第二十一章抗高血压药

高血压是常见的心血管疾病，是严重危害人类健康的主要疾病之一。高血压是冠心病、脑卒中、心、肾功能衰竭的主要病因。现状：三高：高发病率、高致残率、高死亡率三低：知晓率低、治疗率低、控制率低

概述目前一页\总数七十一页\编于十六点是一种常见的，以体循环动脉血压升高为主的临床症候群。在未服用抗高血药的情况下，收缩压≥140mmHg(18.7kPa)和/或舒张压≥90mmHg(12.0kPa)。

高血压定义定义诊断血压受环境，情绪，药物，体位等多方面的影响而上下波动。非同日3次静息血压（静坐5-15min）测量血压≥140/90mmHg，则可诊断高血压。理想的血压:120/80mmHg，正常血压:130/85mmHg以下，临界高血压：130～139/85～89mmHg高血压：≥140/90mmHg目前二页\总数七十一页\编于十六点高血压的分类和病因原发性(Primary)

—病因不清，占90-95%—影响因素：遗传因素、膳食结构（高盐摄入）、环境因素、肥胖、年龄等继发性(Secondary)—肾和肾血管疾病：肾动脉狭窄、肾实质病变

—大血管病变：主动脉狭窄

—妊娠：妊高症

—内分泌疾病：嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症

—药物：避孕药，激素

—神经系统疾病：脑瘤，外伤目前三页\总数七十一页\编于十六点血压水平的定义和分类1、轻度高血压：舒张压在95～104mmHg之间，且无靶器官损害；2、中度高血压：舒张压在105～114mmHg之间，此时有左心室肥厚、心脑肾损害等器质性病变，但功能还在代偿状态；3、重度高血压：舒张压≥115mmHg，此时有脑出血、心力衰竭、肾功能衰竭等病变，已进入失代偿期，随时可能发生生命危险。目前四页\总数七十一页\编于十六点高血压治疗非药物治疗：限制钠摄入控制体重对轻中度，尤其是轻度适当运动高血压效果好．药物治疗：

对轻中度高血压能长期控制，减少并发症的发生率和死亡率，提高生活质量．目前五页\总数七十一页\编于十六点合理饮食适量运动戒烟限酒心里平衡量力而行尽力而为目前六页\总数七十一页\编于十六点血压的形成及影响因素

动脉血压=心输出量×

外周血管阻力

中枢、外周神经系统、内分泌调节心功能回心血量循环血容量小动脉紧张度目前七页\总数七十一页\编于十六点一利尿药中枢降压药神经节阻断剂NA神经末梢阻滞药

α受体阻断药二β-受体阻断药三钙通道拮抗剂四ACE抑制剂四AT1受体阻断药扩血管药目前八页\总数七十一页\编于十六点抗高血压药物分类1．利尿药：氢氯噻嗪2．钙通道阻滞药：硝苯地平3．交感神经抑制药：

1）中枢性降压药：可乐定，甲基多巴

2）神经节阻滞药：樟磺咪芬、美卡拉明

3）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药：利血平、胍乙啶

4）肾上腺素受体阻断剂：①β受体阻断药：普萘洛尔②α受体阻断药：哌唑嗪③α、β受体阻断药：拉贝洛尔4．肾素－血管紧张素系统抑制药：

1）血管紧张素转化酶（ACE）抑制药：卡托普利

2）血管紧张素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦

3）肾素抑制剂：雷米克林5．血管扩张药：肼屈曲嗪、硝普纳、钾通道开放剂等。目前九页\总数七十一页\编于十六点常用的抗高血压药利尿药钙通道阻滞药肾上腺素受体阻断药肾素-血管紧张素系统抑制药

-血管紧张素转化酶（ACE）抑制药

-血管紧张素Ⅱ受体阻断药

目前十页\总数七十一页\编于十六点用作抗高血压的利尿药主要是噻嗪类中效利尿药，通过减少Na+和体液潴留，降低循环血容量而使血压下降，作用温和而持久，2-4周达早大疗效。代表药物：氢氯噻嗪等。高效利尿药（呋塞米等）用于高血压危象或肾功能不全的高血压患者。一利尿药排钠利尿作用显著，激活肾素-血管紧张素系统的作用也强，长期用药降压作用并不明显。目前十一页\总数七十一页\编于十六点【药理作用】初期（排钠利尿）排Na+、利尿→血容量↓→BP↓长期（舒张小动脉，降低外周阻力）持续排Na+

