既往免疫学原理8固有

固有免疫InnateImmunity王颖

1免疫应答的种类非特异性免疫应答(固有免疫、天然免疫或先天免疫）non-specificimmunityorinnateimmunity基本特征：长期进化过程中形成的天然防御功能特异性免疫应答（获得性或适应性免疫应答）Specificimmunityoracquiredimmunity基本特征：机体经接触抗原物质后获得的具有针对性的免疫功能，主要由T、B细胞介导。2固有免疫①产生于系统发育和个体发育的早期，启动于宿主抗感染应答的初始阶段；②以抗原非特异性方式识别和清除各种病原体；③出现于所有个体和所有的时间段，在抗原入侵前已经存在。固有免疫3固有免疫应答的应答特点

1)

通过PRR识别PAMP。

2)无克隆性扩增。

3)迅速产生免疫效应。

4)无免疫耐受和免疫记忆。4固有免疫应答的作用时相1.瞬时固有免疫应答阶段

发生在感染后04小时内。参与成分包括屏障、补体活化产物、肥大细胞释放的血管活性胺类和炎症介质、促炎细胞因子和吞噬细胞等。2.早期固有免疫应答阶段

发生在感染后496小时内。1）M的募集：在细菌成分、趋化性细胞因子和促炎细胞因子作用下，M被募集到感染部位，增强抗感染免疫应答能力。M又产生大量促炎细胞因子和低分子量炎性介质，进一步扩大固有免疫应答能力和炎症反应。促炎细胞因子刺激发热，引起急性期反应。2）B１细胞对细菌多糖抗原产生IgM抗体，在补体协同下溶解细菌。3）NKT细胞和Ｔ细胞杀伤某些病毒和胞内感染微生物。

3.适应性免疫应答的诱导阶段

发生在感染96小时后，活化的APC加工提呈病原体抗原，启动适应性免疫应答。5一、诱导固有免疫应答的免疫原二、固有免疫应答的防御屏障三、现存因子介导的固有免疫应答四、模式识别受体吞噬性受体介导的固有免疫应答五、模式识别信号受体介导的固有免疫应答六、炎症反应固有免疫6固有免疫应答是如何启动的？Infectious-Non-selfModelCharlesJanewayJr.ColdSpringHarborSymp.Quant.Biol.(1989)DangerModelPollyMetzingerAnn.Rev.Immunol.(1994)7由模式识别受体（PatternRecognitionreceptors，PRR)识别保守的分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMPs)识别PAMPs后…膜型PRR:活化下游信号转导通路，诱导抗微生物效应和炎症反应可溶性PRRs:可通过吞噬作用和补体系统直接消灭病原菌模式识别理论(Janeway,1989年)8免疫系统Mф和DC（APC）借助模式识别受体识别PAMP（非己），从而保证淋巴细胞仅对病原微生物等有害物质产生应答。9各种导致宿主细胞损伤的触发剂（危险信号）→诱导APC活化→表达共刺激分子→提供T细胞活化的第二信号*机体识别组织损伤是启动免疫应答的关键DAMP、PAMP“危险模式”理论(Matzinger,1994年)10外源性危险信号主要指病原体携带（或产生）的PAMP。内源性危险信号

指机体自身细胞所释放的内源性分子，即损伤相关的分子模式（damageassciatedmolecularpattern，DAMP）11表8-2（举例）类别隶属微生物PAMP核酸单链RNA（ssRNA）病毒双链RNA（dsRNA）病毒胞苷尿苷双核苷酸（CpG）病毒蛋白质菌毛素（pilin）细菌鞭毛素（flagelin）

