唑来膦酸原料及注射液的可行性报告

唑来膦酸原料及注射液研究可行性汇报一、唑来膦酸概述1.1双膦酸盐类药品研究进展近年来，伴随人类发展和环境污染日益加剧，各类肿瘤发病率均呈增加趋势。据美国NIH数据，肿瘤发病率已从50年代0.7‰上升到1998年2.26‰，增势显著。现在，在大、中城市里，肺癌、乳腺癌、结直肠癌发病率最高，在农村地域依然是胃癌、食管癌发病率最高。恶性肿瘤被誉为人类“第二号杀手”，仅次于心脑血管疾病。骨代谢并发症为晚期癌症常见并发症，危及患者生命并带来巨大痛苦，如癌症引发高钙血症临床多表现为脱水、骨痛、意识含糊等，极易造成肾功效衰竭和病理性骨折，严重降低了癌症患者生活质量。恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤常见疾病，常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等。因为乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，所以更多患者在发生骨转移后仍会晤临治疗问题；同时因为肺癌高发生率，尽管患者中位生存时间较短，但骨转移仍是需要引发注意问题之一。骨转移并发症包含骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症和骨髓功效抑制等，常显著降低患者生活质量，缩短患者生命时间。据统计，晚期乳腺癌患者出现骨转移后，骨骼并发症治疗费用占住院费用63％，对患者是个沉重负担。我国因为人们还没有形成良好医疗保健意识，医疗保健系统还不完善癌症病人往往到了中晚期才发觉病情，骨代谢并发症发生率极高，其治疗药品需求量大。20世纪80年代以来，人们研究开发了骨吸收抑制剂双膦酸盐类药品，并成功地用于骨钙代谢疾病和一些骨相关疾病治疗[1]。双膦酸类化合物能牢靠吸附于骨主要组成部分羟基磷灰石表面，抑制其形成和溶解，双膦酸可抑制软组织钙化和骨重吸收。临床研究证实：这类化合物在抑制破骨细胞重吸收、增加骨重量、降低骨折发生率方面具备显著疗效和较高安全性，已越来越受到药品化学家和医生们关注。在细胞水平，双膦酸盐经过诱导破骨细胞凋亡抑制骨重吸收。经过几十年发展，双膦酸盐类药品已成为恶性肿瘤所致高钙血症、骨转移和变形性骨炎一线治疗药品，越来越多骨转移疾病和骨质疏松症患者接收双膦酸盐类药品治疗[2]。双膦酸类化合物(1)是焦磷酸(2)分子中连接两个磷酸根氧原子被碳置换，并对该原子侧链进行化学修饰后产生一类化合物。自1987年第一个双膦酸盐类药品－依替膦酸问世以来，已经有10余种药品陆续上市，形成了三代产品。应用于临床上第一代双膦酸盐类药品有依替膦酸(etidronate)、氯屈膦酸(clodronate)和替鲁膦酸(tiludronate)等。以后又陆续开发了第二代双膦酸盐类药品帕米膦酸(pamidronate)、阿仑膦酸(alendronate)、奥帕膦酸(olpadronate)以及因卡膦酸(incardronate)等，它们抑制骨吸收能力是依替膦酸100倍。利塞膦酸(risedronate)、伊班膦酸(ibandronate)、唑来膦酸(zoledronicacid)和米诺膦酸(minodronate)是第三代双膦酸盐类药品，其抑制骨吸收能力为第二代药品100倍[3]。唑来膦酸是现在为止发觉作用最强一个双膦酸盐类药品。近年来研究表明，双膦酸盐反抗骨吸收作用机制包含3个方面：(1)直接改变破骨细胞形态学，首先阻止破骨细胞前体细胞粘附于骨组织，进而对破骨细胞数量和活性产生影响；(2)与骨基质理化结合，直接干扰骨骼吸收；(3)直接抑制骨细胞介导细胞因子(如IL一6、TNF)产生。试验证实，双膦酸盐能吸附在矿物质结合位点上，干扰破骨细胞附着，造成破骨细胞超微结构发生改变，尤其是阿仑膦酸钠能选择性地结合于破骨细胞骨内膜附着面下活性位点上，使破骨细胞不能发挥作用。有研究表明，双膦酸盐是经过抑制成骨细胞对骨溶解过程而发挥作用，它可抑制成骨细胞产生细胞因子，从而阻止破骨细胞修复，或诱导破骨细胞凋亡。除上述对破骨细胞作用外，人们还发觉，双膦酸盐可抑制肿瘤细胞吸附到非矿化和矿化成骨细胞外基质上，并呈剂量依赖性。但并未发觉其有直接抗癌作用。双磷酸盐对骨质疏松症也有一定疗效[4]。1.2唑来膦酸研究意义临床上双膦酸盐类药品已成为治疗癌症引发高钙血症标准药品，能降低癌症病人骨及软组织转移发生率，可用于辅助治疗骨转移癌症病人，以缓解高血钙、骨痛和骨折危险，延缓骨转移发生。现在临床上使用治疗高钙血症双膦酸盐类药品主要有第一代依替膦酸钠、氯屈膦酸钠；第二代阿仑膦酸钠、帕米膦酸钠。然而，第一代双膦酸钠临床所用剂量较大，疗效差，并可抑制钙重吸收可引发骨软化，而且假如注射较快可引发肾功效损害。第二代双膦酸盐如帕米膦酸钠疗效虽比第一代好，但有效剂量也较大，在临床上约30%病人出现轻度急性反应(acute-phasereaction)，而且在帕米膦酸钠较大剂量时胃肠道副作用较显著。