→细胞内Na+↓→平滑肌细胞内Na+↓→Na+-Ca2+交换↓→胞内Ca2+↓→平滑肌舒张细胞内Ca2+

↓→降低血管平滑肌对缩血管物质（如NA、血管紧张素II）的反应性直接舒张血管及诱导扩血管物质产生氢氯噻嗪目前十二页\总数七十一页\编于十六点【临床应用】抗高血压的一线药物单独应用：治疗轻、中度高血压与其它利尿药合用：治疗中、重度高血压【不良反应】

RAAS活性增高低血钾、高血糖、高血脂、高尿酸血症目前十三页\总数七十一页\编于十六点二钙通道阻滞药【常用药物】1.二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平；对血管平滑肌作用强，较少影响心脏，可引起反射性心率加快。2.苯硫氮卓类（BTZs）：地尔硫卓，对心脏作用略强3.苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米。对心脏作用强，对血管作用弱，引起负性频率、负性传导作用和负性肌力作用，不引起反射性心率加快。目前十四页\总数七十一页\编于十六点【药理作用】抑制Ca2+内流1、对心脏的作用（1）负性频率和负性传导作用（2）负性肌力作用（3）降低心肌耗氧量

维拉帕米和地尔硫卓作用明显二钙通道阻滞药目前十五页\总数七十一页\编于十六点【药理作用】2、对平滑肌作用（1）血管平滑肌：主要舒张动脉，以冠状血管较为敏感（2）其他平滑肌：支气管平滑肌较明显，大剂量松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌二钙通道阻滞药二氢吡啶类硝苯地平作用明显目前十六页\总数七十一页\编于十六点【药理作用】3、其他作用：抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力，降低血液黏滞度，改善血流动力学，逆转心脏重构，改进心脏功能，保护缺血心肌。二钙通道阻滞药目前十七页\总数七十一页\编于十六点硝苯地平【抗高血压作用特点】降压作用快而强，选择性扩张小动脉，降低外周阻力；对轻、中、重度高血压均有效；反射性引起心率加快，增高血浆肾素活性，合用β受体阻断药可避免；兴奋心脏，对伴缺血性心脏病的高血压病人慎用；对血脂、血糖、尿酸、电解质无不良影响；口服10分钟起效，30-40分钟达最大疗效，持续3小时，可使用缓释制剂，一次使用，维持24小时。目前十八页\总数七十一页\编于十六点硝苯地平【临床应用】可单独使用，也可与其他一线药物合用轻、中、重度高血压病用于心绞痛、肺动脉高压、外周血管痉挛性疾病【不良反应】血管舒张性头痛、颜面潮红、恶心低血压轻中度的心率加快：可加用β受体阻断药钠潴留：可加利尿药。目前十九页\总数七十一页\编于十六点较新的二氢吡啶类药对血管选择性高，扩血管作用较硝苯地平强降压作用慢而维持时间长。反射性心率加快少，老年性高血压适用可用于各类高血压。尼群地平目前二十页\总数七十一页\编于十六点（一）1肾上腺素受体阻断药

1-受体阻滞剂能阻断去甲肾上腺素和肾上腺素与血管壁上的1-受体相结合，使血管平滑肌松弛，血压降低。代表药物：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪三肾上腺素受体阻断药目前二十一页\总数七十一页\编于十六点哌唑嗪（Prazosin)

药理作用：中等偏强的降压作用，降低心脏前后负荷，抗心衰作用。机制：阻断血管平滑肌突触后膜1受体,舒张小动脉和小静脉,降低外周阻力而降压.对外周突触前膜2受体几无作用，不影响其负反馈功能。故降压时不加快心率,不影响肾血流量,对心肌收缩力也无明显影响.目前二十二页\总数七十一页\编于十六点哌唑嗪（Prazosin)

降压特点：对心率与心输出量无明显影响肾血流量和肾小球滤过率无明显影响，不增加肾素分泌降低血脂、胆固醇，减轻冠脉病变对糖耐量无影响，可用于伴有糖尿病患者降低心脏前、后负荷，有利于心功能恢复对前列腺肥大患者，能改善排尿困难症状目前二十三页\总数七十一页\编于十六点哌唑嗪（Prazosin)

临床应用：1）高血压轻到重度原发性高血压或肾性高血压（与利尿药或

-受体阻断药合用可增降压效应）适用于伴有高血脂或前列腺肥大的高血压患者。2）充血性心力衰竭：通过舒张小动脉、小静脉降低心脏前后负荷，改善心功能来发挥治疗作用。目前二十四页\总数七十一页\编于十六点不良反应1、首剂现象：

首次服用该药30-90分钟内出现严重直立性低血压、眩晕、晕厥、心悸等（1mg)。与阻断内脏交感神经的缩血管效应，引起回心血量减少有关。改为首剂0.5mg，临睡前服可避免或减轻。2、其他：鼻塞、口干、眩晕、疲乏、虚弱等，长期用药可致水钠潴留。哌唑嗪（Prazosin)

目前二十五页\总数七十一页\编于十六点其他α1受体阻断药特拉唑嗪terazosin作用弱于哌唑嗪半衰期长，12小时首剂效应少见临床应用与哌唑嗪相似多沙唑嗪doxazosin降压、调节血脂，半衰期较长目前二十六页\总数七十一页\编于十六点常用药物：普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔所有的受体阻断药作为抗高血压药均具有不同程度的降压效果。受体阻断药精确的降压机制尚未完全阐明，作用机制较为复杂。该类药物虽通过多种机制调节循环系统的功能，但无容置疑的是其抗高血压治疗效果与阻断受体密切相关。（二）β肾上腺素受体阻断药目前二十七页\总数七十一页\编于十六点1.减少心输出量

2.抑制肾素分泌3.降低外周交感神经系统活性4.中枢降压作用5.促进前列环素的生成作用机制目前二十八页\总数七十一页\编于十六点肾素AngⅡ阻断心脏b1受体心输出量水钠潴留血容量醛固酮分泌血压外周阻力b-受体阻断药中枢交感活性NA阻断突触前膜b2受体目前二十九页\总数七十一页\编于十六点用于各型高血压（一线首选药）高肾素型高血压（首选）伴有心梗、缺血性心脏病或心衰的高血压临床应用目前三十页\总数七十一页\编于十六点禁忌症心血管方面：

心衰（严重左心衰）窦性心动过缓房室传导阻滞外周血管痉挛性疾病支气管平滑肌支气管哮喘注意事项普萘洛尔能延长胰岛素降血糖恢复的时间。小剂量开始用药，每天不超过300mg；不能骤然停药，诱发加重心绞痛，停药前10-14天逐步减量。禁忌症和注意事项目前三十一页\总数七十一页\编于十六点代表药物：拉贝洛尔（labetalol)静脉注射，起效迅速，可用于高血压危象其他类型的高血压（三）α、β肾上腺素受体阻断药目前三十二页\总数七十一页\编于十六点四