细菌胞壁脂类脂多糖（LPS）

格兰阴性菌脂磷壁酸（LTA）

格兰阳性菌糖甘露聚糖（mannan）

真菌，细菌

DC相关凝集素（dectin）

真菌DAMP应急诱导蛋白热休克蛋白（HSP）结晶尿酸单钠核蛋白

高速泳动族框蛋白（HMGB1）典型的PAMP和DAMP12PAMPvsDAMP13大肠杆菌细胞壁结构

外膜

内膜

肽聚糖

PAMP常见成份脂多糖和肽聚糖的结构脂多糖

MurGlcMurGlcMurGlcNacNac

NacNacNacNacAB14

危险相关分子模式（danger-associatedmolecularpattern，DAMP）

外源性危险信号即PAMP，如LPS、非甲基化CpGDNA、dsDNA等。

内源性危险信号（警报素alarmin）*炎症和组织损伤时释放的一组胞内蛋白，在宿主防御反应和组织修复中发挥重要作用，包括高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、热休克蛋白（HSP）等。*抗菌肽/防御素（defensin）、透明质酸、氧自由基、某些细胞基质成分、神经介质和细胞因子等。15

高迁移率族蛋白1（highmobilitygroupbox1protein，HMGB1)

因在PAGE中具有高迁移率而得名。30kD

HMGB1分子生物学特征表达格局：组成性表达于各种组织细胞胞核内，高度保守；主要功能：使双螺旋维持极度扭曲→有利于各种转录因子和染色质相互作用16HMGB1的结构HMGB1分子含与DNA结合的结构域：（1）B盒（B-box）：为活性结构域；（2）A盒（A-box）：能取代全长HMGB1与相应受体结合，但不介导生物学效应，故纯化的A-box可作为HMGB1拮抗剂。17NC17989163186215结合DNA部位拮抗物结合部位诱导细胞因子部位具Ck活性的最小肽段与RAGE结合部位

A框结构域B框结构域酸性尾部

HMGB1的结构功能18（a）由坏死细胞被动释放；（b）单核/巨噬细胞受（LPS等）刺激而主动分泌。HMGB1的来源19胞外HMGB1的生物学功能20胞外HMGB1的免疫调节作用21一、诱导固有免疫应答的免疫原二、固有免疫应答的防御屏障三、现存因子介导的固有免疫应答四、模式识别受体吞噬性受体介导的固有免疫应答五、模式识别信号受体介导的固有免疫应答六、炎症反应固有免疫22

病原体黏附于上皮局部感染穿越上皮层局部组织感染病原体被清除组织M组织DC血管

借助正常菌丛、局部分泌的化学因子和机械屏障，阻止病原体入侵。现存补体、细胞因子、趋化因子及损伤诱导的抗菌蛋白和抗菌肽清除入侵病原体动员和激活NK、M和DC，吞噬病原体，通过识别PAMP启动炎症反应，清除病原体。动员淋巴细胞产生特异性抗体和激活细胞毒性T细胞，启动适应性免疫，清除感染。

现存固有免疫应答诱导性固有免疫应答适应性免疫应答

（即时相:0~4小时）（早期相:4~96小时）（迟现相:>96小时）保护性屏障病原体入侵和抗病原体感染的时相区分23

组织屏障的作用是防止微生物侵入体内和从血液进入重要器官。

1）物理屏障：皮肤，肠道，呼吸道和口腔

2)化学屏障：包括皮肤和粘膜腺体分泌物，包括有溶菌酶，防御素，杀菌素，抗菌肽等等。

3)微生物屏障：包括皮肤和粘膜表面的正常菌群。组织屏障及其作用2425体内屏障

1）血－脑屏障由软脑膜、脉络丛的毛细血管和胶质膜组成。阻挡血液中病原体和其他大分子进入脑组织和脑室

2）血－胎屏障由基蜕膜和绒毛膜滋养层细胞构成。阻挡血液中病原体和其他大分子进入胎儿体内2627一、诱导固有免疫应答的免疫原二、固有免疫应答的防御屏障三、现存因子介导的固有免疫应答四、模式识别受体吞噬性受体介导的固有免疫应答五、模式识别信号受体介导的固有免疫应答六、炎症反应固有免疫28抗菌肽和抗菌蛋白：溶菌酶，防御素可溶性模式识别分子：五聚体蛋白补体预存因子介导的即时性固有免疫应答

