抗菌药物合理应用-2015

抗菌药物的临床合理应用内容抗生素使用的现状与问题抗菌药物合理应用抗菌素分类及作用机制抗菌药物在特殊状态患者中的应用抗菌素的发现

1928年，弗莱明在培养葡萄球菌时，不巧被青霉素污染，但发现其周围无葡萄球菌生长。因此弗莱明推测，青霉菌的分泌物应该具有抑制细菌生长的功效，并将其命名为青霉素（Penicillin）。由此在世界上首次发现抗菌素。抗菌素的发展简史青霉素在首次临床试验中，虽然用量很少，但疗效却非常惊人，因而成为第一个作为治疗药物应用于临床的抗菌素1944年发现了另一种新抗菌素-链霉素链霉素发现的更重要的意义是它改变了结核病的预后它宣告了无特殊治疗只能靠卧床静养和一般支持治疗的结核病治疗时代的结束抗菌素的发展简史大规模筛选抗菌素的时代到来此后在短短的10－20年间，相继发现了金霉素(1947),氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、红霉素(1952)、卡那霉素(1958)等等从此，抗菌素研究进入了有目的、有计划、系统化的阶段抗菌素的发展简史进入60年代后，人们从微生物中寻找新的抗菌素的速度明显放慢，取而代之的是半合成抗菌素的出现1961年，Abraham从头孢霉菌代谢产物中发现了头孢菌素C。由于合成化学的进展和技术难关的攻克，成功地合成许多高活力的半合成头孢菌素经过10－20年的发展，出现一代、二代、三代头孢菌素抗菌药物的发现与发展1928AlexanderFleming发现青霉素1940Florey&.Chain分离提纯青霉素G成功，使其成为全身应用的抗生素并应用于临床1940-1950从土壤中分离到多种抗生素产生菌，研制成功有临床应用价值的抗生素包括链霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素1953Neuton&Abraham发现头孢菌素C，对青霉素酶稳定1959Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核，6-氨基青霉烷酸（6-APA）成功60年代半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽70年代头孢菌素迅速发展，半合成青霉素中推出酰脲类青霉素80年代头孢菌素发展到第三代，新型β-内酰胺类出现，喹诺酮类抗菌药崛起80年代后期－90年代中后期耐药机制研究，针对耐药机制开发新品种，主攻方向中仍为β-内酰胺类与氟喹诺酮类二大类。头孢菌素发展到第四代。90年代头孢烯类，碳青霉烯类，β-内酰胺酶抑制剂及口服高效头孢菌素上市。氟喹诺酮类新品种的开发，侧重在扩大抗菌谱，改变药代动力学特点与降低不良反应抗菌素的历史贡献青霉素的发现开创了感染性疾病治疗的新纪元抗菌素作为治疗细菌感染性疾病的主要药物发展为β内酰胺类、氨基糖苷类、大环内脂类、喹诺酮类等多个大类是在世界上应用最广、发展最快、品种最多的一类药物，占我国常用药物应用总消费的40％左右抗菌素的历史贡献鼠疫、结核、痢疾等多种在历史上作恶多端的传染病得以控制几十年来挽救了数以千百万计的生命为人类健康立下了不可磨灭的功勋医学界抗菌素使用现状使用抗菌素的适应症过宽使用抗菌素的频率过高使用过程中频繁更换抗菌素疗程方面的问题细菌对抗菌素的耐药越来越普遍大量耐药菌的出现对医疗及社会造成巨大的危害我国住院病人的抗生素使用率我国住院病人抗生素使用率：三级医院70％二级医院80％一级医院90％

WHO同期数据

30％美国同期数据

20％细菌耐药与有效药物数量绿脓感染

199520002005磺苄青霉素哌拉/他唑多粘菌素？？哌拉西林哌酮/舒巴联合？头孢他啶头孢他啶头孢哌酮环丙沙星单环类碳青霉烯哌酮/舒巴碳青霉烯

泛耐菌产生细菌耐药已成为全球关注的焦点2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”/world-health-day/zh/细菌耐药已成为全球关注的焦点在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面2新药数量1983-19871988-19921993-19971998-20022003-20071.RiceLBetal.TheJournalofInfectiousDiseases2008;197:1079–812.BoucherHWetal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:1–12为进一步加强医疗机构抗菌药物临床应用管理，促进抗菌药物合理使用，有效控制细菌耐药，保证医疗质量和医疗安全，我国在2011年展开了一系列的抗菌药物联合整治工作卫生部相关政策及行动《2011年“医疗质量万里行”活动方案》（卫医政发〔2011〕28号）《卫生部关于在全国医疗卫生系统开展“三好一满意”活动的通知》（卫医政发〔2011〕30号）《2011年抗菌药物临床应用专项整治活动方案》-2011（56号）2011-5-16北京部属医院抗菌药物检查、确定检查细则2011-8-3《抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿）》2011-9-6全国22省市抗菌药物飞行检查2011-9至2013年全国二级以上医院“地毯式”检查内容抗生素使用的现状与问题抗菌药物合理应用抗菌素分类及作用机制抗菌药物在特殊状态患者中的应用合理使用抗生素的概念安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效。