临床上第一代双膦酸盐(羟乙膦酸钠)因副作用不能长久使用，现已逐步由效果很好、副作用较小第二代双膦酸盐(帕米膦酸钠)所代替，该药现已成为高钙血症及骨代谢并发症首选药品，其全球销售额为12.7亿美元，属于诺华抗癌药品拳头产品。国内海王药业帕米膦酸钠(商品名为：博宁)1999年纯利润为1600万元，年纯利润为2700万元，年销售额近亿元。唑来膦酸是用化学合成法取得异环型第三代双膦酸类药品，是现在为止临床试验显示作用最强双膦酸盐类化合物，动物试验显示唑来膦酸对提升骨矿化作用比帕米膦酸钠高100倍，但降钙素水平没有影响，对骨生成抑制作用较小。大鼠模型研究及体外钙释放研究显示，唑来膦酸对1,25-二羟维生素D3造成高钙血症抑制作用远高于其它双膦酸盐类药品。与帕米膦酸钠相比，有疗效高、给药剂量小、给药时间短等优势，另外也对骨质疏松症病人提升骨密度、降低骨折等骨相关事件发生有很好防治效果。所以，开发此药，必将取得极大社会效益和经济效益。1.3唑来膦酸研究进展唑来膦酸(zoledronicacid)是由瑞士诺华企业(Novartis)研发含氮杂环双膦酸盐，属于第三代双膦酸盐类药品，于年10月在加拿大首次上市，随即又于年8月20日在美国上市，迄今为止，该药已在欧盟、美国等80多个国家或地域取得同意，商品名Zometa®，上市剂型为粉针，规格为4mg/支，用于治疗恶性肿瘤引发高钙血症以及多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移[5]。另外，欧盟委员会已于年4月同意唑来膦酸5mg输注液(商品名Aclasta)在欧盟25个组员国以及挪威和冰岛用于治疗变形性骨炎(骨Paget病)，该适应症在美国处于待审批状态。该药治疗骨质疏松症研究处于Ⅲ期临床阶段。唑来膦酸知识产权调研2.1药品注册品种受理信息及进度查询序号受理号药品名称药品类型申请类型注册类型承接日期1JYHB1301525注射用唑来膦酸化药补充申请-12-22JXHS1300064唑来膦酸化药进口-8-73JYHZ1300198注射用唑来膦酸浓溶液化药进口再注册-5-234JYHB197唑来膦酸注射液化药补充申请-12-225CYHS104注射用唑来膦酸化药仿制6-10-116JYHB127注射用唑来膦酸浓溶液化药补充申请-6-297JYHZ1100148唑来膦酸注射液化药进口再注册-11-28CYHB1101464唑来膦酸化药补充申请-6-279CYHB1101465注射用唑来膦酸化药补充申请-6-2710CYHB1016946注射用唑来膦酸化药补充申请-6-2211CYHB1016948唑来膦酸注射液化药补充申请-6-2212JYHB1000910注射用唑来膦酸化药补充申请-10-2213CYHB1006890注射用唑来膦酸化药补充申请-9-2614CYHB1002348注射用唑来膦酸化药补充申请-7-115CYHS0900616唑来膦酸注射液化药仿制6-9-1816JYHB0900424注射用唑来膦酸浓溶液化药补充申请-9-1417JXHL0900158唑来膦酸注射液化药进口-5-1418CXHB0800638注射用唑来膦酸化药补充申请-9-1719JYHB0800295唑来膦酸注射液化药补充申请-5-2020JXHL0700425唑来膦酸注射液化药进口3.4-1-421JXHS0700012注射用唑来膦酸浓溶液化药进口3.1-4-1922CXHB0600837注射用唑来膦酸化药补充申请-6-1423JXHB0600022注射用唑来膦酸浓溶液化药补充申请-4-2724CXHB0502027唑来膦酸注射液化药补充申请-12-225JXHL0500198唑来膦酸注射液化药进口3.1-9-2526JXHL0500129注射用唑来膦酸浓溶液化药进口3.1-8-1127X0407675唑来膦酸化药新药-12-1828X0407676注射用唑来膦酸化药新药3.1-12-1829X0407587唑来膦酸化药新药-12-1430X0407588注射用唑来膦酸化药新药3.1-12-1431X0407169注射用唑来膦酸化药新药3.1-12-232X0407172唑来膦酸化药新药-12-233X0407171唑来膦酸注射液化药新药-12-234X0407064注射用唑来膦酸化药新药3.1-11-2635X0407063唑来膦酸化药新药-11-2636X0406787注射用唑来膦酸化药新药3.1-11-1737X0406782注射用唑来膦酸化药新药3.1-11-1738X0406781唑来膦酸化药新药2-11-1739X0406786唑来膦酸化药新药-11-1740X0405989唑来膦酸化药新药2-10-2541X0405990唑来膦酸注射液化药新药2-10-2542X0405907注射用唑来膦酸化药新药3.1-10-1543X0405906唑来膦酸化药新药-10-1544X0405827唑来膦酸化药新药-10-1445X