体内存在多种能抑制病原微生物生长的抗菌肽和抗菌蛋白，主要由表皮细胞和吞噬细胞产生，在病原体入侵后启动的快速固有免疫应答中发挥作用。29溶菌酶具有溶菌活性而得名催化肽聚糖中N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡萄糖残基间和壳糊精中N-乙酰葡糖胺残基间的1,4-β链的水解，而破坏细菌的细胞壁。在一些遗传性淀粉变性症中发现，病人编码的溶菌酶基因中含有一个突变，从而导致溶菌酶在体内多个组织中聚集。溶解Ｇ+菌胞壁。在抗体和补体存在条件下也能溶解Ｇ-菌胞壁。30A.昆虫防御素三维结构图。B.吞噬细胞摄入病原体后，包裹防御素的胞质颗粒与吞噬细胞胞膜融合，高浓度防御素释放到胞外间隙中，直接与病原体接触，并行使效应功能。C.大部分防御素为两性分子，藉助其中带阳电的亲水氨基酸侧链（红色）和憎水的氨基酸侧链（绿色），可在细菌壁生物电场作用下进入质膜。防御素在质膜中聚合并发生构象改变，使质膜张力下降，形成孔洞，病原体因质膜受损而裂介。病原体防御素电场CBCNA片层螺旋环防御素

a．杀菌作用

b．抑制病原体生长

c．致炎和趋化作用31可溶性模式识别分子：五聚体蛋白

机体受过病原体感染后产生的模式识别分子存在于血浆中，一旦有新的病原体入侵，也能像抗菌分子一样结合病原体，发挥效应功能。32C反应蛋白CRPPTX333五聚体蛋白的产生34补体的发现:19世纪末Bordet溶菌56℃，30分钟正常血清溶菌溶菌凝集凝集霍乱患者血清霍乱患者血清霍乱弧菌菌液35补体（complement）：

是一组具有酶活性的血浆蛋白质，激活后可溶解细胞，参与炎症，可协助抗体清除病原体，因此得名

补体大多是球蛋白，少数是及球蛋白自然条件下，以无活性酶原形式存在对热不稳定，56℃、30min可灭活各成分中，C3含量最高主要由肝细胞和巨噬细胞产生多种促炎症因子刺激补体基因转录和表达36补体的激活识别阶段活化阶段效应阶段37C4aC2bC2bC4bC3bC5bC5bC6C7C8C9nC5C1rCisMASPC2C2aC5aC6C7C8C9C4bC4bC4C3C3aC3bC1qMBP

凝集素途径经典途径C3转化酶C5转化酶BbC3bPBbC3bPBC3bPDBaC3转化酶C5转化酶旁路途径攻膜复合物++补体激活的三种途径的识别和活化阶段38A.补体C1由C1q、C1r和C1s组成。C1q为六聚体，每一个亚单位由结合Ig分子的球部和茎部组成。C1q与IgFc段结合并方式构象改变后，由C1r活化C1s，使之分解成小分子C1s片段，进而裂解补体成分C4和C2，启动经典途径。B.终末成份攻膜复合物形成过程示意图。C.因大量攻膜复合物形成而出现密集孔洞的靶细胞胞膜电镜照片，每一孔洞内径为10nm。ABC5bC6C7C5bC6C7C5bC6C7C5bC6C7C5bC6C9C9C9C9C7C5bC6C5bC6C8C8C8C8C7C9C9C9C9C9C9C补体激活级联反应经典途径中的C1结构和攻膜复合物的形成（效应阶段）39A.甘露糖结合凝集素由六个糖识别结构域（CRD)组成，每个结构域与汇集成束的胶原主茎以螺旋相连。CRD端部识别细菌胞壁伸展出的糖链。注意两个CRD识别结构之间需相隔45Å。B.甘露糖结合凝集素CRD专一性识别端部糖分子第3位和第4位羟基。CRD