肾素-血管紧张素系统抑制药血管紧张素I转换酶抑制剂(ACEI)血管紧张素II受体阻断药（ARB）肾素抑制剂（Renininhibitors)目前三十三页\总数七十一页\编于十六点RAS系统示意图ACE目前三十四页\总数七十一页\编于十六点血管紧张素Ⅰ转化酶的功能：催化无活性的血管紧张素Ⅰ转化为强缩血管活性的血管紧张素Ⅱ；催化舒血管的缓激肽水解，使其失去舒血管作用．最终引起血管收缩，血压升高．(一)血管紧张素I转换酶抑制药(ACEI)目前三十五页\总数七十一页\编于十六点(一)血管紧张素I转换酶抑制药本类药物应用前景很好。高效长效低毒分三类（按照与ACE活性部位结合的基团）含巯基：卡托普利、阿拉普利含羧基：依那普利、赖诺普利、喹那普利、培哚普利等含次磷酸基：福辛普利目前三十六页\总数七十一页\编于十六点(一)血管紧张素I转换酶抑制药(ACEI)又名巯甲丙脯酸/开博通，人工合成的ACEI类，1981年用于临床体内过程：吸收快15min，食物影响吸收，宜餐前服用半衰期2h，巯基易在体内被氧化其他如：培哚普利、依那普利、喹那普利等是前体药，ACEI作用弱，需转化后方有强的酶抑制作用。卡托普利Captopril目前三十七页\总数七十一页\编于十六点卡托普利药理作用作用特点抑制ATⅠ转化酶，从而：减少ATII形成。减少醛固酮的分泌．减少缓激肽的降解。结果导致血管扩张，血容量减少，血压下降．对原发和肾性高血压有效。

无反射性心率加快、体位低血压、不影响心输出量抑制心肌、血管平滑肌肥大增生，逆转重构肾血管阻力降低，肾血流量增加，保护肾脏对胰岛素增敏，改善胰岛素抵抗不影响脂质代谢降低前后负荷，扩张冠状血管，抗心功能不全目前三十八页\总数七十一页\编于十六点ACEI的降压机制ACE血管紧张素I降解产物缓激肽血管紧张素II1、抑制ACE减少AngII，降低血管阻力2、减少缓激肽降解，舒张血管3、抑制ACE，防止血管重构，改善顺应性4、减少AngII对受体的作用，减少NA释放，降低交感中枢活性5、减少肾组织AngII,减轻醛固酮介导的水钠潴留ACEI目前三十九页\总数七十一页\编于十六点1、高血压：各型适用（一线），单用或与其降压药合用于各型原发高血压、肾性高血压、高肾素高血压伴有缺血性心脏病、慢性心衰、糖尿病的患者，可明显改善生活质量。2、充血性心力衰竭：扩血管减轻前后负荷，保护靶器官3、心肌梗死：保护缺血心肌，降低患者病死率临床应用目前四十页\总数七十一页\编于十六点不良反应干咳（5%-20%）：最常见，用药1周-6个月出现，非剂量依赖，停药后消失（由于肺血管床内的激肽和前列腺素堆积所致，可用舒林酸治疗(抑制前列腺素生物合成）。低血压（2%）：重度高血压易发，合用利尿药、低钠、心衰等高肾素状态下易发生，宜从小剂量开始。久用血Zn2+↓：皮疹、嗅觉味觉减退、脱发、瘙痒、嗜酸细胞增多等。对胎儿的影响：引起胎儿颅骨及肺发育不全，生长迟缓。高血K+：抑制醛固酮分泌导致高血钾，肾功能受损并使用保钾利尿药时易发血管神经性水肿：与缓激肽水平升高有关目前四十一页\总数七十一页\编于十六点依那普利Enalapril

1.作用出现缓慢，但维持时间较长，一次给药可维持24小时。

2.依那普利的代谢物依那普利拉对ACE的抑制作用比卡托普利强约10倍，用药剂量可减少。

3.不良反应较卡托普利少。

4.用于治疗高血压和慢性心功能不全。

5.肾动脉狭窄患者和孕妇禁用。ACEI可以扩张肾小球入球小动脉和出球小动脉，但对出球小动脉的扩张程度似乎大于对入球小动脉的扩张，所以会引起肾小球滤过率下降，特别是肾动脉狭窄的病人，可造成“功能性肾衰竭”。目前四十二页\总数七十一页\编于十六点受体亚型AT1-4；AT1主要分布在心、脑、肾、血管、肾上腺皮质球状带，介导AngII的作用；该类药物竞争性阻断AT1受体，对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用专一且持久；AT1拮抗剂对抗由AT1受体介导的AngⅡ引起的血管收缩、促肾上腺素分泌、释放儿茶酚胺、释放醛固酮和影响水盐代谢等作用；不抑制缓激肽降解，无干咳、血管神经性水肿等副作用。（二）AngⅡ受体（AT1)拮抗剂目前四十三页\总数七十一页\编于十六点氯沙坦

Losartan【药理作用】

1.降血压：选择性阻断AT1受体，降低外周血管阻力；抑制AngII介导的肾小管对水和钠的重吸收，减少血容量；抑制中枢及外周交感神经系统活性，改善压力感受器的敏感性降低心肌细胞和血管平滑肌的增生重构；

2.增加肾血流量，保护肾功能：【临床应用】

用于轻、中度高血压的治疗，以及不能耐受ACEI引起干咳的高血压患者目前四十四页\总数七十一页\编于十六点血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI）及血管紧张素II受体拮抗药作用原理--激肽释放酶+AT1受体拮抗药肾素血管扩张，血压下降血压升高释放NO，对抗AT1作用激肽原ACEI血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素IIAT1受体AT2受体失活肽缓激肽受体NO，前列环素缓激肽血管收缩醛固酮分泌↑细胞生长增殖、血管再生目前四十五页\总数七十一页\编于十六点其他抗高血压药交感神经抑制药中枢性降压药去甲肾上腺素能神经末稍阻断药神经节阻断药血管扩张药直接扩血管药钾通道开放药其他血管扩张药目前四十六页\总数七十一页\编于十六点（一）中枢性降压药通过激动中枢α2受体和咪唑啉I1受体发挥作用。代表药：咪唑啉类：可乐定、利美尼定和莫索尼定胍类：甲基多巴。一、交感神经抑制药目前四十七页\总数七十一页\编于十六点可乐定别名：可乐宁体内过程：口服生物利用度75%，脂溶性高易过BBB,半数肝代谢，原型和产物均由肾排。药理作用

降压作用:中等偏强，伴有心率减慢，心排出量减少，外周血管阻力降低中枢抑制作用:镇静，镇痛作用抑制胃肠分泌与运动功能促内源性阿片肽释放目前四十八页\总数七十一页\编于十六点clonidine咪唑啉受体I1激活中枢α2受体激活外周突触前膜α2受体激活中枢镇静作用中枢发放的交感冲动减少，外周交感活性降低,NA释放减少负反馈抑制NA的释放，肾素分泌减少自发活动减少血压下降活动减少不利健康，产生抑郁可乐定作用机制Ach分泌减少，唾液腺分泌减少,口干目前四十九页\总数七十一页\编于十六点中度高血压:其他药物无效时兼有溃疡的高血压患者吗啡的戒断症状：临床应用目前五十页\总数七十一页\编于十六点不良反应口干（50%）：激动外周突触前α2受体减少ACh释放，继续服用可耐受。中枢抑制：抑郁、嗜睡、眩晕水钠潴留：降压后肾小球滤过率↓，合用利尿药避免。反跳现象：突然停药可致短暂交感功能亢进，血压升高，继续使用后缓解，可用酚妥拉明目前五十一页\总数七十一页\编于十六点甲基多巴【药理作用及机制】【临床应用】降压作用与可乐定相似，降压时伴有心率减慢，心排出量减少，明显降低外周阻力，但不减少肾血流量和肾小球滤过率，特别适用于肾功能不良的高血压患者。中度高血压病，肾性高血压或伴有肾功能不良的高血压患者。目前五十二页\总数七十一页\编于十六点莫索尼定第二代中枢降压药激动咪唑啉I1受体对中枢及外周α2受体作用弱，故无嗜睡口干等不良反应目前五十三页\总数七十一页\编于十六点（二）NA能神经末梢阻断药通过干扰交感神经末梢对神经递质的摄取和释放，耗竭递质的储存来达到降低血压的目的。目前五十四页\总数七十一页\编于十六点利血平本品是印度萝芙木中所含的生物碱，1952年提取成功，1954年用于治疗高血压病，现已化学合成国产萝芙木所含总生物碱制剂称“降压灵”含利血平的复方制剂有“复方降压片”目前五十五页\总数七十一页\编于十六点药理作用1、降压作用①起效缓慢（口服后1周才显效，2～3周达最大作用；注射及静脉给药后30～60分见效，2～4小时达高峰）②作用温和（表现在血压下降不明显，产生最大作用时血压才下降20mmHg，另外剂量加大，降压作用并不成比例增加，仅能延长作用时间并增加不良反应）③维持时间久（注射给药作用可维持12小时，口服给药则在停药后尚能维持降压作用3～4周）与其他药物组成复方制剂，临床用于轻、中度高血压。目前五十六页\总数七十一页\编于十六点降压作用机制肾上腺素能神经末梢递质的耗竭:

妨碍递质再摄取进入囊泡而留在神经末梢被MAO破坏；妨碍合成递质的前体多巴胺进入囊泡，减少了递质的合成；损害囊泡膜的通透性，使原来贮存囊泡中的递质向外弥散漏到细胞浆中而被MAO破坏。目前五十七页\总数七十一页\编于十六点2、中枢镇静和安定作用作用性质与氯丙嗪相似，但作用较弱，对降压不起重要作用.

主要体现在不良反应,包括：嗜睡、精神抑郁等。可能是由于利血平在中枢广泛分布，能减少儿茶酚胺和5－HT在神经元中的贮存，使脑组织中这些物质耗竭所致。药理作用目前五十八页\总数七十一页\编于十六点不良反应（1）副交感亢进症状：鼻塞、胃酸分泌增加、腹泻、腹痛、胃溃疡者慎用。（2）中枢抑制症状：嗜睡、震颤性麻痹，长期较大剂量服用可出现精神抑郁症（服药后凌晨早醒而又不易再睡是抑郁症的早期表现）。目前五十九页\总数七十一页\编于十六点胍乙啶作用机制：用药早期：稳定NA能神经末梢，阻止释放持续用药：抑制再摄取，并耗竭递质比利血平强而持久的降压作用，一般不单用，与其他降压药合用治疗重度或顽固性高血压不易透过BBB，中枢副作用少。主要有：直立性低血压、运动性低血压。目前六十页\总数七十一页\编于十六点（三）神经节阻断剂主要用作麻醉辅助药，控制性降压。代表药物：樟磺咪酚、美卡拉明等、阻断神经节N1受体，从而阻断神经冲动在交感神经和副交感神经上的传递。不良反应多，且降压作用过强。仅用于高血压危象、外科手术控制血压。目前六十一页\总数七十一页\编于十六点血管平滑肌扩张药直接扩张血管降压；但降压的同时，反应性的兴奋交感神经；还可反射性的增加肾脏醛固酮的分泌；并可能增加高血压患者的心肌肥厚程度；一般不单独使用，其他降压药无效时才用代表药物：直接扩血管药物：肼屈嗪、硝普钠

K通道开放药:吡那地尔、米诺地尔二、血管扩张药目前六十二页\总数七十一页\编于十六点肼屈嗪（hydralazine，肼苯哒嗪）口服降压药，中、重度高血压，多合用，少单用。特点：直接扩张小动脉平滑肌，降低外周阻力降压对静脉作用弱，一般不引起体位低血压能反射性兴奋交感，心肌耗氧量增加，增加肾素活性（削弱降压效果并诱发心绞痛，可用β受体阻断药、利尿药对抗）不良反应头痛、眩晕、低血压、心绞痛等，可致水钠潴留和心衰，自身免疫性疾病目前六十三页\总数七十一页\编于十六点硝普钠

（SodiumNitroprusside）【药理作用与机制】特点：快速、强效、短效降压药理作用：直接松弛小A、小V平滑肌作用机制：硝普钠→释放NO→激活鸟苷酸环化酶→cGMP生成↑→抑制蛋白激酶C（PKC）磷酸化→外Ca2+内流↓、内Ca2+释放↓→胞浆内Ca2+↓→动脉和静脉均舒张→BP↓其扩张血管作用可减轻心脏前后负荷，利于改善心功能目前六十四页\总数七十一页\编于十六点【临床应用】高血压危象高血压脑病恶性高血压及伴心衰的高血压患者强烈扩血管和降压引起头胀痛、心悸、出汗、呕吐等（停药减量可消失）。滴注过久（72h以上）可致硫氰化物中