0405828注射用唑来膦酸化药新药3.1-10-1446X0405430注射用唑来膦酸化药新药3.1-9-2447X0405429唑来膦酸化药新药2-9-2448X0405352唑来膦酸化药新药2-9-2049X0405353注射用唑来膦酸化药新药3.1-9-2050J0400007唑来膦酸注射液化药补充申请-7-651X0403356注射用唑来膦酸化药补充申请-6-2152X0305757唑来膦酸注射液化药新药2-5-3153X0305756唑来膦酸化药新药2-5-3154J0301228注射用唑来膦酸浓缩液化药进口3.1-4-255J0400089注射用唑来膦酸化药补充申请-2-1856X0301548注射用唑来膦酸化药新药3.1-1-757CXL1826G唑来膦酸化药新药2-1-758X0301252注射用唑来膦酸化药新药3.1-12-759CXL1797G唑来膦酸化药新药2-12-760CXL2641注射用唑来膦酸化药新药2-9-2661CXL1788G唑来膦酸化药新药2-9-2662CXL1745G唑来膦酸化药新药2-9-2563CXL1746G注射用唑来膦酸化药新药2-9-2564X001注射用唑来膦酸化药新药3.1-9-2465CXL2883注射用唑来膦酸化药新药2-9-2466CXL1858G唑来膦酸化药新药2-9-2467CXL1715G唑来膦酸化药新药2-9-2468CXL2296注射用唑来膦酸化药新药2-9-2369CXL1755G唑来膦酸化药新药2-9-2370CXL1776G唑来膦酸化药新药2-9-471CXL1777G注射用唑来膦酸化药新药2-9-472CXL1731唑来膦酸化药新药2-8-873CXL1732注射用唑来膦酸化药新药2-8-874CXL1725唑来膦酸化药新药2-8-675CXL1726注射用唑来膦酸化药新药2-8-676CXL1713唑来膦酸化药新药2-8-677CXL2800唑来膦酸山梨醇注射液化药新药2-11-1378CXL2579注射用唑来膦酸化药新药2-10-979CXL1739G唑来膦酸化药新药2-10-980CXL1740G注射用唑来膦酸化药新药2-10-981CXL1827G唑来膦酸化药新药2-9-1682CXL1836G唑来膦酸化药新药2-9-283CXL1815唑来膦酸化药新药2-7-3084CXL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Acid扬州奥赛康药业有限企业扬州市文峰路21号－－－－原料药化学药品-12-17进口药品数据区序号注册证号产品名称产品名称商品名剂型规格包装规格生产厂商厂商国家发证日期使用期截止日产品类别药品本位码企业名称国家1H0204唑来膦酸注射液ZoledronicAcidInjection密固达Aclasta注射剂100ml:5mg(以唑来膦酸无水物计)1瓶/盒NovartisPharmaSteinAG瑞士-05-17-05-16化学药品53NovartisPharmaSchweizAG瑞士2H0259注射用唑来膦酸ZoledronicAcidforInjection择泰Zometa注射剂4mg1支/盒（另附1瓶5ml溶媒）NovartisPharmaSteinAG瑞士-03-25-03-24化学药品89NovartisPharmaSchweizAG瑞士3H0601注射用唑来膦酸浓溶液ZoledronicAcidConcentratedSolutionforInjection择泰Zometa注射剂4mg/5ml1瓶/盒NoavrtisPharmaSteinAG瑞士-11-04-11-03化学药品90NovartisPharmaSchweizAG瑞士注销或撤消注册证号进口药品序号注册证号产品名称（汉字）产品名称商品名剂型规格注册证号备注包装规格（汉字）厂商国家发证日期使用期截止日产品类别企业名称（英文）地址（英文）国家1H0127唑来膦酸注射液ZoledronicAcidInjection密固达Aclasta注射液100ml:5mg(以唑来膦酸无水物计)本注册证于-05-30注销；透明塑料瓶包装1瓶/盒瑞士Switzerland-05-22-04-25化学药品NovartisPharmaSchweizAGMonbijoustrasse1183007Bern瑞士Switzerland2H0596注射用唑来膦酸ZoledronicAcidforInjection择泰Zometa注射剂,PowderforInjection4mg本注册证于-05-27注销；1支/盒(另附1瓶5ml溶媒)瑞士Switzerland-08-27至-08-26化学药品NovartisPharmaSchweizAGMonbijoustrasse1183007Bern,Switzerland瑞士Switzerland美国FDA上市情况1药品名称ZOLEDRONICACID申请号78533产