胶原主茎45A

螺旋细菌胞壁AB糖识别结构域（CRD）OHOH13245OCa6糖

螺旋端部糖分子甘露糖结合凝集素的结构及其对细菌胞壁碳水化合物的识别40C1qC1rC1sC4C2MBLFicolinMASPC4C2D因子B因子备解素C3C3

转换酶

C3aC3C3bBC3bPDR经典途径凝集素途径替代途径调理作用炎症反应途径启动因素参与成份C3转换酶激活效应功能ABCC1C3a病原体M病原体C3bCR杀伤作用C5bC6C8C9C7MAC吞噬细胞MBLficolin补体激活的三条途径及其功能41溶菌及溶靶细胞的杀伤作用：

G-菌、RBC、粒细胞、血小板和病毒感染的细胞等补体的生物学作用42调理作用：C3b、C4b以及iC3b氨基端与靶细胞结合，羧基端与相应受体结合，促进吞噬细胞的吞噬作用43A-B:在C1s的作用下，C4分子裂介为C4b和C4a，C4b中的硫酯键暴露（B中箭头指出），该键可与水分子起反应使C4b失活（C)，或者与病原体表面分子羟基和氨基结合，并形成共价连接，使C4b附着于病原体表面。C4bOSCC4C1sC4bSHCOOHC4bROSCC4b+H20+R-0H(蛋白,糖)C4b失活C4b与细胞表面结合C4aC4bOSCABCC4b附着于病原体表面的机制44和病原菌结合的C3b与C3b受体结合（主要是红细胞），最终达到清除免疫复合物的作用4546炎症介质作用：

激肽样作用：C2a、C3a、C4a,增加血管通透性

过敏毒素作用：C3a、C5a

趋化作用：C3a、C5a以及C567可吸引吞噬细胞定向移动47iC3b

C3

C3d

C3c

C3f

C3转化酶

I因子

I因子+辅助因子

C3dg

C3aC3b

C3g

补体成分C3的裂介及其产生的补体片段48受体

CD命名

结构

配体

细胞分布

功能CR1CD35

160-250kDC3b>C4b>iC3bMo,M,N,B,T,

吞噬,清除免疫复合物,

多个CCPR

MBL

Er,Eo,FDC促进裂介C3b和C4bCR2CD21

145kD

C3d,C3dg>iC3bB,FDC,B激活辅助受体,EBV受体,

多个CCPR

EBV

鼻咽上皮细胞生发中心捕获AgCR3CD11b/CD18

链165kDiC3b,ICAM-1,Mo,M,N,NK

吞噬;作为整合素通过ICAM-12链95kD

微生物

使白细胞黏附于内皮细胞CR4CD11c/CD18

链150kD

iC3bMo,M,N,NK吞噬，细胞黏附？2链95kD以C3片段为配体的主要补体受体及其功能49一、诱导固有免疫应答的免疫原二、固有免疫应答的防御屏障三、现存因子介导的固有免疫应答四、模式识别受体吞噬性受体介导的固有免疫应答五、模式识别信号受体介导的固有免疫应答六、炎症反应固有免疫50PRR可识别病原体表面的PAMP和DAMP，并诱导各种免疫效应。可以分为：血液中游离的受体分子

膜结合吞噬性受体

膜结合的信号受体可溶性模式识别分子

模式识别受体（patternrecognitionreceptor,PRR）51吞噬细胞吞噬细胞主要包括单核吞噬细胞和中性粒细胞两大类。单核吞噬细胞包括血液中的单核细胞和组织器官中的巨噬细胞（Mφ）。吞噬细胞在吞噬，清除病原微生物中起重要作用，52C型凝集素受体甘露糖受体Mannosereceptor,MRDC相关凝集素1Dectin-12.清道夫受体Scavengerreceptor,SR)吞噬细胞表面吞噬性模式识别受体53A.

