抗真菌药物相互作用的思考与对策

关于抗真菌药物相互作用的思考与对策第一页，共三十一页，编辑于2023年，星期一系统性抗真菌药

多烯类：两性霉素B、两性霉素B脂质体、制霉菌素唑类：咪唑类酮康唑、咪康唑、克霉唑、益康唑、奥昔康唑三唑类氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和雷乌康唑棘白菌素类：卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净丙烯胺类：特比萘芬和布替萘芬；其他：5-氟胞嘧啶、阿莫罗芬、尼克霉素、雷帕霉素、帕地霉素第二页，共三十一页，编辑于2023年，星期一常用系统性抗真菌药作用机制ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28–39甘露糖蛋白葡聚糖β-1,3-葡聚糖合成酶（棘白菌素类：抑制葡聚糖合成，影响细胞壁的形成）几丁质麦角固醇合成途径（唑类：抑制麦角固醇合成影响细胞膜功能）麦角固醇（多烯类：与麦角固醇结合，破坏膜通透性）第三页，共三十一页，编辑于2023年，星期一

系统性抗真菌药与其他药物的相互作用药物相互作用禁忌与下列药物联用与下列药物联用时应慎重并调整剂量卡泊芬净

19——与药物清除诱导剂(如依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平)合用时，成人患者应考虑给予本品每日70mg的剂量，儿童患者日剂量可调整到70mg/m2（日实际剂量不超过70mg）氟康唑

32西沙比利、特非那定、阿司咪唑、匹莫齐特；(不推荐与红霉素联用)氢氯噻嗪、利福平、阿芬太尼、阿米替林、去甲替林、两性霉素B、抗凝血药、阿奇霉素、短效苯二氮卓类药物、卡马西平、钙通道阻滞剂、塞来昔布、环孢霉素、环磷酰胺、芬太尼、氯氟菲醇、HMG-CoA还原酶抑制剂、氯沙坦、美沙酮、非甾体抗炎药、口服避孕药、苯妥英、泼尼松、利福布汀、沙奎那韦、西罗莫司、磺脲类药物、他克莫司、茶碱、长春花碱类药物、维生素A、齐多夫定伏立康唑

33利福平、高剂量利托那韦、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草、，经CYP3A4同功酶代谢的药物(部分抗组胺药、奎尼丁、西沙比利、派迷清)、特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁环孢素、他克莫司、美沙酮、短效阿片类药物(阿芬太尼、芬太尼、舒芬太尼)、口服抗凝剂(华法令、苯丙羟基香豆素和醋硝香豆素)、磺脲类、他汀类、苯二氮卓类、长春花生物碱、苯妥英、利福布汀、奥美拉唑、口服避孕药、抗逆转录病毒药物(茚地那韦、其他HIV蛋白酶抑制剂、依非韦伦、非核苷类逆转录酶抑制剂)、伊曲康唑

34禁止联用：奎尼丁、多非利特、匹莫齐特、西沙比利、HMG-CoA还原酶抑制剂、左醋美沙朵、麦角生物碱；不推荐联用：利福平、利福布丁、唑类抗真菌药物及其代谢产物双异丙吡胺、地高辛、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、抗肿瘤药(白消安、多烯紫杉醇、长春花碱)、苯二氮卓类、钙通道阻滞剂、免疫抑制剂(环孢菌素A、他克莫司)、大环内酯类抗生素(红霉素、克拉霉素)、口服降糖药、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂脂质体两性霉素B

35尚未进行本品与其它药物相互作用的研究。下列药物可能也与两性霉素B脂质体有相互作用：抗肿瘤药、皮质类固醇和促皮质素、洋地黄葡萄糖苷、氟胞嘧啶、氨基糖苷类、五氮唑药、卷曲霉素、多粘菌素、万古霉素、骨骼肌松弛剂(如箭毒碱)、吡咯类抗真菌药(如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等)；两性霉素B与白细胞同时输注时，可能导致肺部毒性；骨髓抑制药、放射治疗可加重患者贫血，与两性霉素B合用宜减少剂量。第四页，共三十一页，编辑于2023年，星期一多烯类药物相互作用主要机制两性霉素B类药物引起的药物相互作用与其药代动力学无明显关系；其药物相互作用主要由于两性霉素B类药物对细胞膜的药理作用两性霉素B类药物的药理作用可致：

增加某些药物的毒性（肾毒性、电解质紊乱）

（氨基糖苷类、环孢素、肾上腺糖皮质激素，洋地黄类等）

减少某些药物的排出

（5-氟胞嘧啶）2009BlackwellVerlagGmbH•Mycoses53,95–113ExpertOpinPharmacother2005;6:2231–43第五页，共三十一页，编辑于2023年，星期一两性霉素B的药物相互作用药物机制注释环孢素，FK506，抗肿瘤药，氨基糖苷类抗生素，万古霉素等肾毒性加重肾毒性建议：血肌酐、尿素氮和电解质水平监测肾毒性较小的AMB剂型或者其他抗真菌药噻嗪类和袢利尿剂氨基糖苷类抗生素糖皮质激素电解质紊乱致体液平衡紊乱和电解质紊乱建议：血肌酐、尿素氮和电解质水平监测如需要，补充电解质地高辛继发于低钾血症增加心脏自律性和抑制钠-钾泵5-氟胞嘧啶经肾脏清除减少骨髓抑制2009BlackwellVerlagGmbH•Mycoses53,95–113ExpertOpinPharmacother2005;6:2231–43第六页，共三十一页，编辑于2023年，星期一唑类药物相互作用的主要机制pH值的改变CYP介导的生物转化过程P-糖蛋白介导的相互作用UDP-葡萄糖醛酸转移酶介导的生物转化过程？ExpertOpinPharmacother2005;6:2231–43DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–8542009BlackwellVerlagGmbH•Mycoses53,95–113第七页，共三十一页，编辑于2023年，星期一CYPCytochromeP450之缩写人体P450家族（共18）及亚族（共43），与药物代谢相关的主要是CYP1-4家族亚族分子种类CYP11A1A1，1A2CYP22A2A12B2B1，2B62C2C8，2C9，2C18，2C192D2D62E2E1CYP33A3A4，3A5，3A7CYP44B4B1CurrentDrugTargets,2004,5,573-579第八页，共三十一页，编辑于2023年，星期一CYP在临床使用的315种药物中有175种经CYP代谢，占56%。其中有129种药物的代谢过程已经明确。经CYP3A4和3A5代谢的药物占53%杨世杰，药理学，人民卫生出版社，2005，26-27第九页，共三十一页，编辑于2023年，星期一三唑类与CYPDoddsAshleyES,CID2006;43:S28-39第十页，共三十一页，编辑于2023年，星期一CYP2C19基因多态性对伏立康唑谷浓度和肝功能异常的影响一项日本研究调查了CYP2C19基因多态性对伏立康唑谷浓度和肝功能异常的影响。这项研究清楚地表明，肝毒性风险随伏立康唑的血药浓度而增加。伏立康唑浓度为2μg/ml和4μg/ml时肝毒性发生率分别为1.6%和21.6%。伏立康唑谷浓度＞4μg/ml时，大多数患者（75%）发生肝毒性。1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;9(1):125-37.4.Matsumotoetal.IntJAntimicrobAgent2009;34:91-94.第十一页，共三十一页，编辑于2023年，星期一日本患者中伏立康唑血药谷浓度与肝脏毒性关系CYP2C19基因型的相关性(n=29)0123456789101120151050VRC每日剂量(mg/kg/day)VRC谷浓度血药浓度(mg/L)CYP2C19WT/WTCYP2C19non-WT肝脏毒性概率1.00.20VRC谷浓度(µg/mL)012345678910研究发现日本人群中非野生基因型占60~70%由于伏立康唑的非线性药代学过程，CYP2C19野生基因型(WT/WT,wildtype)患者的起始伏立浓度应该为7.2~8.9mg/kg/d，非野生基因型(Non-WT)为4.4~6.5mg/kg/d。伏立康唑的治疗(谷)浓度应该维持在2~4µg/mL，一旦高于4µg/mL出现肝脏毒性概率将显著增加。34.5%（10/29）患者中观察到肝脏毒性，其伏立康唑血谷浓度≥3.9µg/mL1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;9(1):125-37.4.Matsumotoetal.IntJAntimicrobAgent2009;34:91-94.第十二页，共三十一页，编辑于2023年，星期一P-糖蛋白（P-gp）外向泵功能：↓暴露于外源物在多种组织中发现：肠上皮胆小管肾近曲小管血脑屏障肿瘤细胞PGP经被动扩散进入细胞外细胞膜细胞内=亲脂性药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑抑制剂NoYesNoYes底物YesYesNoYesDoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854第十三页，共三十一页，编辑于2023年，星期一AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑环孢素↑环孢素AUC(92%),Cmax(60%),Cmin(157%)↑环孢素血药浓度↑环孢素AUC(1,7fold)↑环孢素血药谷浓度他克莫司↑他克莫司血药浓度(5fold)↑他克莫司血药浓度↑他克莫司AUC(3fold),Cmax(2fold)↑他克莫司AUC(358%),Cmax(121%)西罗莫司↑西罗莫司血药浓度↑西罗莫司血药浓度↑西罗莫司AUC(11fold),Cmax(7fold)↑西罗莫司血药浓度(9fold)三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用第十四页，共三十一页，编辑于2023年，星期一三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用

---免疫抑制剂的药物剂量调整环孢素剂量他克莫司剂量西罗莫司剂量氟康唑≥200mg/da↓21-50%↓40%↓50-70%伊曲康唑a↓50-60%↓50-60%Nodata伏立康唑↓50%↓开始伏立康唑治疗时剂量减半b↓66%↓开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3b↓90%禁止合用b泊沙康唑↓0-30%↓开始泊沙康唑治疗时剂量减为3/4c↓75-80%↓开始泊沙康唑治疗时剂量减为1/3c禁止合用ca:Noguidanceondosageadjustmentaccordingtoprescribinginformationb:accordingtoVoriconazoleUSPrescribingInformationc:accordingtoPosaconazoleUSPrescribingInformationDoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854第十五页，共三十一页，编辑于2023年，星期一参数环孢素他克莫司西罗莫司目标谷浓度+++肾毒性(血尿素氮、血肌酐浓度)++神经毒性(震颤、头痛、癫痫发作)++高血压++血脂水平+a+b血液(白细胞、血小板)+电解质水平(钾、镁、磷酸盐)+++葡萄糖水平+a:monitorfortotalcholesterolandlowdensitylipoproteincholesterollevelsb:monitorfortotalcholesterolandtriglyceridelevelsBUN=bloodureanitrogen;Scr=serumcreatinineconcentration三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用

---建议进行临床监测DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854第十六页，共三十一页，编辑于2023年，星期一三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用

---小结当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量有专家提议进行逐级减量的方法当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少50%,第三天减少70%，第14天减少75%需要临床证实唑类治疗停止后，唑类与免疫抑制剂的药物相互作用持续时间的数据有限免疫抑制剂水平至少需要7-10天恢复根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反应或者GVHD发展严密的监测免疫抑制剂的浓度MahnkeCB,PediatrTransplant2003;7:474-8SaadAH,Pharmacother2006;26:1730-44第十七页，共三十一页，编辑于2023年，星期一三唑类和其他药物的药物相互作用第十八页，共三十一页，编辑于2023年，星期一所有唑类抗真菌药和大剂量糖皮质激素同时给药时，都与肾上腺皮质功能不全的发生有关伊曲康唑:↑甲强龙的峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（4fold）↑地塞米松的药物暴露（3-4fold）↑布地缩松的峰浓度、药物暴露和半衰期（1.5-4fold）↑强的松龙暴露时间和半衰期（13–30%）三唑类与糖皮质激素的药物相互作用GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗第十九页，共三十一页，编辑于2023年，星期一三唑类与化疗药的药物相互作用药物相互作用建议环磷酰胺白消安长春新碱伊曲康唑：-↑环磷酰胺的药物暴露：↑血肌酐和胆红素水平-↑白消安Cmax和AUC-↑长春新碱诱导的毒副作用发生的风险：包括高血压、癫痫发作、EEC异常和严重的腹痛-当伊曲康唑在化疗预处理期间给药时，↓环磷酰胺或白消安的剂量-避免长春新碱和伊曲康唑同时给药-与伏立康唑和泊沙康唑同时给药时，↓长春新碱的剂量蒽环类抗肿瘤药为基础的化疗-导致QTc间隔时间延长：心脏毒性-伏立康唑导致尖端扭转型室性心动过速可能与之前进行蒽环类抗肿瘤药为基础的化疗有关在蒽环类抗肿瘤药化疗结束24h后，才开始唑类治疗DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854第二十页，共三十一页，编辑于2023年，星期一三唑类与心血管药的药物相互作用药物相互作用建议他汀类降脂药唑类能↑他汀类降脂药（CYP3A4的底物）的血药浓度，从而有可能导致肌病或横纹肌溶解症-伊曲康唑：禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用-伏立康唑或泊沙康唑:降低他汀的剂量。药物说明书没有明确减量的方法，许多医生选择他汀的剂量减半，并且监测血脂的浓度6-8周。-替代治疗:普伐他汀钙离子通道阻断剂(CCB)唑类能↑CCB（CYP3A4的底物）的血药浓度当与伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑同时给药时，-CCB的剂量需要降低，-同时监测CCB药物浓度奎尼丁导致QTc间隔时间延长和尖端扭转型室性心动过速禁止与伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑合用华法令伏立康唑(CYP2C9抑制剂)能延长凝血酶原时间当和伏立康唑或氟康唑同时给药时：-根据说明书调整华法令的剂量-同时监测凝血酶原时间DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854第二十一页，共三十一页，编辑于2023年，星期一三唑类与胃肠药的药物相互作用相互作用建议或注解氟康唑无/伊曲康唑-胶囊:当与H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂同时给药时，伊曲康唑的药物吸收下降30-60%-口服液:奥美拉唑没有影响伊曲康唑口服液的PK参数(Cmax,timetoCmax,orAUC)-避免抗酸剂和伊曲康唑胶囊同时给药伏立康唑-与质子泵抑制剂同时给药达稳态时，↑伏立康唑Cmax(15%)和AUC(41%)↑奥美拉唑Cmax和AUC-与H2受体拮抗剂同时给药伏立康唑稳态时的PK值无明显地变化如果奥美拉唑的剂量为≥40mg,开始伏立康唑治疗时，奥美拉唑剂量减半泊沙康唑-抗酸剂对泊沙康唑Cmax,AUC或达峰时间无明显地影响-当和西咪替丁同时给药时，↓泊沙康唑Cmax和AUC(40%)-当与左旋奥美拉唑40mgonce/d同时给药时，↓泊沙康唑Cmax(46%)和AUC(32%)当有其他因素可能影响泊沙康唑的吸收时，避免使用质子泵抑制剂DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854第二十二页，共三十一页，编辑于2023年，星期一三唑类与镇定剂的药物相互作用建议氟康唑降低咪唑安定的剂量伊曲康唑禁止与咪唑安定和三唑仑合用伏立康唑降低咪唑安定、三唑仑和三唑安定的剂量泊沙康唑降低咪唑安定的剂量唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢，从而导致过度镇静的作用AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.第二十三页，共三十一页，编辑于2023年，星期一三唑类与利福霉素的药物相互作用利福平和利福布汀CYP3A4的强效诱导剂CYP3A4的底物(利福布汀)氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑相互作用↓氟康唑AUC(25%)T1/2(20%)↓伊曲康唑血药浓度↓伏立康唑AUC(96%)Cmax(93%)↓泊沙康唑AUC(49%)Cmax(43%)建议适当提高氟康唑用药剂量不推荐同时给药禁止合用避免合用AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.第二十四页，共三十一页，编辑于2023年，星期一唑类药物与其他药物的药物相互作用免疫抑制剂增加所有免疫抑制剂血中暴露，需严密监测免疫抑制剂的毒副反应并减量或避免合用糖皮质激素增加糖皮质激素血中暴露，与库欣综合症或肾上腺皮质功能不全发生有关化疗药增加化疗药血中暴露，避免长春新碱和伊曲康唑同时给药，蒽环类抗肿瘤药化疗结束24h后，才开始唑类治疗心血管药物增加心血管药物血中暴露，伊曲康唑禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用，奎尼丁禁止与伊曲康唑,伏立康唑合用胃肠药与H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂具有相互作用。避免抗酸剂和伊曲康唑胶囊同时给药，奥美拉唑剂量减半抗组胺药增加抗组胺药血中暴露，禁止与特非拉定，阿司咪唑等合用单克隆抗体减低CD20单抗的肿瘤杀伤作用氟喹诺酮抗生素延长QT间期风险，尖端扭转型室速（TdP）风险镇定剂抑制苯二氮卓类代谢，导致过度镇静。需降低镇定剂用量，伊曲康唑禁止与咪唑安定和三唑仑合用利福霉素极大降低唑类药物的血中暴露DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854*GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243#：AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.药物-药物相互作用第二十五页，共三十一页，编辑于2023年，星期一唑类药物相互作用----小结唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导细胞色素P450(CYP2C9,CYP2C19orCYP3A4)或者P糖蛋白系统而发生的。唑类不仅仅与免疫抑制剂存在药物相互作用，它也同糖皮质激素、化疗药、胃肠药、心血管药、镇静剂和利福霉素有药物的相互作用。唑类药物相互作用的管理避免合用适当的剂量调整严密的药物监测DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854第二十六页，共三十一页，编辑于2023年，星期一棘白菌素类的理化特性特性卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净PH6.63.5-5.55-6溶解性不溶于右旋糖须用20%无水乙醇溶解可溶于生理盐水或5%葡萄糖辅料蔗糖，甘露醇，冰醋酸，氢氧化钠(调pH)果糖，甘露醇，聚山梨醇酯80，酒石酸，盐酸（调pH），氢氧化钠(调pH)一水乳糖，柠檬酸(调pH)，氢氧化钠(调pH)存储方式溶解后4℃存放48h不能超过25ºC，没有具体时间数据室温存放48h，避光，配置时不能剧烈晃动蛋白结合率(%)97﹥9999.8Caspofungin.WhitehouseStation:Merck&Co.Inc.,2009JulAnidulafungin.NewYork:Pfizer,2009JunMicafungin.Deerfield:AstellaPharmaUS,Inc.,2008Jan第二十七页，共三十一页，编辑于2023年，星期一棘白菌素类的理化特性特性卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净是否CYP底物否否CYP3A4底物，属于弱抑制剂，不是主要的代谢途径代谢肝代谢，通过水解和N-乙酰化代谢发生自发的非肝脏化学退变非肝脏化学退变肝脏代谢，通过芳香基硫酸酯酶及邻苯二酚-o-甲基转移酶的作用清除/排泄尿41%粪34%尿<1%粪≈30%尿+粪82.5%粪71%达稳态时间给予负荷剂量的