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态暂时同意剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/5ML治疗等效代码参比药品否同意日期申请机构APOTEXINC2药品名称ZOLEDRONICACID申请号78576产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态暂时同意剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/VIAL治疗等效代码参比药品否同意日期申请机构TEVAPARENTERAL3药品名称ZOLEDRONICACID申请号78580产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态暂时同意剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/VIAL治疗等效代码参比药品否同意日期申请机构TEVAPARENTERAL4药品名称ZOLEDRONICACID申请号90018产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/VIAL治疗等效代码参比药品是同意日期-3-4申请机构SUNPHARMAGLOBALFZE5药品名称ZOLEDRONICACID申请号90330产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态暂时同意剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/5ML治疗等效代码参比药品否同意日期申请机构PHARMAFORCE6药品名称ZOLEDRONICACID申请号90621产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态暂时同意剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/5ML治疗等效代码参比药品否同意日期申请机构HOSPIRAINC7药品名称ZOLEDRONICACID申请号90709产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态暂时同意剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/5ML治疗等效代码参比药品否同意日期申请机构HOSPIRAINC8药品名称ZOLEDRONICACID申请号91170产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/5ML治疗等效代码AP参比药品否同意日期-3-4申请机构PHARMACEUTICSINTERNATIONALINC9药品名称ZOLEDRONICACID申请号91186产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/5ML治疗等效代码AP参比药品否同意日期-3-4申请机构DRREDDYSLABORATORIESLTD10药品名称ZOLEDRONICACID申请号91187产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态暂时同意剂型或给药路径INJECTABLE;INJECTION规格4MMG治疗等效代码参比药品否同意日期申请机构DRREDDYSLABSLTD11药品名称ZOLEDRONICACID申请号91363产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ5MGBASE/100ML治疗等效代码AP参比药品否同意日期-3-29申请机构DRREDDYSLABORATORIESLTD12药品名称ZOLEDRONICACID申请号91364产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态暂时同意剂型或给药路径INJECTABLE;INJECTION规格5MG/100ML治疗等效代码参比药品否同意日期申请机构DRREDDYSLABSLTD13药品名称ZOLEDRONICACID申请号83产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/5ML治疗等效代码AP参比药品否同意日期-3-12申请机构EMCUREPHARMACEUTICALSLTD14药品名称ZOLEDRONICACID申请号01产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ5MGBASE/100ML治疗等效代码AP参比药品否同意日