甘露糖受体结构示意图。近膜端8个C型凝集素结构域连续排列，负责配体的内吞转运；远膜N端为富含胱氨酸的凝集素结构域。B.清道夫受体A类中I型分子三螺旋聚合体示意图，分别标明五个相关结构域。C.两种类型清道夫受体结构示意图，最左侧为与B相同的SRAI型分子，短线示图B分子相应结构域的位置。富含半胱氨酸结构域C

IIIIIIMARCOCD36SR-B1

SRASRB穿膜结构域胞质结构域胶原样结构域

(结合配体)螺旋AB识别PAMP的C型凝集素受体和清道夫受体甘露糖受体54Dectin-1的作用机制模式图55对可溶性大分子的胞吞和对颗粒性抗原的吞噬作用次级溶酶体吞噬溶酶体吞噬体内体初级溶酶体大分子细菌胞吞吞噬溶酶体酶高尔基体吞噬细胞摄入胞外物质的两种形式56吞噬细胞吞噬细胞主要包括单核吞噬细胞和中性粒细胞两大类。单核吞噬细胞包括血液中的单核细胞和组织器官中的巨噬细胞（Mφ）。吞噬细胞在吞噬，清除病原微生物中起重要作用，现以巨噬细胞为例讨论其功能。1.识别，清除病原体2.参与和促进炎症反应3.杀伤肿瘤和病毒感染细胞57巨噬细胞吞噬和降解病原菌蛋白58一、吞噬、杀灭、消化和消除病原体等异物巨噬细胞经吞噬或吞饮作用摄入病原体等，通过一系列机制使细菌消化，降解，同时产生一些具有免疫原性的抗原肽。巨噬细胞发挥抗菌作用和杀伤作用的主要介导分子59

吞噬细胞摄入病原微生物后启动氧依赖性杀菌途径吞噬细胞表达的G蛋白偶联受体(GPCR)一旦与配体即病原体成份fMLP结合，使胞质中抑制GDP-Rac解离的鸟苷酸解离抑制因子(GD1)分解，Rac分子从无活性状态转为与GTP相结合的激活状态，启动由吞噬细胞氧化酶NADPH介导的一系列反应。NADPH由6个亚单位组成,三个亚单位(p40-p67-p45)及Rac共同与吞噬溶酶体膜上另外两个亚单位(gp91，gp22)结合后，可将进入膜内的氧分子转化为超氧离子(O2-)，后者在超氧歧化酶(SOD)作用下转化为过氧化氢(H2O2)和羟基(-OH)，过氧化氢除了直接杀伤病原体，还可在过氧化物酶及铁离子的作用下再转化为单态氧

(‘O2)，并进一步产生其它毒性氧化物如次氯酸（HOCl－）。所有上述因氧爆发而大量产生的活性氧中间物(ROI)皆可对进入吞噬细胞的病原菌发挥杀伤作用。GPCRfMLPGDP-Rac病原菌H2O2-OH∆g’O2HOCl-O-2O2SOD过氧化物酶过氧化物酶Fe2+gp91gp22p40p67p47GTP-RacRac吞噬细胞吞噬溶酶体NADPH氧化酶(复合物)活化的G蛋白(--)吞噬体初级溶酶体-病原菌GD160◆氧依赖性杀菌系统

包括反应性氧中间物（ROI）和反应性氮中间物（RNI）作用系统。ROI系统：产生超氧阴离子（O2-），游离羟基（OH-），过氧化氢（H2O2）和单态氧（1O2）等强性氧物质，通过氧化作用和细胞毒作用杀灭病原微生物。RNI系统：产生胍氨酸和一氧化氮（NO），NO对细菌和肿瘤细胞有杀伤和细胞毒性作用。

◆

氧非依赖性杀菌系统包括酸性pH，溶菌酶和防御素（defensin）等杀灭细菌。◆病原体等抗原性异物的消化和清除

病原体和抗原性异物被杀伤或破坏后，在各种水解酶的作用下降解，大部分通过胞吐排出，一部分被加工成小分子抗原肽，经MHC分子提呈给T细胞识别，启动特异性免疫应答。61