1.首先要掌握抗生素的抗菌谱

2.根据致病菌的敏感度选择抗生素

3.根据感染疾患的规律及其严重程度

选择抗生素

4.根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素

5.严格掌握适应症

抗菌药物治疗性应用的基本原则诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案品种选择：菌种及药敏给药剂量：治疗剂量范围内给药途径：口服、肌注或静脉给药次数：按药代/药动学

疗程：体温正常、症状消退后72－96h

联合应用要有明确指征：单一有效则不联合原则在应用抗菌药物前及时采集相应临床标本。必要时可多次连续采样送检，进行细菌计数、革兰氏染色检查（涂片镜检）等。对于致病原中特殊种类（如：军团菌属、支原体、衣原体等）还应配合血清学检查进行诊断。与抗生素应用相关的实验室检查抗生素使用理想目标

有效控制感染，达到最佳疗效；有效预防和减少抗生素的毒副作用；剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株；避免导致病人体内正常菌群失调；选药、给药途径、给药方式合理。

内容抗生素使用的现状与问题抗菌药物合理应用抗菌素分类及作用机制抗菌药物在特殊状态患者中的应用临床常见抗菌药物β-内酰胺类抗生素氨基糖苷类大环内酯类喹诺酮类药物其它抗菌药物

β－内酰胺类青霉素类窄谱、广谱、耐酶、抗酮绿、抗G－头孢菌素类第一代、第二代、第三代、第四代其它β－内酰胺类头霉素类碳青霉烯类单环β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂青霉素类

青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素（长效）、青霉素V作用于溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肠球菌、消化球菌、消化链球菌、脑膜炎球菌等引起的各种感染对白喉、炭疽、破伤风、气性坏疽、鼠咬热、钩端螺旋体病、流脑、梅毒等由杆菌、螺旋体等所致的疾病亦有很好的疗效。耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林等

