GLP类似物治疗糖尿病

2型糖(Tang)尿病治疗的现状与挑战肠促胰素的概述GLP-1及其作用机制一天一次的人GLP-1类似物－利拉鲁肽主要内容第一页，共四十二页。AdaptedfromBuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483;2型糖尿病的病理生理包括三方(Fang)面主要缺陷肝脏

胰岛素不足葡萄糖输出过多胰岛素抵抗

(葡萄糖摄取减少)胰腺肌肉和脂肪胰岛α细胞产生过多胰高糖素β细胞产生胰岛素减少高血糖第二页，共四十二页。2型(Xing)糖尿病病理生理研究进展－八重奏neurotransmitterdysfunctionDefronzoRA,BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.Diabetes,2009,58:773-795第三页，共四十二页。β细胞功能减退仍是T2DM疾病进展的主(Zhu)因Levyetal.DiabetMed1998;15:290.距离诊断的时间(年)诊断5-7年后饮食控制失败的患者β细胞功能(%)0040608020246004060胰岛素敏感性(%)20246第四页，共四十二页。促进胰岛素(Su)分泌磺脲类，格列奈类双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢双胍类延缓碳水化合物的吸收α糖苷酶抑制剂双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类抑制肝糖的产生和输出增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢现有治疗药物未能解决糖尿病治疗的核心缺陷β细胞功能减退降糖第五页，共四十二页。6.2%–正常值(Zhi)上限HbA1c

中位数(%)常规治疗*时间(年)罗格列酮格列苯脲二甲双胍胰岛素UKPDS6789随机化后时间（年）2468100推荐治疗达标目标<7.0%†867.576.5023451ADOPT二甲双胍格列苯脲2型糖尿病随着病程延长血糖控制逐渐恶化UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43*最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍

†美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704第六页，共四十二页。低血糖是血糖达标(Biao)的最大障碍发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%）

54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组研究期间HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖发作次数/100病人年强化组常规组UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.第七页，共四十二页。低血糖的危(Wei)害“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围内所带来的益处”低血糖高血糖——PhilpECryer第八页，共四十二页。多数治疗随(Sui)时间延长可导致体重增加UKPDSGroup(34).Lancet1998;352:854–865.10.0体重变化(kg)5.0-2.52.50治疗导致的体重增加7.5036912随机后年数氯磺丙脲格列本脲二甲双胍胰岛素常规治疗第九页，共四十二页。肥胖或体重增加会带来(Lai)多种危害体重增加是强化治疗的障碍：将近50％的患者非常担心他们的体重担心体重增加外形的影响超过了对长期并发症的担心肥胖或体重增加导致心血管危险因素增加:肥胖或体重增加与高血脂、高血压、心脏病和卒中相关体重指数(BMI)增加5kg/m2，冠心病死亡率增加30％1.Davis.IntJObesity2004;28(Suppl.2):S14–222.Korytkowski.IntJObesity2002;26(Suppl.3):S18–24第十页，共四十二页。2型糖尿(Niao)病患者心血管疾病风险增加糖尿病患者的心血管疾病风险高于无糖尿病者(p<0.001)1高达80%的糖尿病患者死于心血管疾病2如果积极控制已知的心血管危险因素，可预防心血管死亡。Haffneretal.NEnglJMed1998;339:229–34.InternationalDiabetesFederation.DiabetesAtlas,2003无糖尿病者(n=1373)糖尿病患者(n=1059)01020304050NopriorheartattackPriorheartattack7年后心梗的发病率(%)第十一页，共四十二页。理想的治疗药物应从多方(Fang)面干预2型糖尿病需要药物治疗糖尿病并发症第十二页，共四十二页。2型糖尿病治疗的现状与挑战肠促胰素的概述GLP-1及其作用机制一天一次的人GLP-1类似物－利拉(La)鲁肽主要内容第十三页，共四十二页。肠促胰素在正常胰岛素应答反(Fan)应中至关重要Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(分)5015血浆葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)80604020–10–5601201800时间(分)肠促胰素效应第十四页，共四十二页。什么是肠促胰(Yi)素？人体内一种肠源性激素，由小肠内分泌细胞分泌可调节胰岛素对摄食的反应，不仅能促进胰岛素分泌，同时也对胰高糖素有抑制作用由胰高糖素样肽-1（GLP-1）与葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）组成肠促胰素产生的促进胰素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第十五页，共四十二页。胰岛素和胰高糖素水平(Ping)的调节：肠-胰岛轴AdaptedwithpermissionfromCreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16:75–85.Copyright©1979Springer-Verlag.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929–2940.KiefferTetal.EndocrRev.1999;20:876–913.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36:741–744.α细胞β细胞胰腺肠胰岛素

(GLP-1,GIP)胰高糖素(GLP-1)营养物质信号激素信号

GLP-1GIP神经信号第十六页，共四十二页。

2型糖尿病中肠促(Cu)胰素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.第十七页，共四十二页。2型糖尿病患者葡萄糖负荷后(Hou)GIP水平正常Mean±SE;N=22;01-02=葡萄糖输注时间。NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.5002型糖尿病患者

GIP(pg/mL)时间(min)050010001500200025006012018002时间(min)0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖静脉注射葡萄糖

GIP(pg/mL)第十八页，共四十二页。*******2型(Xing)糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受损Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.2型糖尿病第十九页，共四十二页。GLP-1与(Yu)GIPT2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强；T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌第二十页，共四十二页。GLP-1与(Yu)GIP的生理作用不尽相同神经保护食欲心脏保护心输出量胃排空胰高血糖素分泌胰岛素分泌胰岛素合成

β细胞增殖

β细胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖利用脂肪生成骨质生成第二十一页，共四十二页。在2型糖尿病的治疗中，