Mφ经相应细胞因子作用被募集、活化，分泌炎性介质，介导炎症反应。巨噬细胞炎症蛋白-1α/β（MIP-1α/β）、单核巨噬细胞趋化因子蛋白-1（MCP-1）和IL-8：发挥抗感染免疫作用；IL-1β，TNF-α，IL-6，前列腺素，白三烯，血小板活血因子等：介导炎症反应；IFN-α/β、溶菌酶等：增强抗感染免疫，亦可引起组织细胞损伤，上述炎症介质适当时可保护机体；过量时则损伤机体。2.参与和促进炎症反应62Mφ细胞活化后，表面调理性/非调理性受体表达、杀菌能力和分泌功能增加，从而能有效杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞；此外，活化Mφ可分泌TNF-α，介导靶细胞凋亡；在抗体介导下，发挥ADCC效应。3.杀伤肿瘤和病毒感染细胞63一、诱导固有免疫应答的免疫原二、固有免疫应答的防御屏障三、现存因子介导的固有免疫应答四、模式识别受体吞噬性受体介导的固有免疫应答五、模式识别信号受体介导的固有免疫应答六、炎症反应固有免疫64参与固有免疫应答的信号受体主要分为两类：胞膜和胞内区室（如吞噬溶酶体）膜所表达的信号受体如Toll样受体，分布在胞质溶胶中的信号受体，如NOD样受体及RIG样受体

65果蝇中Toll的发现Drosophilaproduces7structurallydiverse,cationicandpredominantlymembraneactiveAMPs.ActivitySpectra:Fungi:Drosomycins,MetchnikowinGram-positivebacteria:DefensinGram-negativebacteria:Attacins,Cecropins,Drosocin,DiptericinsThepromoterregionsoftheseAMPgenescontainnucleotidemotifssimilartomammalianbindingsitesforNF-kB/Relproteins.TheDrosophilaNF-kB/RelorthologisDorsal,hadbeengeneticallyidentifiedasaregulatorofdorsoventralpatterningintheearlyembryo.In1996,JulesA.Hoffmann’sgroupreportedthatloss-of-functionmutationsintheTollreceptorcompromisedthesurvivaloffliesfacedwithfungalinfectionandthechallenge-dependenttranscriptionoftheantifungalpeptideDrosomycin.66哺乳动物中TLR的发现In1994,thefirstmammalianTLR,TLR1wasclonedandwasidentifiedasahomologoftheDrosophilaToll[DNARes.1,27].ItwasdesignatedasTIL(Toll/IL-1receptor-like)byTaguchietalin1996[Genomics32,486]andwassuspectedtohaveadevelopmentalfunctionastheimmunefunctionofTollhadnotbeendemonstrated.In1997,JanewayandMedzhitovsuccessfulclonedahumanhomologueofDrosophilaTollandshowedthisToll-likereceptor(TLR)activateNF-kB[Nature388,394].TheimmunerelevanceofTLRwasshownin1998whenBruceBuetlerandcolleaguesshowedthatdefectiveLPSsignalinginC3H/HeJandC57BL/10ScCrmicewasaconsequencetomutationinTlr4[Science282,2085].Akira’sgroup,bymeansofgenetargeting,determinedthemainmicrobialspecificityofTLR2,TLR6andTLR9.67包括10个成员（TLR1-10），可识别多种配体，如G+细菌的肽聚糖和磷壁酸，支原体的脂蛋白和脂肽，以及分枝菌的阿拉伯甘露糖脂及酵母菌的酵母多糖。通过TLR识别，可导致Mφ活化，增强其吞噬和杀菌能力，同时释放细胞因子参与炎症反应和免疫调节。