广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林对革兰阳性球菌有效部分G－杆菌：流感杆菌、沙门菌属、大肠埃希菌（耐药株>85%）有效哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林对铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、G+球菌有效青霉素类头孢菌素类--第一代头孢菌素头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢硫脒等对青霉素酶稳定，对G＋球菌（除外MRS、肠球菌）有良好作用，对大肠、奇异变形、肺炎、伤寒、志贺等杆菌属亦有较好作用，治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系、妇科感染、败血症、感染性心内膜炎等总有效率达90%；许多G－杆菌产生的β－内酰胺酶所破坏，因此一般不用于G－杆菌感染，如其它肠杆菌科、不动杆菌、铜绿假单孢菌等头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯等对革兰阳性球菌同第一代；对肠杆菌科细菌优于第一代，逊于第三代；对β-内酰胺酶稳定性增加；头孢呋辛可透过血脑屏障，治疗化脓性脑膜炎；用于预防手术切口感染；肾毒性低；头孢菌素类--第二代头孢菌素头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢地嗪等对G＋球菌作用较第一、二代头孢弱；对G－杆菌（肠杆菌科与非发酵菌）作用强大；头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好作用对β-内酰胺酶稳定；部分透过血脑屏障；无肾毒性。头孢菌素类--第三代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定、头孢噻利抗菌谱和适应症同第三代，但明显优于第三代；对G+和G－菌均有较强的作用，对酶稳定。对肠杆菌科中的肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属及不动杆菌属的作用增强；对超广谱酶（ESBLs）具有低亲和性；可透过血脑屏障（头孢匹罗）头孢菌素类--第四代头孢菌素其他β-内酰胺类--头霉素类头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等抗菌谱与抗菌作用与第二代头孢同；对肠杆菌科产ESBLs株有效；对厌氧菌（包括脆弱类杆菌）有效；对铜绿假单胞菌耐药；适宜于外科，妇产科手术预防用药亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等抗菌谱极广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌均有较强作用。最大特点为适用于多重耐药或产ESBLs菌株引起的严重感染、多种耐药革兰阴性杆菌感染；混合菌感染；病原菌未明的免疫缺陷者感染。有一定肾毒性；可诱发癫痫发作；其他β-内酰胺类--碳青霉烯类氨曲南、卡芦莫南对革兰阴性杆菌的作用强；对革兰阳性球菌无效，金葡菌、肺炎球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌、粪肠球菌等对本品全部耐药；过敏反应少，可用于青霉素类或头孢类过敏者二重感染少；其他β-内酰胺类--单环β-内酰胺类舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦不单独应用，与不耐酶抗菌药制成复合剂发挥抗菌作用，可作为产ESBLs菌株感染的选用药阿莫西林/克拉维酸钾氨苄西林/舒巴坦钠头孢哌酮/舒巴坦钠替卡西林/克拉维酸钾哌拉西林/他唑巴坦钠其他β-内酰胺类--β-内酰胺酶抑制剂氟喹诺酮类药理特点：抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌活性强；体内分布广，痰、胆汁、前列腺等浓度高；细胞内浓度高，对军团菌、沙门菌、分枝杆菌、支原体、衣原体等作用良好；半衰期较长，每日给药次数少；第4代抗菌谱更广（提高了对厌氧菌的抗菌活性）、性质更稳定、半衰期更长（Q.D给药）、毒副反应低、几乎没有光敏反应。氟喹诺酮类的研究进展上市时间主要代表药物抗菌普第1代62－69年萘啶酸、吡咯酸G－第2代69－79年吡哌酸、西诺沙星G－、部分G＋第3代80－96年诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星G－或G＋菌分支杆菌、军团菌、支原体、衣原体第4代97－02年格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星G－或G＋菌、分支杆菌、军团菌、支原体、衣原体厌氧菌氟喹诺酮类主要治疗范围泌尿生殖感染：单纯性、复合性尿路感染，细菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎或宫颈炎。肠道感染：包括细菌性痢疾、中性粒细胞减少症并发胃肠炎。伤寒及其他沙门菌属感染。呼吸系统感染。骨骼系统感染：包括G－杆菌骨髓炎或关节炎。G－菌所致的皮肤软组织感染、五官科感染和外科伤口感染。性传播疾病。氟喹诺酮类应用注意事项孕妇及哺乳期、＜18岁青少年避免应用；耐药性增长迅速，尤其对大肠埃希菌、其次是MRSA、铜绿假单胞菌等；有明显交叉耐药性;可能引起过敏反应、心电图QT间期延长；可出现中枢神经系统不良反应，有癫痫史者慎用与抗酸剂合用可减少其肠道吸收；肾功不全者应用本类药物时应减量；喹诺酮:安全性与耐受性皮肤:光毒,潮红(LOM,SPX)跟腱:跟腱炎/