GLP-1较GIP更有治疗价(Jia)值肠促胰素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受损因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

第二十二页，共四十二页。2型糖尿病(Bing)治疗的现状与挑战肠促胰素的概述GLP-1及其作用机制一天一次的人GLP-1类似物－利拉鲁肽主要内容第二十三页，共四十二页。什么(Me)是GLP-1?一种由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L细胞分泌通过进食反应分泌

(直接腔内刺激和间接神经刺激)可作用于胰腺β

细胞和

α

细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等GLP-1有哪些生理作用？第二十四页，共四十二页。GLP-1对胰岛细胞作(Zuo)用葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌肝糖输出胰岛素合成Ørskovetal.Endocrinology1988;123:2009–13.Druckeretal.ProcNatlAcadSciUSA1987;84:3434–8胰岛细胞:β-细胞-细胞-细胞第二十五页，共四十二页。GLP-1以(Yi)葡萄糖浓度依赖方式控制血糖安慰剂

人GLP-1Mean(SE);*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)Naucketal.Diabetologia1993;36:741–42403002001000胰岛素(pmol/L)时间(分)-30060120180********PBOGLP-1胰高糖素(pmol/L)-3006012018020100时间(分)****PBOGLP-1注射注射葡萄糖(mmol/L)151050-30060120180240*******时间(分)PBOGLP-1注射240第二十六页，共四十二页。β-细胞(Bao)再生β-细胞增殖β-细胞肥大β-细胞凋亡β细胞量增加β-细胞红箭头表示GLP-1的作用增强或减弱Farillaetal.Endocrinology2003;144:5149–58;Bulottaetal.JMolEndocrinol2002;29:347–60在动物模型中，

GLP-1刺激β细胞再生,β细胞量增加第二十七页，共四十二页。保(Bao)护与改善功能胃排空与胃酸分泌GLP-1饱食感食物摄取学习和记忆功能(动物研究)神经保护作用(动物研究)Kieffer,Habener.EndocrRev1999;20:876–913.Flintetal.JClinInvest1998;101:515–20.Wettergrenetal.DigDisSci1993;38:665–73.GLP-1对胃肠、心脏以及神经系统的作用第二十八页，共四十二页。GutzwillerJ-Petal.EndocrinolMetab2004;89:3055–61;ZhaoTetal.JPharmacolExpTher2006;317:1106–13;

FurchgottRFandZwadakiJV.Nature1980;288:373–6;GLP-1可能对心血管系统产(Chan)生的作用心脏

(心肌)增加葡萄糖摄入

(非胰岛素机制)

一氧化氮合成p38MAP激酶活性GLUT-1转运活化凋亡激酶血管系统一氧化氮依赖性血管舒张在培养的内皮细胞中减少由TNF介导的PAI-1分泌肾当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿

GLP-1第二十九页，共四十二页。血糖逐渐恶化，低血糖风险(Xian)增加心血管风险增加体重增加β细胞功能逐渐减退GLP-1可以有效解决当前2型糖尿病治疗的多重挑战第三十页，共四十二页。血糖逐渐恶(E)化，低血糖风险增加心血管风险增加体重增加β细胞功能逐渐减退GLP-1可以有效解决当前2型糖尿病治疗的多重挑战有效降低血糖，不增加低血糖增加胰岛素分泌及生物合成，降低胰高糖素分泌葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌第三十一页，共四十二页。血糖逐渐恶化，低血糖风险增(Zeng)加心血管风险增加体重增加β细胞功能逐渐减退GLP-1可以有效解决当前2型糖尿病治疗的多重挑战改善β细胞功能增强β细胞葡萄糖敏感性增加β细胞量（动物模型）有效降低血糖，不增加低血糖增加胰岛素分泌及生物合成，降低胰高糖素分泌葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌第三十二页，共四十二页。血(Xue)糖逐渐恶化，低血(Xue)糖风险增加心血管风险增加体重增加β细胞功能逐渐减退GLP-1可以有效解决当前2型糖尿病治疗的多重挑战减轻体重延缓胃排空速度增强饱腹感有效降低血糖，不增加低血糖增加胰岛素分泌及生物合成，降低胰高糖素分泌葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌改善β细胞功能增强β细胞葡萄糖敏感性增加β细胞量（动物模型）第三十三页，共四十二页。血糖逐渐恶化，低血糖风险增(Zeng)加心血管风险增加体重增加β细胞功能逐渐减退GLP-1可以有效解决当前2型糖尿病治疗的多重挑战降低收缩压，直接心血管保护促进排钠利尿，舒张血管增加心肌葡萄糖摄取，抑制心肌细胞凋亡有效降低血糖，不增加低血糖增加胰岛素分泌及生物合成，降低胰高糖素分泌葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌改善β细胞功能增强β细胞葡萄糖敏感性增加β细胞量（动物模型）减轻体重延缓胃排空速度增强饱腹感

第三十四页，共四十二页。2型糖尿病治疗的现状与挑战肠促胰素的概(Gai)述GLP-1及其作用机制一天一次的人GLP-1类似物－利拉鲁肽主要内容第三十五页，共四十二页。利拉鲁肽(Tai)是每日注射一次的人GLP-1类似物从皮下组织缓慢吸收不被DPP-Ⅳ降解，不从肾脏滤过血浆半衰期13h降糖作用>24小时97%

的氨基酸与人GLP-1同源;

通过酰基化与白蛋白结合16碳脂肪酸(棕榈酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7934Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–9426第三十六页，共四十二页。利拉鲁肽对β细胞有多重积(Ji)极作用分泌能力胰岛素原/胰岛素第一时相胰岛素分泌β细胞功能(HOMA)β细胞量2型糖尿病患者动物实验体外研究β细胞凋亡β细胞的葡萄敏感性(胰岛素分泌率)β细胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes