血友病和血管性血友病

血友病和血管性血友病医院儿科

从一个病例谈起：男，6岁，反复关节肌肉出血5年余，右膝关节进行性肿痛3月。患儿于10月龄时患上呼吸道感染，当地医院给予肌注抗菌素，出现针眼处出血不止，伴臀部肌肉血肿，查血小板数正常，APTT106.5s,PT11.0s,FⅧ0.5%,FⅨ109.3%,VWF:Ag154.4%,APTT纠正试验：即刻及2小时可以纠正，FⅧ:I0.0BU/ml。2病例1岁时出现右膝关节肿痛，输注FⅧ后可以缓解，此后反复出现双下肢肌肉血肿，及右膝关节、左肘关节的肿痛。右膝关节出血次数较多，平均每周5-6次，一般出血后间断给予输注FⅧ。3月前出现右膝关节肿痛，间断输注FⅧ，每次200IU，仍不能明显缓解。并且关节肿胀缓慢进行性加重。为求进一步诊治来我院家族史：有一舅舅患血友病。3体格检查T36.5℃,P82次/min,R74次/min,BP95/60mmHg,Ht125cm,Wt28kg神志清楚，头颅及其器官正常，颈软，甲状腺不大。双肺呼吸音清，未闻及啰音，心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，肝脾肋下未扪及。右膝关节明显肿胀、变形，压痛(+)，活动轻度受限。周围肌肉部分萎缩。其余关节无明显异常。4病例5病例特点学龄期男童自幼起病，慢性病程反复关节肌肉出血5年余，右膝关节肿痛3月。右膝关节出血次数多，形成靶关节不充分的按需治疗有阳性家族史查体：Wt28kg,右膝关节明显肿胀，压痛(+),活动轻度受限X线：关节间隙变窄消失、关节面不平、骨质破坏、骨质疏松。6正常凝血机制7血友病病因和机制8血友病的凝血功能缺陷

由于缺乏Ⅷ/IX因子,凝固过程:.缓慢

.凝血酶产生减少

.纤维蛋白形成较少

.血凝块欠稳固9血友病病因及机制血友病一组X连锁隐性遗传出血性疾病。患者异常的X染色体：来自母亲（2/3)

由基因突变（1/3)所致10欧洲王室家系图11血友病的遗传规律当母亲是携带者而父亲健康时，儿子半数发病，女儿半数携带当母亲健康而父亲是患者时，儿子均健康，女儿均携带12临床怀疑？过度出血史自发(重型):皮肤,口腔,关节,肌肉创伤/手术/拔牙后（轻、中、重)家族史,尤其是男性注意:1/3可无家族史13本病例的诊断：

出血症状体征实验室检查PT/INR(正常)

APTT(延长)APTT纠正试验因子测定FVIII:C，FIX，VWF:Ag，FⅧ:I基因分析14血友病的分型根据体内缺少的凝血因子种类分：缺少凝血因子八(FⅧ),为血友病A缺少凝血因子九(FⅨ)为血友病B根据凝血因子缺乏的严重程度,又将血友病分轻型、中型和重型15鉴别诊断1.血管性血友病（VWD)

遗传方式（常显）

出血部位

实验室检查：VWF:Ag等

2.获得性血友病

基础疾病APTT纠正试验

FVIII抗体16本病例的诊断：血友病性关节炎

急性关节出血期：关节疼痛、肿胀

慢性滑膜炎期：滑膜增厚，软骨侵蚀

退行性关节炎期：关节活动永久受限，关节功能丧失

与其他慢性炎症关节炎相鉴别，应避免穿刺活检17血友病的出血治疗替代治疗：（最有效的治疗）

新鲜冰冻血浆凝血因子浓缩物重组凝血因子辅助治疗：

抗纤维蛋白溶解药止痛（禁用非甾体类消炎药，如阿司匹林、消炎痛等）激素：减轻肿胀物理治疗：有利于关节和肌肉的康复18凝血因子的推荐剂量出血部位期望达到FⅧ水平（%）所需FⅧ剂量（U/kg)输注间隔时间（h)持续时间(d)关节30-502512-241-3肌肉30-502512-241-3中枢神经80-10050127-10血尿50-10025-5012出血停止本病例患儿28kg,200IU/次，相当于7U/kg,剂量严重不足19血友病性关节炎的治疗补充凝血因子积极的理疗和康复

（关节评估）滑膜切除术

（放射性核素破坏滑膜组织，控制出血，有利于关节

功能的恢复）外科手术骨赘、滑膜切除术、关节融合术、人工膝关节置换术等20导致本例患儿现状的原因肌肉注射治疗剂量明显不足治疗疗程不够辅助治疗不足未进行预防治疗未给予综合治疗21早期正确的诊断至关重要降低致残率,提高生活质量关节畸形与年龄

0-10岁：48/386（12.4%）

10-20岁：76/251（30.3%）

20-30岁：73/141（51.8%）

>30岁：74/143（51.7%）22及时足量足疗程的因子治疗

要尽量使用足剂量足疗程的按需治疗“一旦怀疑出血”，就应马上治疗，不要耽误如不及时治疗，止血时间更长，所使用的凝血因子制剂更多23配合辅助的治疗(RICE)REST休息R避免受伤的肢体活动将出血部位抬高至心脏高度以上，减少出血部位压力减少出血ICE24保持健康的生活方式通过参加运动(非剧烈\非碰撞)，保持健康控制体重活动时穿戴适当保护用品每3-6月随诊.接种疫苗:甲肝\乙肝（皮下注射）25出血的预防——预防治疗初级预防治疗重型血友病患者2岁前或第1次出血事件后，尚未出现关节损伤之前定期输注凝血因子，以避免自发性出血,

希望患者成年时关节仍保持或接近正常的功能次级预防治疗

长期：年龄大于2岁，或≥2次关节出血，或出现关节损伤后，定期持续性地输注凝血因子，以减缓关节损伤

继续恶化短期：由于频繁出血而进行周期性的短期治疗，以预防反

复出血26血友病中心的综合治疗27血管性血友病（vonWillebranddisease，vWD）血管性血友病因子（vonWillebrandfactor．vWF）数量减少或质量异常导致的出血性疾病。分为遗传性vWD和获得性vWD28vWFvWF基因位于12号染色体vWF合成、分泌：在血管内皮细胞合成，贮存于Weibel-Palade小体中，骨髓巨核细胞也合成，贮存于巨核细胞与血小板𝛼颗粒中。vWF的降解：ADAMTSl3。29合成储存分泌降解——

NEnglJMed.2016Nov24;375(21):2067-2080.FVIII结合位点胶原结合位点vWF结构30——

NEnglJMed.2016Nov24;375(21):2067-2080.内皮胶原暴露

GPIb𝛼未活化GPIIb/IIIa未活化的VWF在血浆中呈球状循环，不与血小板相互作用，VWF

A1、A3区与暴露的内皮胶原结合并伸展开，A1区与血小板GPIb𝛼结合位点暴露，结合血小板，血小板随血流滚动，血小板胶原受体与胶原结合，血小板粘附并激活，GPIIb/IIIa构象改变，活化的血小板呈不规则形状，VWF和胶原结合活化的GPIIb/IIIa，血小板聚集活化GPIIb/IIIavWF生理作用31临床表现轻重不同，取决于vWF水平、疾病亚型、年龄、性别。儿童患者最常见：瘀斑、鼻衄，成人患者最常见：血肿、月经过多、轻微伤口出血，60～80%患者有术或拔牙后出血，32vWD分型1型与3型为量的减少，2型为质的异常1型，占70～80%，其特征为VWF量的部分缺乏，2型，约占20%，4种亚型：2A、2B、2M和2N，3型，少见，约占5%，是最严重的形式，vWF完全缺乏，33vWD诊断出血患者一般检查血小板计数：通常正常，2B型VWD可减少凝血：PT正常，aPTT正常/延长(取决于FⅧ降低程度)考虑vWD的初始筛查：三者均阴性可除外血浆VWF抗原(VWF:Ag)血浆VWF活性:瑞斯托霉素辅因子活性(VWF:Rco),VWF胶原结合能力(VWF:CB)FⅧ活性(FⅧ:C)三者均阴性可除外，可疑进入下一步34vWD诊断进一步专项检查凝胶电泳VWF多聚体分析瑞斯托霉素诱导的血小板聚集试验(RIPA)其它VWF活性与VWF抗原的比值(VWF:Rco/VWF:Ag):2型VWD存在无功能的VWF,

VWF功能活性的降低程度大于抗原浓度。35——

Blood.2015Mar26;125(13):2029-37.36——

NEnglJMed.2016Nov24;375(21):2067-2080.37治疗应尽量避免创伤与手术避免使用影响血小板功能的药物，如阿司匹林、吲哚美辛、低分子右旋糖酐38治疗治疗药物去氨加压素(DDAVP)所有1型VWD和多数2型VWD不对3型VWD进行尝试替代治疗：输注含FVIII与vWF的血浆制品39AvWDacquiredvonWillebranddisease，AvWD指无自幼出血和家族性出血病史，但由于各种获得性因素如产生vWF自身抗体或vWF清除过多等，导致血浆vWF量减少或活性降低所引起的获得性出血性疾患。Simone于1968年首次报道了与系统性红斑狼疮相关的AvWD。40发病机制——

Blood.2013Sep19;122(12):2019-22.41诊断出血非自幼出现，出血发作前有既往顺利的手术史，VWD家族史阴性，存在VWF抑制物或VWF结合抗体，在治疗aVWD相关的基础疾病