跟腱撕裂(all)GAT=加替沙星,GRX=格帕沙星,LOM=洛美沙星,LVX=左氧氟沙星,OFX=氧氟沙星,SPX=司帕沙星,TVA=曲伐沙星CNS:眩晕

(TVA11%,GAT3%),

失眠(OFX),

中风(LOM),

头痛(GAT4%)Heart:QT间期延长(SPX,GRX)胃肠道：恶心(GAT8%,LVX1.3%),

腹泻(GAT4%)大环内酯类大环内酯类抗生素是一类具有12～16碳元环结构的抗菌药。该类药物作用于细菌核糖体50S亚基，通过阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白质的合成，从而阻断细菌的繁殖，为快速抑菌剂。14、15、16、元环内酯类抗生素天然品种（第一代）半合成新红霉素衍生物（第二代）14元环红霉素克拉霉素罗红霉素氟红霉素地红霉素15元环阿奇霉素16元环柱晶白霉素罗他霉素麦迪霉素欧美卡霉素交沙霉素螺旋霉素乙酰螺旋霉素第一代：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、白霉素等第二代：阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、氟红霉素、地红霉素等90年代后上市，生物利用度高，血药浓度高而持久，半衰期长可Q.D给药，胃肠道反应轻。大环内酯类大环内酯类抗菌素的合理应用通常仅适用于轻中度感染，或急性、严重性感染在β-内酰胺类、氨基糖苷类等杀菌性抗生素后的替代治疗。避免与β-内酰胺类繁殖期杀菌剂联用，可能发生拮抗（需扩大抗菌范围时可酌情联用）。孕妇和或有肝病者不宜选用本类酯化物。氨基糖苷类来自链霉属：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。来自小单胞菌属：庆大霉素、西索霉素。半合成：阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物）链霉素、卡拉霉素、核糖霉素对肠杆菌科、葡萄球菌属作用较好，对铜绿假单胞菌无效。庆大、妥布、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、依替米星对肠杆菌、铜绿假单胞菌等G－杆菌作用强大，对葡萄球菌亦有良好作用。巴龙霉素、新霉素、大观霉素前两者毒性大仅供口服或局部应用，大观霉素仅用于单纯性淋病。所有氨基糖苷类药均对肺炎链球菌、溶血链球菌几无作用氨基糖苷类氨基糖苷类抗菌素作用特点水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂抗菌谱较广，对球菌、需氧G－杆菌有良好作用。作用机制：与细菌核糖体30S亚基结合，抑制蛋白质合成同类药物间有交叉耐药性。口服吸收差，一般肌注或静注，大部分以原形由肾脏排泄主要不良反应为肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻滞细胞内浓度低，但有后效作用，属剂量依赖型药物。每日给药1～2次即可。使用氨基糖苷类药物注意事项密切注意肾毒性、耳毒性、神经肌肉毒性；社区获得性呼吸道感染一般不用（多为肺炎链球菌、溶血性链球菌等感染）；新生儿、婴幼儿、老年患者避免使用；孕妇、哺乳期避免应用；肾功不良者使用时应减量；不可用于眼内或结膜下给药，可引起黄斑坏死内容抗生素使用的现状与问题抗菌药物合理应用抗菌素分类及作用机制抗菌药物在特殊状态患者中的应用抗菌药物在特殊状态患者中的应用特殊生理状态老年人新生儿儿童孕妇哺乳妇女特殊病理状态肝功能不全

肾功能不全

免疫功能缺陷

老年人抗菌药物药理特点肾功能减退，半衰期长，血浓度高肝解毒功能降低，药物代谢减慢组织退化，胃液、肠液、胆汁等常影响药物代谢，或吸收增多，或吸收减少体液减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多常需服用多种药物，可能产生相互作用老年人感染特点易发生细菌感染或耐药菌感染常见感染菌：G－杆菌、金葡、肺链、肠球、真菌易患肺部感染、尿路感染、胆道感染、败血症自身免疫差，感染控制相对困难老年人抗菌治疗宜用毒性低、副作用少的杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做血药浓度监测经肾排泄的药物，按轻度肾功减退给予，常规治疗量的2/3－1/2注意全身状态，心功能、水电解质平衡，密切观察不良反应小儿患者抗菌药物药理特点小儿的生理特点药物酶系不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少细胞外液量大，药物消除慢药物与血浆蛋白结合少，游离药物多小儿患者用药特点剂量宜低，按体重计算用量避免应用毒性明显的药物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、四环素类、喹诺酮类避免肌注孕妇抗菌药物药理特点血容积大，肾血流量大，分布容积大剂量相对宜增加对药物毒性敏感药物通过胎盘，能影响胎儿一般应避免使用哺乳妇女抗菌药物用药特点授乳影响胎儿：磺胺、异菸肼、四环到港、喹诺酮、红霉素类、甲硝唑安全：β-内酰胺类哺乳期应用抗菌药物，原则上应停哺乳

某些药物虽然主要由肝脏清除，但肝功能减退时，并无明显毒性反应发生，这些药物仍可应用，必要时减量，如红霉素、林可霉素。某些药物主要经肝清除，肝功能减退时，有明显毒性反应发生，应避免使用这类药物，如氯霉素、利福平、异烟肼、磺胺类、两性霉素B、四环素类。药物经肝、肾双途径排泄，同时有肾功能损害时，需减量应用，如哌拉西林、头孢曲松。药物主要由肾排泄，肝功能减退时不需调整剂量。如氨基糖甙类、青霉素、万古霉素。肝功能障碍时抗菌药物选择肝功能减退感染患者抗菌药物的应用

抗菌药物肝功能减退时的应用青霉素头孢唑啉头孢他啶庆大、妥布、阿米卡星等氨基糖苷类万古霉素去甲万古多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星诺氟沙星按原治疗量应用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧苄西林头孢噻吩头孢噻肟头孢曲松头孢哌酮红霉素克林霉素甲硝唑氟罗沙星氟胞嘧啶伊曲康唑严重肝病时减量慎用林可霉素培氟沙星异烟肼*肝病时减量慎用红霉素酯化四环素类氯霉素利福平两性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺药肝病时避免应用注：*活动性肝病时避免应用。肝功能减退时适用的抗菌药b-内酰胺类 多粘菌类氨基糖苷类 磷霉素万古霉素类比较安全

肾功能