenuator）

位于转录起始部位的终止子G-C区poly(U)EDCBAPromoterOperatorLeaderAttenuatorRNA*********TrpTrp***（一）衰减子（attenuator）1、位置：在trpE起始密码子上游，前导序列的末端。2、特点：（1）是一个不依赖ρ因子的终止子区域（2）在富含GC的回文结构之后是8个连续的U残基（3）在RNA转录物中可能形成发夹结构3、作用：衰减作用（阻碍结构基因转录）1、在前导序列的后半段含有3对反向重复序列，在被转录生成mRNA时能形成两种形式的发夹结构

1-2、3-4配对：3与4---衰减子（终止子）发