期-3-29申请机构EMCUREPHARMACEUTICALSLTD15药品名称ZOLEDRONICACID申请号63产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ5MGBASE/100ML治疗等效代码AP参比药品否同意日期-8-5申请机构PHARMACEUTICSINTERNATIONALINC16药品名称ZOLEDRONICACID申请号82产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/5ML治疗等效代码AP参比药品否同意日期-6-3申请机构HIKMAFARMACEUTICASA17药品名称ZOLEDRONICACID申请号202472产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/5ML治疗等效代码AP参比药品否同意日期-3-4申请机构ACTAVISINC18药品名称ZOLEDRONICACID申请号202571产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/5ML治疗等效代码AP参比药品否同意日期-5-7申请机构PHARMACEUTICALSINTERNATIONAL19药品名称ZOLEDRONICACID申请号202650产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/5ML治疗等效代码AP参比药品否同意日期-3-4申请机构AGILASPECIALTIESPRIVATELTD20药品名称ZOLEDRONICACID申请号202746产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/5ML治疗等效代码AP参比药品否同意日期-3-4申请机构SUNPHARMAGLOBALFZE21药品名称ZOLEDRONICACID申请号202828产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ5MGBASE/100ML治疗等效代码AP参比药品否同意日期-9-23申请机构ACSDOBFARINFOSA22药品名称ZOLEDRONICACID申请号202837产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ5MGBASE/100ML治疗等效代码AP参比药品否同意日期-4-5申请机构HOSPIRAINC23药品名称ZOLEDRONICACID申请号202930产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/5ML治疗等效代码AP参比药品否同意日期-8-5申请机构GLANDPHARMALTD24药品名称ZOLEDRONICACID申请号203231产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/100ML治疗等效代码AP参比药品否同意日期-8-2申请机构ACSDOBFARINFOSA25药品名称ZOLEDRONICACID申请号204016产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态暂时同意剂型或给药路径INJECTABLE;INJECTION规格4MG/100ML治疗等效代码参比药品否同意日期申请机构HOSPIRAINC26药品名称ZOMETA申请号21223产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态停顿上市剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/VIAL**FederalRegisterdeterminationthatproductwasnotdiscontinuedorwithdrawnforsafetyorefficacyreasons**治疗等效代码参比药品否同意日期-8-20申请机构NOVARTISPHARMACEUTICALSCORP27药品名称ZOMETA申请号21223产品号2活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/5ML治疗等效代码AP参比药品是同意日期-3-7申请机构NOVARTISPHARMACEUTICALSCORP28药品名称ZOMETA申请号21223产品号3活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/100ML治疗等效代码AP参比药品是同意日期-6-17申请机构NOVARTISPHARMACEUTICALSCORP29药品名称ZOMETA申请号21386产