Toll样受体（TLR）美国布鲁斯·博伊特勒法国朱尔斯·霍夫曼6869TLRs和病原相关模式分子70A.TLR胞外结构域为马鞍状富含亮氨酸重复序列，胞内段为TIR（Toll/IL-1receptor）结构域，带有三个特征性box。B.TLR分两类，一类以异源或同源二聚体形式表达与细胞膜，识别PAMP中细菌胞壁成份及相关分子；二类以同源二聚体形式表达于胞内区室（内体、溶酶体）膜，识别PAMP中的病毒和细菌DNA。亮氨酸重复序列（LRR）TIR结构域TLR1-TLR2TLR2-TLR6TLR4TLR5TLR3TLR7TLR8TLR9

三酰基脂肽二酰基脂肽LPS鞭毛素

dsRNAssRNAssRNACpGDNAMD2内体巨噬细胞Toll样受体的基本结构与分类71TLR与PAMP结合使两个TLR分子胞内结构域TIR靠拢而启动信号转导。借助同型互作与同样带有TIR结构域的衔接蛋白MyD88结合，后者再通过相同的DD结构域招募丝苏氨酸激酶IRAK4和IRAK1，并激活泛素连接酶TRAF6，后者招募并激活另一丝苏氨酸激酶TAK1-TAB1-TAB4复合体。该复合体通过磷酸化启动两条信号转导途径。1.通过IKK复合体使IB磷酸化后作泛素化降解,NF-B被释放后转位至胞核，参与NF-B依赖性基因转录；2、激活MAP激酶信号途径，使癌基因产物Jun和Jos转位至胞核，形成转录因子AP-1,激活AP-1依赖性基因。MyD88:髓样分化因子88。p65p50UbMAP激酶JunFosTIRMyD88IRAK4IRAK1TRAF6TAK1IKK复合体p65p50NF-BI-B泛素化降解TLRAP-1PAMPTIRDDTAB1TAB4TLR胞内结构域衔接蛋白丝苏氨酸激酶泛素连接酶转录因子TLR启动的信号转导途径72TLR信号转导的MyD88和TRIF依赖途径根据TLR胞内TIR结构域结合的衔接蛋白是MyD88还是TRIF，TLR相关信号途径分成两类：MyD88依赖途径(左侧，细节见图8-13)激活转录因子NF-B和AP-1，引起促炎症基因表达；TRIF途径(右侧)激活干扰素调节因子IRF3和IRF7基因，产生的I型干扰素参与抗病毒作用。胞膜和内体膜相关的不同TLR分别涉及两种途径，但TLR4同时参与两者。IRF:干扰素调节因子;TRIF:产生IFN-和携带TIR结构域的衔接蛋白:LBP:LPS结合蛋白。I型干扰素基因表达抗病毒急性炎症,激发适应性免疫分泌I型干扰素

下列促炎症基因表达:TNF,IL-1,IL-6,CCL2,CXCL8,E选择素,CD80,CD86MyD88TLR1,TLR2TLR5,TLR6PAMPTLR4LPS-LBPTRIFIRFNF-BTLR7TLR9TLR3

肽聚糖P65p50P65p50ssRNACpGDNAdsRNA内体MD273CARD:胱天蛋白酶招募结构域；PYD：热蛋白结构域；LRR：亮氨酸重复序列；BIR：抑制凋亡的杆状病毒蛋白baculovirusinhibitorofapoptosisproteinrepeat；FIIND：functiontofind;CIITA:MHCII类反式激活蛋白。NBD:核苷酸结合结构域NOD1-5CIITAIPAFNLRP1NLRP2-14NAIPN端

C端NOD亚家族NLRP亚家族BIR亚家族CARDPYDBIRADFIIND

效应结构域NBDLRR人NOD样受体（NLR)家族分子结构示意图74NOD样蛋白75NLR成员NOD2和NLRP3介导的信号转导Casp1:半胱天冬蛋白酶1;MDP:胞壁酰二肽。余各结构域名称含义见图8-15图注。NOD2NF-BIL-1/IL-18前体MDPMDP吞噬溶酶体吞噬细胞CARDIL-1/IL-18炎症小体Casp1p65p50p65p50NLRP3ASCRICKTAK1LRRCasp1NBDPYDLRRNBDCARDRIP2PYDCARD细菌感染促炎症基因转录7677炎症小体的结构及形成78炎症小体的三个组成单位是：NLRP（LRR+NBD+PYD）、衔接蛋白ASC（PYD+CARD）和效应分子（CARD+Caspase1），由多种因素激活，产生细胞因子IL-1、IL-18，引起发热反应。(自文献[xx])CARD-Casp1ASC(CARD-PYD)无菌激活因子

内源性

ATP胆固醇结晶MSU/CPPD结晶葡萄糖淀粉样蛋白透明质素外源性明矾,石棉硅胶金属颗粒紫外线皮肤刺激物

病原体激活因子穿孔毒素细菌性鞭毛素蛋白胞壁酰二肽RNA/DNARNA病毒性M2蛋白葡聚糖真菌性菌丝甘露聚糖，酵母多糖疟原虫色素寄生虫IL-1,IL-18致热,热坏死NLRPNACHTNBDPYD炎症小体的激活因子及其产生的病理性效应7980RIG样受体：RIG-181RIG-I的结构82RIG-Iinanti-virusimmunity8384Viralattenuationofsignalingpathways8586RLR感知胞质中病毒成份的机制并与TLR3的作用相比较属于RLR的RIG-1和MDA-5以其解旋酶结构域识别胞质中的病毒产物3磷酸RNA或dsRNA(未画出)，然后通过效应结构域CARD与位于腺粒体外膜的衔接蛋白分子MVAS的CARD结构域同型互作使之二聚化，启动两条信号途径：一是通过TRADD/FADD活化NF-B，激活促炎症基因；二是通过TRAF6及TBK1，使干扰素调节因子IRF-3和IRF-7磷酸化，形成同源或异源二聚体，转位后激活I型干扰素基因，产生抗病毒效应。整个作用途径与内体中识别dsRNA的TLR3所启动的两条信号途径及产生的抗病毒机制十分相似。IPS:干扰素启动子刺激因子；TBK:TANK结合激酶;TRAF:TNF受体相关因子;RIP:受体相互作用蛋白。余见前面图图注。p65p50促炎症细胞因子促炎症细胞因子I型干扰素内体CARDdsRNATRIFRIP1TRAF6TBK1NF-BNF-BIRF-3IRF-7

P

P

P

P

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Pp65p50解旋酶TLR3腺粒体三磷酸RNARIG-IMDA-5IPS1TRAF6TRADDFADD病毒病毒8788炎症（inflammation）是指炎症是针对感染等各种刺激物和组织损伤的一种生理性应答。三个重要作用：一是把效应分子和效应细胞输送到感染部位，增强防御第一线巨噬细胞对入侵病原体的杀伤；二是提供一个生理屏障，防止感染扩散；三是加快损伤组织的修复。具有血管系统的活体组织对致炎因子所发生的防御为主的反应。中心环节是血管反应。致炎因子→活体组织→血管反应本质：防御为主的血管反应。损伤、抗损伤、修复三为一体炎症反应89炎症介质

介导炎症反应的化学因子。这些物质具有促进血管扩张、通透性升高、白细胞渗出及吞噬等功能，在炎症的发生发展过程中有重要作用。炎症介质可分为：细胞源性血浆源性

来自细胞：血管活性胺、花生四烯酸代谢产物、白细种类胞产物、细胞因子、血小板激活因子等。来自血浆：激肽系统、补体系统、凝血和纤维蛋白溶解系统。90介质来源血管血管通趋化发热致痛组织损伤扩张透性升高作用组织胺和肥大细胞、血小板5-羟色胺嗜碱性粒细胞前列腺素细胞质膜磷脂成分白细胞三烯白细胞、肥大细胞溶酶体酶中性粒细胞淋巴因子T淋巴细胞缓激肽血浆蛋白质补体血浆蛋白质纤维蛋白多肽凝