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ4MGBASE/VIAL治疗等效代码参比药品否同意日期申请机构NOVARTIS30药品名称RECLAST申请号21817产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;IV(INFUSION)规格EQ5MGBASE/100ML治疗等效代码AP参比药品是同意日期-4-16申请机构NOVARTISPHARMACEUTICALSCORP31药品名称RECLAST申请号22080产品号1活性成份ZOLEDRONICACID市场状态处方药剂型或给药路径INJECTABLE;INJECTION规格5MG/100ML治疗等效代码参比药品否同意日期申请机构NOVARTISPHARMS2.3药品专利查询序号申请号专利名称1CN一个双核铂(Ⅱ)–唑来膦酸配合物及其制备和应用2CN唑来膦酸制备方法3CN一个唑来膦酸晶体及其冻干粉针剂4CN一个唑来膦酸制备方法5CN唑来膦酸制备新方法6CN一个利用相转移催化剂制备唑来膦酸及其钠盐方法7CN一个供注射用唑来膦酸组合物及其制备方法8CN一个含唑来膦酸药品组合9CN包装盒(注射用唑来膦酸)10CN唑来膦酸晶型11CN唑来膦酸结晶三水合物12CN唑来膦酸原料、冻干及其注射液关于物质和含量检验方法13CN唑来膦酸制备方法14CN药品包装盒(注射用唑来膦酸)15CN药品包装盒(唑来膦酸注射液)16CN唑来膦酸冻干粉针剂及其制备方法17CN放射性锝－99m标识唑来膦酸类双膦酸配合物及其制备方法18CN02138852唑来膦酸合成新方法19CN01809781唑来膦酸盐在生产用于治疗骨代谢疾病药品中用途唑来膦酸研发立项市场调研3.1《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》等相关信息查询还没有列入医保。3.2流行病学研究骨转移（BonyMetastasis）是晚期恶性肿瘤常见并发症之一，多表现为骨痛、病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫等，发生率约为20％～70％[6]。在发生骨转移患者中，晚期乳腺癌和前列腺癌患者约占80％[7]，肺癌、结直肠癌、胃癌、膀胱癌、甲状腺癌和肾癌患者约占15％～30％[8]。一旦发生骨转移，将严重影响患者生存质量、肿瘤治疗和预后。全世界每年约有150万恶性肿瘤患者发生骨转移，且近年来发生率呈上升趋势。所以，恶性肿瘤骨转移治疗也越来越引发关注。现在，临床上恶性肿瘤骨转移常采取综合治疗，包含化疗、内分泌治疗、外照射或放射性同位素治疗，并同时联用抑制骨吸收和刺激骨形成药品治疗，所用药品包含双膦酸盐、降钙素、骨化三醇等[9]。世界卫生组织（WHO）统计资料显示，骨质疏松症及骨质疏松骨折已经成为困扰各国老年人身体健康慢性疾病之一，其中髋部骨折是骨质疏松骨折中后果最为严重一个，骨折后患者一年死亡率高达20%。全球每年因骨质疏松造成髋部骨折患者人数约166万人，伴随全球人口老龄化，预计到2050年全球髋部骨折发生率将增加4倍，达成每年约700万人。骨质疏松患者中大部分是绝经期后女性，假如没有对应治疗，50岁以上女性平均每3个中有1个将经历一次骨质疏松性骨折。骨质疏松骨折给老年人带来不不过难以承受病痛，还有非常可观医疗费用，仅髋部骨折手术费用一项就可高达人均2万元人民币，患者手术后生活质量也将受到严重影响。骨转移病灶形成是原发癌经血行转移，肿瘤细胞与宿主相互作用结果，较公认转移方式为：①原发肿瘤细胞浸润周围组织进入脉管系统(血液和淋巴)；②肿瘤细胞脱落释放于血循环内；③肿瘤细胞在骨髓内血管壁停留；④肿瘤细胞再透过内皮细胞逸出血管，继而增殖于血管外；⑤转移癌病灶内血运建立，形成骨转移病灶[10]。3.3市场竞争现实状况分析统计–各种双膦酸盐类药品销售金额，并计算组成比和增加率，结果见表1。由表1可见，3年来，双膦酸盐类药品销售金额呈逐年上升趋势，与增加率分别为6.1%和28.82%，年平均增加率为16.1%。利塞膦酸钠、羟乙膦酸钠和因卡膦酸属于近2年新增品种，其销售金额组成比都较低，对总销售金额影响小。唑来膦酸、阿仑膦酸钠销售金额稳定在前2位，两药组成比之和在3年内分别为86.87%，84.56%和87.15%[11]，占据双膦酸盐销售金额主要百分比。从增加率看，氯屈膦酸与伊班膦酸钠三年间均是负增加率，可见这两种药品销售额在下降。帕米膦酸钠与利塞膦酸钠分别在和有较大增加。依照各药DDD值分别计算–双膦酸盐类药品DDDs值，并将药品DDDs进行排序，结果见表2。由表2可知，双膦酸盐类药品DDDs值整体呈逐年上升趋势。3年中总DDDs排名位居前列为阿仑膦酸钠、氯屈膦酸、唑来膦酸。伊班膦酸钠DDDs展现逐年下降趋势，从排名第5位下滑至第8位，并低于刚才进入武汉市场因卡膦酸。帕米膦酸、利塞膦酸和羟乙膦酸钠保持一定增加，其中利塞膦酸DDDs增加快速，并在位居第3位。在上述各个药品DDDs统计结果基础上，按照不一样代数双膦酸盐药品进行分类统计，结果见表3。结果发觉，第二代双膦酸盐是临床使用最主要品种，在3年中平均组成比为83.63%。第一代双膦酸盐药品只有氯屈膦酸在武汉使用，其用药频度组成比展现下降趋势。第三代双膦酸盐药品用药频度逐年上升，组成比不停增加。唑来膦酸近3年使用也呈上升趋势,其主要是联合化疗治疗转移性骨病。骨转移是晚期肿瘤常见病症，常造成严重骨骼病变，如骨疼痛、病理性骨折、骨髓压迫、高钙血症等。而唑来膦酸是最新一代双膦酸盐类药品，与骨具备高度亲和力，是破骨细胞活性强力抑制剂，合并全身化疗治疗，不但能够直接杀伤肿瘤细胞，还能够抑制骨破坏、降血钙，缓解疼痛，提升患者生活质量。有文件报道唑来膦酸治疗骨转移疼痛镇痛有效率在73.3%~100%[12]，所以这也是近年唑来膦酸用量上升主要原因。3.4市场前景和未来供求趋势分析双膦酸盐依照其结构不一样能够分为三代：第一代：不含氮双膦酸盐，如依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸；第二代：含氮双膦酸盐，如帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠、羟乙膦酸钠；第三代：具备杂环结构含氮双膦酸盐，如利塞膦酸钠、唑来膦酸和因卡膦酸[13]。武汉地域在应用第一代双膦酸盐药品仅有氯屈膦酸，该药口服生物利用度较低，且活性远远不及第二代和第三代双膦酸盐[13]，其使用展现不停下降趋势，销售金额也逐年下滑。但作为第一代双膦酸盐类药品代表药，以其临床疗效必定，长久口服用药方便安全，以及临床用药积累经验丰富等优点，迄今依然是临床治疗恶性肿瘤骨转移基础选择药品之一。该药临床适应证较多，从表2可见其DDDs在三年中均排在第二位，但销售金额并不高，可见其价格相对廉价，在国内拥有一定使用人群。第二代双膦酸盐类药品阿仑膦酸钠，该药在骨质疏松症患者中有广泛使用，临床疗效高，所需剂量小，不良反应较小。另外，阿仑膦酸钠在武汉地域均为口服制剂，具备用药方便，价格较低，防止注射痛苦优点，便于推广使用。由表2能够看出，阿仑膦酸钠在3年用药频度排名中一直以绝正确优势占据首位。不论帕米膦酸钠还是羟乙膦酸钠，其销售金额和用药频度都展现快速增加趋势。伊班膦酸钠销售金额和用药频度逐年下降，可能与其生产厂家市场推广力度不够关于。表4：部分注射用唑来膦酸市场销售价格：药品名通用名生产商规格参考价艾瑞宁注射用唑来膦酸中国医药集团国药股份4mg*1支/盒￥950元择泰注射用唑来膦酸诺华4mg*1支/盒￥3050元艾朗注射用唑来膦酸江苏恒瑞医药股份有限企业4mg*1支/盒￥955元健润注射用唑来膦酸日本中外制药4mg*1支/盒￥1151元卓莱注射用唑来膦酸吉林省西点药业4mg*1支/盒￥1020元天晴依泰注射用唑来膦酸江苏正大天晴药业4mg*1支/盒￥1480元四、唑来膦酸研发立项技术调研4.1国内外医药文件数据库和刊物检索方法4.1.1唑来膦酸通常性质唑来膦酸是含氮杂环双膦酸盐，分子中有1个咪唑环侧链，其化学名为1－羟基－2－(1H－咪唑－1－基)亚乙基双膦酸一水合物，英文名zoledronicacid；[1-Hydroxy-(1H-imidazol-1-yl)-phosphonoethyl]phosphonicacidmonohydrate，CAS：118072-93-8结构式以下：本品为白色结晶性粉末。其分子式为C5H10N2O7P2·H2O，分子量为290.11。易溶于0.1N氢氧化钠溶液，微溶于水和0.1N盐酸溶液，不溶于有机溶剂；0.7%唑来膦酸水溶液pH约为2。4.1.2唑来膦酸药品名称及详细信息举例【药品名称】通用名称：注射用唑来膦酸英文名称：ZoledronicAcidforInjection【成份】本品主要成份为唑来膦酸，化学名称为2-（咪唑-1-基）-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸一水合物性状本品为白色冻干块状物。【适应症】恶性肿瘤溶骨性骨转移引发骨痛。【规格】4毫克【使用方法用量】静脉滴注。成人每次4mg，用100ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴注时间不少于15分钟。每3-4周给药一次或遵医嘱。【不良反应】本品最常见不良反应是发烧，其余不良反应主要包含：乏力、胸痛、腿浮肿、结膜炎,恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、吞咽困难、厌食,低血压,贫血、低钾血症、低镁血症、低磷血症、低钙血症、粒细胞降低、血小板降低、全血细胞降低,骨痛、关节痛、肌肉痛；肾脏：血清中肌酸酐值升高等等（与给药时间关于）；唑来膦酸毒副反应多为轻度和一过性，大多数情况下无需特殊处理会在24~48小时内自动消退。【禁忌】对本品及其它双膦酸类药品过敏患者禁用。严重肾功效不全者不推荐使用。【注意事项】1首次使用本品时应亲密监测血清中钙、磷、镁以及血清肌酸酐水平，如出现血清中钙、磷和镁含量过低，应给予必要补充治疗；2伴有恶性高钙血症患者给予本品前应充分补水，利尿剂与本品适用时只能在充分补水后使用，本品与具备肾毒性药品适用时应慎重；3接收本品治疗时，如出现肾功效恶化，应停药至肾功效恢复至基线水平；4对阿司匹林过敏哮喘患者应慎用本品。【特殊人群用药】儿童注意事项：对本品在儿童中使用安全性及有效性还未确定，暂不推荐使用。妊娠与哺乳期注意事项：本品是否会分泌进入乳汁尚不清楚，因为本品能与骨骼长久结合，孕妇及哺乳期妇女禁用本品。【药品相互作用】本品与氨基糖苷类药品适用时应慎重，因氨基糖苷类药品具备降低血钙协同作用，可能延长低血钙连续时间；与利尿剂适用时可能会增大低血钙危险性；与沙利度胺适用时会增加多发性骨髓瘤患者肾功效异常危险性。【同意文号】国药准字H1942【同意日期】-8-120:00:00【生产企业】企业名称：南京制药厂有限企业生产地址：南京经济技术开发区新港大道26号4.2药学研究情况分析药品名商品名厂商批号含量分别为标示量百分比样品1注射用唑来膦酸(粉针剂)艾朗江苏恒瑞07021211、0707313、0604101196.58%样品2注射用唑来膦酸(粉针剂)因力达山东新时代070501、071001、06100198.61%样品3注射用唑来膦酸(粉针剂)择泰诺华企业S0098、S0108、S0088100.63%对照品注射用唑来膦酸(粉针剂)江苏恒瑞医药股份有限企业36070401100%4.3药理学研究情况分析唑来膦酸药理作用主要是抑制骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能与多方面作用关于。唑来膦酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞调亡，还可经过与骨结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨吸收。另外，唑来膦酸还能抑制由肿瘤释放多个刺激因子引发破骨细胞活动增强和骨钙释放[14]。4.4临床研究情况分析临床前研究表明唑来膦酸还具备直接抗肿瘤活性。唑来膦酸可经过抑制甲羟戊酸路径来抑制肿瘤细胞生长，几个体外研究表明，唑来膦酸可经过诱导细胞凋亡、细胞坏死和抑制细胞生长来抑制多发性骨髓瘤细胞[15]、乳腺癌细胞[16,17]、前列腺癌细胞生长。另外，将唑来膦酸与紫杉醇联合使用，发觉二者抑制细胞生长作用相互协同，比二者单独使用作用都强[17,18]。将唑来膦酸与COX-2抑制剂(SC236)联合使用也可观察到一样结果。I期多中心治疗试验I期多中心治疗试验已在肿瘤所致高钙血症患者中进行（水化后血钙>2.76mol/L），结果显示本品0.02和0.04mg/kg剂量一次静注已能产生效果。如一个60千克体重患者总量仅需1.2和2.4mg。在0.02mg/kg剂量下，10位参加试验患者血钙全部降至正常；在0.04mg/kg剂量下，20位患者中18位（90%）血钙降至正常，血清钙降至正常中位时间为3天，平均连续时间32天，这提醒本品比其它双膦酸类药品起效快，连续时间长，耐受性好。唯一副作用是30%患者有体温增高[19]。在60例有溶骨性转移灶肿瘤患者中也进行了I期临床研究。本品每个月以0.1-8.0mg剂量短时间注入一次（5-30分钟），连续3个月。30分钟低剂量输注及5分钟高剂量输注，病人均能完全耐受。不良反应轻微，仅有0.1mg剂量组1例病人3周后出现严重骨痛，另2例表现为中度结膜炎，最常见副作用为骨痛、眼刺激及发烧，其中多数症状并非与药品相关；在(2mg剂量时本品即有止痛作用，它对表示骨吸收生化指标影响大于帕米膦酸二钠。II期多中心、随机、双盲、平行试验II期多中心、随机、双盲、平行临床试验表明，静注本品（每4周输注1次5分钟，0.4-4.0mg，连续9个月）联合常规化疗用于乳癌和多发性骨髓瘤病人，耐受性良好，未见血液生化指标有异常改变；本品疗效和安全性可与帕米膦酸二钠（每4周静注1次2小时，90mg）相比拟；最常见不良反应为用药24-48小时后出现骨骼疼痛、低烧及轻度流感症状；因为本品5分钟给药时间短，因而优于帕米膦酸二钠长时间静注给药。在289名病人中进行扩大临床试验表明，本品疗效优于现有同类治疗药品帕米膦酸二钠，副作用更小，并具备同等耐药性；与后者相比，本品能更加快、更持久地使血钙水平恢复正常，更强效作用使其输注时间由后者2小时降低至15分钟，本品有望在临床上代替帕米膦酸二钠。两项多中心试验将285例患者分成两组，一组接收5分钟以上4或8mg本品输注，另一组接收90mg单剂量帕米膦酸二钠2小时以上输注。当疗程进行到第10天时，血钙浓度正常率，4mg本品组为89.4%，8mg本品组为87.7%；而90mg帕米膦酸二钠组为68.3%。另外，本品组完全有效（保持正常血钙浓